Le thymus est un organe permettant le développement des lymphocytes T, partie intégrante du système immunitaire. Ces cellules sont communément associées au système immunitaire adaptatif, bien que certaines populations, dont les lymphocytes iNKT et Tγδ, soient associées au système immunitaire inné. De manière générale, ces lymphocytes " innés " sont capables de répondre très rapidement à différents signaux d'activation, par la production rapide et massive d'IL-4, d'IFN-γ et d'IL-17. Notre laboratoire a mis en évidence l'existence de deux sous-populations de lymphocytes iNKT, iNKT conventionnels et iNKT17, ayant deux voies de différenciation thymique bien distinctes, mais dont les mécanismes de détermination sont encore inconnus. Il a été montré que " SLAM-associated protein " (SAP) est indispensable au développement des lymphocytes iNKT, puisqu'ils sont absents chez les souris déficientes en SAP. D'autre part, ces mêmes souris montrent également une déficience de la réponse Th2. Nous avons alors émis l'hypothèse que SAP pourrait être impliqué dans la production d'IL-4 par les lymphocytes iNKT, et dans la détermination des deux sous-populations de lymphocytes iNKT conventionnel ou producteur d'IL-17. Dans une première partie, nous avons utilisé des souris triple mutantes Sap-/- Vα14Tg-ROR(γt)-Egfp, permettant l'étude des sous-populations de lymphocytes iNKT malgré la déficience en SAP. Nous avons ainsi montré que SAP est indispensable à l'acquisition thymique de la capacité de production d'IL-4 par les lymphocytes iNKT conventionnels. Chez ces souris déficientes en SAP, nous avons observé une augmentation de la fréquence des lymphocytes iNKT17 RORγtpos producteurs d'IL-17, ce qui montre clairement que SAP n'est pas nécessaire pour l'acquisition des propriétés fonctionnelles des lymphocytes iNKT17. Nous avons ainsi mis en évidence une nouvelle fonction de SAP dans le développement thymique des cellules iNKT productrices d'IL-4. De plus, nos résultats montrent que SAP est un point de contrôle obligatoire déterminant l'orientation de la différenciation thymique des cellules iNKT vers les cellules iNKT17 ou vers les cellules iNKT conventionnelles. En parallèle des lymphocytes iNKT17 présents dans le thymus, nous avons également analysé une autre population T particulière : des thymocytes TCRαβposCD4pos matures et producteurs d'IL-17, les lymphocytes Th17 naturels. Nous avons mis en évidence que ces lymphocytes expriment le facteur de transcription RORγt. Ces lymphocytes T CD4posCD8negCD44hiRORγtpos sont capables de produire rapidement et massivement de l'IL-17, mais requièrent l'IL-23 pour co-produire l'IL-22. De plus, ils se distinguent des lymphocytes Th17 induits, ou conventionnels, par l'expression du facteur de transcription PLZF et par leur capacité à répondre très rapidement à des stimuli pro-inflammatoires, nommément l'IL-23 associé à l'IL-1β et un agoniste TLR4. Les résultats obtenus durant cette thèse ouvrent donc de nombreuses perspectives de recherches fondamentale et thérapeutique, domaine dans lequel l'IL-17 est devenu une cible privilégiée pour le traitement des maladies auto-immunes.

Le principal cancer hématologique est le lymphome B non-hodgkinien (LNH) dont la forme la plus courante est le lymphome B diffus à grande cellule (DLBCL). La présence d'un infiltrat lymphocytaire T dans le micro-environnement d'un LNH-B nodal a été clairement associée à un bon pronostic vital des patients. Le LNH-B peut se développer dans divers tissus dont certains organes immunologiquement privilégiés, comme les yeux et le cerveau, où les réponses immunitaires sont inhibées ou retardées. Mon projet de thèse a consisté à étudier les interactions tumeur-micro-environnement immunitaire dans des sites de privilège immunitaire. Nous avons comparé les infiltrats immunitaires de lymphomes B murins à grandes cellules intra-splénique, intra-cérébral et intra-oculaire par cytométrie en flux. Les lymphocytes T (LT), majoritairement CD4+, infiltrent les lymphomes B quelles que soient leurs localisations. Les Th17, une sous-population lymphocytaire CD4+ produisant de l'IL-17, sont présents dans les 3 sites tumoraux et nous avons démontré leur rôle anti-tumoral dans le lymphome intra-oculaire. Cependant, nous avons mis en évidence l'impact suppresseur des Treg sur les LT effecteurs dans les organes immunologiquement privilégiés uniquement, par stimulation ex vivo des LT et déplétion in vivo des Treg. Lorsque cette inhibition est levée, la progression tumorale est ralentie et d'autres sous-populations T CD4+ sont favorisées en fonction de la localisation de la tumeur : les Th2 dans l'œil et les Th17 dans le cerveau. L'ensemble de ces données montre l'importance des LT effecteurs dans le contrôle du développement du lymphome B à grandes cellules y compris dans les sites immunologiquement privilégiés. Une piste importante à explorer serait de stimuler les LT effecteurs en tenant compte de la localisation pour améliorer le traitement des DLBCL.

