Maternal stress during the perinatal period has been linked to attention and behavioral problems and increased adrenocortical activity in children. Underlying this relationship is thought to be exposure to excessive glucocorticoids during development. The aim of this set of studies was to determine the effects of chronic maternal stress (CMS) during the perinatal period on behaviour and endocrine function in male and female guinea pig offspring at the juvenile and adult life stage. Environmental enrichment was investigated as a potential therapeutic tool to reverse changes induced by CMS. Pregnant guinea pigs were exposed to a sequence of stressors every other day over the second half of gestation until weaning on postnatal day 25. Offspring were tested for ambulatory activity, attention, cognitive function, sex-steroid levels and adrenocortical function. One cohort of animals were housed in an enriched environment, the remaining offspring were housed in standard conditions. A separate cohort was administered amphetamine (1 mg/kg) prior to behavioural testing to determine influence of CMS on dopaminergic function. Juvenile male and female offspring of mothers exposed to stress exhibited increased basal and decreased stress-induced salivary cortisol, and male offspring displayed reduced activity and a phase shift in their circadian rhythm of activity. Adult male offspring of CMS mothers exhibited increased activity in a novel environment and decreased activity in a familiar environment. Female adult offspring of CMS mothers exhibited reduced attention and increased activity in a novel environment. Enrichment acted independently of CMS, increasing plasma testosterone and attention in adult male offspring and reducing the adrenocortical response to stress and decreasing attention and activity in female offspring. Amphetamine decreased activity in a novel environment and increased activity in a familiar environment in both sexes, regardless of age or maternal treatment. Amphetamine improved attention in juvenile and adult males. The current studies demonstrated a strong effect of CMS on behaviour in juvenile and adult offspring. Enrichment was not effective for attenuating the effects of CMS. These studies clearly demonstrate behavioural changes as a result of CMS emerge over the lifetime of the offspring and have begun to uncover the underlying mechanisms of programming.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Lic.-avh. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 2 uppsatser.

La réduction du temps de sommeil est un phénomène de plus en plus courant. Un faisceau de données expérimentales et épidémiologiques suggère qu'un manque de sommeil pourrait être un facteur de risque d'obésité et de diabète. Dans un premier temps, puisque des modifications de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HHS) pourraient sous- tendre la relation entre le manque de sommeil et les maladies métaboliques, j'ai évalué les effets de 2 nuits courtes sur ce système chez des jeunes hommes en bonne santé. Nous avons montré que 2 nuits de 4h au lit altéraient l'activité spontanée et la réactivité de l'axe HHS et que l'ampleur des altérations était corrélée à l'importance de la privation de sommeil. Dans un deuxième temps, j'ai tenté de déterminer si une extension de sommeil pouvait avoir des effets bénéfiques chez des jeunes obèses dormant habituellement peu. Nos résultats préliminaires montrent que par simple extension du temps passé au lit, des obèses dormant habituellement 6h, étaient capables de dormir 8h, une durée associée au plus faible risque d'obésité dans les études épidémiologiques, que leur appétit pour les aliments gras et salés et le grignotage diminuaient, que leurs taux de polypeptide pancréatique, une hormone anorexigène, étaient augmentés, et que leur prise calorique lors d'un buffet à volonté était d'autant plus diminuée que leur temps de sommeil était augmenté. Ce travail souligne l'importance d'une durée de sommeil suffisante pour une bonne santé métabolique et suggère que l'optimisation du sommeil pourrait constituer une alternative peu coûteuse pour la prévention et la prise en charge des maladies métaboliques / Voluntary sleep restriction is increasingly common in modern socities. Evidence from epidemiological and experimental studies suggest that sleep loss may be a risk factor for obesity and type 2 diabetes. First, since the modifications in Hypothalamic-Pituitary-adrenal (HPA) axis activity may underlie the relationship between sleep loss and metabolic diseases, 1 evaluated the effect of 2 short nights on this system in healthy lean young men. We showed that 2 nights of 4h in bed impaired spontaneous activity and the reactivity of the HPA axis and that the magnitude of these alterations was related of the severity of sleep loss. 1n a second step, 1 sought to determine if sleep extension could have a beneficial effect in young obese short sleepers. Our preliminary results showed that, by a simple bedtime extension, obese subjects usually sleeping 6h were able to sleep 8h, a duration associated with the lowest risk obesity risk in epidemiological studies. Moreover, their appetite for sweets and fat food, and snacking were decreased, the levels of pancreatic polypeptide, an anorexigenic hormone, were increased and the more they slept, the less they consumed calories at an ad libitum buffet. This work highlights the importance of getting enough sleep to maintain a good metabolic health and suggest that sleep optimization may have implications for novel public health interventions