Immunopathological disorders are no longer defined by dysregulated T-helper (Th) type 1/ Th2 responses but account for modulatory cell types such as regulatory and Th17 cells. The newly defined Th17 subset is an effector memory subtype which regulates mucosal host defense responses. A distinctive feature of interleukin (IL)-17 is its ability to invoke neutrophilic responses and to synergize cytokine responses in proximal structural cells. This effect is most evident for proinflammatory cytokines and neutrophil-mobilizing chemokines which are under the regulatory control of the canonical, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) pathway. The uniqueness of the IL-17A receptor (IL-17RA) signal transduction pathway however has been a limiting factor in uncovering IL-17-mediated effector functions since the receptor bears little homology to other known receptors and contains a unique cytoplasmic consensus binding motif. Hence, the composition, dynamics and subunit interactions of the IL-17R complex have become an emerging area of research where novel recruitment motifs and adaptor proteins are actively being explored. Our study sought to uncover the signal transduction and molecular mechanisms mediating the initiation and amplification responses induced by IL-17. We hypothesize that (i) IL-17 represents a key cytokine which initiates inflammatory responses by acting on proximal structural cells to rapidly release neutrophil-mobilizing chemokines and myeloid growth factors and that (ii) IL-17 directly promotes survival responses of immune effector cells. Genomic analysis of stimulated human airway smooth muscle cells support the proinflammatory nature of IL-17 as NF-κB associated genes and chemokines were most significantly upregulated within 2 hours. However, IL-17 induced a modest fold increase in gene expression levels whereby only 4 genes achieved greater than 2 fold increases. This, along with the observation that IL-17 enhanced IL-1β-mediated CXCL8 expression via transcriptional promoter activation levels and post-transcriptional mRNA stabilization mechanisms suggests that IL-17 cooperatively functions with secondary cytokines to mediate inflammatory responses. Despite activating the p38-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway in peripheral blood neutrophils, IL-17 did not directly affect the apoptotic capacity of these cells but unexpectedly antagonized the survival response mediated by the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Collectively, our results suggest that IL-17 is a potent synergistic cytokine which signals via the MAPK-NF-κB pathway to indirectly recruit neutrophils via CXC-chemokines produced by non-hematopoietic cells and that IL-17 may potentially dampen inflammatory responses by directly antagonizing inflammatory effector cells.

Immunopathological disorders are no longer defined by dysregulated T-helper (Th) type 1/ Th2 responses but account for modulatory cell types such as regulatory and Th17 cells. The newly defined Th17 subset is an effector memory subtype which regulates mucosal host defense responses. A distinctive feature of interleukin (IL)-17 is its ability to invoke neutrophilic responses and to synergize cytokine responses in proximal structural cells. This effect is most evident for proinflammatory cytokines and neutrophil-mobilizing chemokines which are under the regulatory control of the canonical, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) pathway. The uniqueness of the IL-17A receptor (IL-17RA) signal transduction pathway however has been a limiting factor in uncovering IL-17-mediated effector functions since the receptor bears little homology to other known receptors and contains a unique cytoplasmic consensus binding motif. Hence, the composition, dynamics and subunit interactions of the IL-17R complex have become an emerging area of research where novel recruitment motifs and adaptor proteins are actively being explored. Our study sought to uncover the signal transduction and molecular mechanisms mediating the initiation and amplification responses induced by IL-17. We hypothesize that (i) IL-17 represents a key cytokine which initiates inflammatory responses by acting on proximal structural cells to rapidly release neutrophil-mobilizing chemokines and myeloid growth factors and that (ii) IL-17 directly promotes survival responses of immune effector cells. Genomic analysis of stimulated human airway smooth muscle cells support the proinflammatory nature of IL-17 as NF-κB associated genes and chemokines were most significantly upregulated within 2 hours. However, IL-17 induced a modest fold increase in gene expression levels whereby only 4 genes achieved greater than 2 fold increases. This, along with the observation that IL-17 enhanced IL-1β-mediated CXCL8 expression via transcriptional promoter activation levels and post-transcriptional mRNA stabilization mechanisms suggests that IL-17 cooperatively functions with secondary cytokines to mediate inflammatory responses. Despite activating the p38-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway in peripheral blood neutrophils, IL-17 did not directly affect the apoptotic capacity of these cells but unexpectedly antagonized the survival response mediated by the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Collectively, our results suggest that IL-17 is a potent synergistic cytokine which signals via the MAPK-NF-κB pathway to indirectly recruit neutrophils via CXC-chemokines produced by non-hematopoietic cells and that IL-17 may potentially dampen inflammatory responses by directly antagonizing inflammatory effector cells.

Le développement de la réponse immunitaire innée de l’hôte au cours des infections respiratoires nécessite la mise en place rapide d'un réseau moléculaire et cellulaire relativement complexe ayant pour but de contrôler la croissance microbienne ainsi que permettre son éradication. Dans certaines circonstances, et malgré l’existence de vaccins et d'antibiotiques efficaces, l’infection par Streptococcus pneumoniae peut aboutir à des pathologies graves telles qu'une pneumonie, une méningite et/ou une septicémie. Ainsi, à l'heure actuelle, les maladies associées au pneumocoque sont encore loin d'être sous contrôle. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la réponse immunitaire innée de l’hôte contre ce pathogène est nécessaire.Mes travaux de thèse ont permis pour la première fois de mettre en évidence la fonctionnalité et la relevance biologique de l’inflammasome NLRP3 au sein des neutrophiles pulmonaires in vivo dans un modèle d’infection respiratoire par S. pneumoniae.Ainsi, de façon inattendue, les neutrophiles jouent un rôle accessoire original à des temps précoces de l’infection via leur capacité à produire de l’IL-1β. Cette synthèse protéique est possible grâce à la combinaison de 2 signaux à la fois dérivés de l’hôte (TNF-α des macrophages alvéolaires) et de la bactérie (toxine). Ces deux signaux permettent l’assemblage et l’activation de l’inflammasome NLRP3 neutrophilique. D’un point de vue translationnel, nous avons été capables de démontrer un mécanisme similaire avec des neutrophiles humains.Cette production d’IL-1β par les neutrophiles participe à l’activation des lymphocytes T γδ producteurs d’IL-17; une cytokine essentielle dans le contrôle de l’infection bactérienne via sa capacité à induire rapidement le recrutement d’une deuxième vague de neutrophiles participant directement à l’élimination et la clairance bactérienne.Sur la base de ces travaux fondamentaux, nous avons émis l’hypothèse qu’une augmentation du pool de cellules innées sécrétrices d’IL-17A pourrait avoir un effet bénéfique sur le contrôle d’une infection respiratoire à pneumocoque. Ainsi via l’administration prophylactique et locale d’IL-7, nous avons été capables d’augmenter la fréquence et le nombre de lymphocytes innés producteurs d’IL-17A résultant en un meilleur contrôle de la charge bactérienne pathogène associée à une augmentation du recrutement neutrophilique. A ce stade, ces résultats encourageants, nous pousse à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à cet effet dans l’éventualité de proposer à terme une nouvelle approche thérapeutique dans le contrôle des infections respiratoires pulmonaires basée sur la manipulation de la biologie de l’IL-7. / The mounting of an appropriate host innate immune response in the lungs requires the rapid establishment of a complex cellular and molecular networking that allows the containment and clearance of pathogens during respiratory infections. Both neutrophils and γδT cells are central players in the host response during mucosal infections. Using a model of invasive pneumococcal disease, we illustrated a role for Interleukin-17A in controlling neutrophil recruitment, bacterial loads and survival. Following Streptococcus pneumoniae infection, we defined pulmonary γδT cells, especially the lung resident Vγ6Vδ1+ subset, as the primary source of IL-17A in an IL-23/IL- 1β-dependent manner. Using gene-targeted mice, we demonstrated that γδT cells largely contributed to neutrophilia and to the control of the pathology. Furthermore, we now defined a second and unexpected early role for neutrophils as accessory cells in γδT17 cell activation through IL-1β secretion. Neutrophil-derived IL-1β was dependent on NLRP3 inflammasome activity and required alveolar macrophage-secreted TNF-α for priming and bacterial pneumolysin for NLRP3- dependent caspase-1 activation. This report thus brings to light the sequential molecular/cellular events leading to γδT17 cell activation and highlights the existence of a biologically relevant and fully functional NLRP3 inflammasome in pulmonary neutrophils that regulates a key immune axis in the development of protective innate response to respiratory bacterial infection.Based on these observations, we hypothesized that an increase in the pool of IL-17A-producing innate-like T lymphocytes might play a protective role during pneumococcal infection. As recently