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Ce travail a consisté à analyser, par des approches toxicocinétiques (TK) et mécanistiques, les effets oestrogéniques du Bisphenol A (BPA) sur un biomarqueur précoce et sensible : la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) chez la brebis prépubère ovariectomisée. La plus faible concentration plasmatique en BPA induisant une inhibition de LH s'est avérée proche des concentrations maximales décrites chez l'Homme. Cette inhibition de LH pourrait impliquer une inhibition des systèmes neuronaux à kisspeptine. L'approche TK comparative d'espèces a montré que la clairance du BPA est toujours élevée, proche du débit sanguin hépatique. Pour une exposition à la dose journalière admissible, cette approche permet de prédire chez l'Homme des concentrations en BPA très inférieures à celles associées à une inhibition de LH dans notre modèle. / The goal of this thesis was to analyse through toxicokinetic (TK) and mechanistic approaches the estrogeno-mimetic effects of bisphenol A (BPA) on a precocious and sensitive biomarker: LH secretion in ovariectomized female lambs. The lowest plasma BPA concentrations associated to an inhibition of LH secretion appeared to be close to the highest one reported in human. LH suppression could be mediated by an inhibition of hypothalamic kisspeptin systems. The multispecies TK approach showed that BPA clearance is always high and equivalent to the liver blood flow. For an exposure scheme corresponding to the tolerable daily intake, this approach allows to predict human BPA concentration much lower than the one associated to LH inhibition in our highly sensitive lamb model.

Le RFRP est une neuropeptide impliqué dans la régulation de l’axe reproducteur, mais ses effets varient en fonction du sexe et des espèces. Le but de cette étude était de décrire en détails l’organisation du système RFRP et de caractériser son rôle dans le contrôle circadien et saisonnier de l’axe reproducteur de hamsters femelles. Les résultats montrent que le système RFRP est régulé par la photopériode et que son niveau d’expression est plus élevé chez les femelles que chez les mâles. Cela se traduit par des actions spécifiques sur l’axe gonadotrope femelle. En effet, L’activité des neurones à RFRP est diminuée au moment du pic pré-ovulatoire de LH et des injections centrales de RFRP-3 dans l’heure qui précède le pic de LH induisent une diminution de l’amplitude de la sécrétion de LH, démontrant une implication du RFRP dans la régulation circadienne du pic pré-ovulatoire de LH. Par ailleurs, des infusions chroniques de RFRP-3 chez des hamsters femelles sexuellement inactifs sont capables de réactiver le fonctionnement de l‘axe reproducteur, ce qui montre que le RFRP a un également un rôle régulateur essentiel dans le contrôle saisonnier de la reproduction. / RFRP neurons regulate the reproductive axis, however, their effects depend on species and sex. Here, we aimed at providing a neuroanatomical description of the RFRP system in the Syrian hamster and at investigating the role of RFRP in the daily and seasonal control of female reproduction. We show that besides being regulated by annual changes in photoperiod, the RFRP system is more strongly expressed in females than in males. In line with this, we unveil that RFRP has multiple roles in regulating female reproduction. RFRP neuronal activity is specifically reduced at the time of the pre-ovulatory LH surge and central RFRP-3 administration prior to the surge decreases LH peak levels, altogether pointing towards a daily down-regulation of the inhibitory RFRP signal necessary for proper generation of the LH surge. Moreover, chronic RFRP-3 infusion in sexually inactive females, with endogenous low RFRP expression, completely reactivates the reproductive axis. Taken together, we demonstrate that RFRP is a key component in the seasonal control of reproduction while at the same time specifically regulating cyclic events controlling reproductive activity in females.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 2007. / Anglais ou français ; avec des résumés en anglais et en français. Bibliogr.: f. 213-237. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.