suggested, we demonstrated that intranasal IL-7/M25 complex administration into naïve mice allowed the expansion of the cellular pool of innate immune cells presenting a Th17-like phenotype in the lungs especially T cells. Moreover, we showed during S. pneumoniae infection that prophylactic IL-7/M25 treatment increased the capacity of Vγ6Vδ1+ T cells to produce IL-17A. Interestingly, this phenotype led to higher neutrophil recruitment and a better control of bacterial burden in the lungs as well as systemic dissemination. Thus, we report a critical role of IL-7 in creating an IL-17-enriched microenvironment which improves the early development of host innate immune response to respiratory bacterial infection. This observation might pave the way to the development of future innovative cytokine/cell-based strategies against Streptococcus pneumoniae.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Rationale: Tissue remodeling and complement activation are asthma hallmarks. Type V collagen [col(V)], a cryptic antigen, becomes exposed during lung remodeling. IL-17 is key to anti-col(V) immunity, and regulates complement activation. We have reported that col(V)-induced tolerance down regulates IL-17 and prevents immune-mediated lung diseases. Objectives: Determine a role for anti-col(V) immunity in asthma. Methods: Serum anti-col(V) antibodies were measured in asthma patients, and immunohistochemistry utilized to detect interstitial col(V) in fatal asthma. Balb/c mice were tolerized with col(V) prior to sensitization with ovalbumin (OVA), and subsequent OVA intranasal challenge. Airway hyper-responsiveness (AHR) to methacholine was measured; and RT-PCR utilized to determine local Il17 transcripts. Bronchoalveolar lavage levels of C3a¸ C5a and OVA-specific IgE were measured; and immunohistochemistry utilized to detect expression of complement regulatory proteins, expression, CD46/Crry and CD55, in lung tissue. Results: Compared to normal subjects, anti-col(V) antibodies were increased in asthmatics; and interstitial col(V) was over expressed in fatal asthma. OVA-induced AHR up regulated anti-col(V) antibodies systemically, and increased OVA-specific IgE and C3a in BAL, and parenchymal Il17 transcripts. Col(V)-induced tolerance abrogated AHR, down regulated OVA-induced T cell proliferation, as well as total and OVA-specific IgE, C3a, IL-17 expression and tracheal smooth muscle contraction. Crry/CD46 and CD55, key to preventing complement activation, were down regulated on goblet cells in murine allergic airway disease. Conclusions: Anti-col(V) immunity correlates with asthma pathogenesis, and col(V)-induced tolerance may be a novel therapeutic for asthma. Decreased expression of Crry/CD46 and CD55 on goblet cells may in part account for complement activation in asthma.

In the colon, a sophisticated balance between immune reaction and tolerance is absolutely required. Dysfunction may lead to pathologic phenotypes ranging from chronic inflammatory processes to cancer development. Two prominent modulators of colon inflammation are represented by the closely related cytokines interleukin (IL)-12 and IL-23, which initiate adaptive Th1 and Th17 immune responses, respectively. In this study, we investigated the impact of the NADPH oxidase protein p47phox, which negatively regulates IL-12 in dendritic cells, on colon cancer development in a colitis-associated colon cancer model. Initially, we found that IL-12−/− mice developed less severe colitis but are highly susceptible to colon cancer. By contrast, p47phox−/− mice showed lower tumor scores and fewer high grade tumors than wild-type (WT) littermates. Treatment with toll-like receptor 9 ligand CpG2216 significantly enhanced colitis in p47phox−/− mice, whereas tumor growth was simultaneously reduced. In tumor tissue of p47phox−/− mice, the IL-23/IL-17 axis was crucially hampered. IL-23p19 protein expression in tumor tissue correlated with tumor stage. Reconstitution of WT mice with IL-23p19−/− bone marrow protected these mice from colon cancer, whereas transplantation of WT hematopoiesis into IL-23p19−/− mice increased the susceptibility to tumor growth. Our study strengthens the divergent role of IL-12 and IL-23 in colon cancer development. With the characterization of p47phox as a novel modulator of both cytokines our investigation introduces a promising new target for antitumor strategies.

La barrière hémo-encéphalique (BHE) est formée des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales reliées entre elles par des jonctions serrées. Grâce à sa perméabilité restreinte et sélective, la BHE entrave le passage des molécules et cellules du sang vers le système nerveux central (SNC). Chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), une maladie inflammatoire du SNC, la rupture de la BHE permet aux cellules immunes actives d'infiltrer le tissu cérébral. Il s'ensuit une réaction inflammatoire excessive au cours de laquelle d'autres leucocytes sont recrutés dans le cerveau et qui culmine par la formation des plaques de démyélinisation caractéristiques de la SEP. On dénote au niveau de ces lésions une présence importante de lymphocytes T CD4⁺ activés et de cytokines pro-inflammatoires propres à une réponse de type TH1, tels l’IFN-γ et l’IL-1. Curieusement cependant, l’inhibition de la voie TH1 n’empêche pas l’apparition de la maladie dans le modèle murin de la SEP et en aggrave même les symptômes. On attribue maintenant aux lymphocytes TH17, nommées en raison de leur capacité à produire de l’IL-17, un rôle clé dans le développement de la maladie. L’objectif de ce travail de thèse visait à caractériser les lymphocytes TH17 chez l’humain et définir leur contribution exacte dans la fragilisation de la BHE, une étape décisive dans la formation des lésions de SEP. Pour ce faire, nous avons mis au point une méthode expérimentale permettant l’expansion in vitro de populations de lymphocytes TH17 à partir de cellules mononuclées du sang de donneurs sains. Nos travaux démontrent que l’IL-23 induit la production d’IL-17, d’IL-22 et de granzyme B par les lymphocytes T CD4⁺CD45RO⁺ mémoires humains et qu’une proportion des cellules exprime de manière concomitante de l’IL-17 et de l’IFN-γ. La fréquence des lymphocytes T CD4⁺ IL17⁺, IL-22⁺ et des doubles positifs IL-17⁺IFN-γ⁺ est significativement plus élevée dans les lignées de lymphocytes TH17 provenant de patientes en poussée que dans celles de contrôles. Nos analyses démontrent que les cellules endothéliales de la BHE expriment de faibles niveaux des récepteurs de l’IL-17 et de l’IL-22 à l’état basal mais que leur présence est accrue dans le cerveau de patients atteints de SEP. L’activation du récepteur de l’IL-17 entraîne une augmentation de la perméabilité de la BHE et une perturbation de l’organisation des protéines de jonction occludine et ZO-1. Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes TH17 à travers la BHE est régie en grande partie par la molécule d’adhérence ICAM-1 et que les lymphocytes qui co-expriment l’IL-17 et l’IFN-γ sont plus aptes à franchir la BHE que ceux qui produisent uniquement l’une ou l’autre de ces cytokines. Nous retrouvons d’ailleurs des cellules qui expriment simultanément les facteurs de transcription T-bet et RORC, associés respectivement aux lymphocytes TH1 et aux TH17, au sein des infiltrats péri-vasculaires des lésions actives de SEP. Les travaux présentés dans cette thèse auront permis d’affiner nos connaissances sur les mécanismes d’entrée des lymphocytes TH17 dans le SNC et les propriétés délétères des cytokines qu’ils sécrètent, notamment dans l’activation et la déstabilisation de l’endothélium cérébral. / The blood-brain barrier (BBB) plays a crucial role in protecting the central nervous system (CNS) by restricting entry of cells and molecules into the brain. In the CNS disorder multiple sclerosis (MS), breakdown of the BBB allows activated leukocytes to infiltrate the brain parenchyma, leading to the formation of the characteristic demyelinated lesions. For decades, MS was viewed as a TH1-mediated disease, a notion that was largely supported by studies in its animal model and by the abundance of prototypical TH1-associated cytokines within active MS lesions. However, over the years, accumulating evidence has highlighted the involvement of another subset of CD4⁺ T cells that express IL-17, therefore named TH17 lymphocytes, in the pathology of the disease. The goal of the work presented herein was to characterize the human TH17 lymphocyte population and define their contribution to the disruption of the BBB and leukocyte infiltration into the CNS, both important early events in the formation of MS lesions. To do so, we developed and optimized a method to successfully generate human TH17 lines in vitro from peripheral blood mononuclear cells of healthy donors. We demonstrate that in response to IL-23, human memory CD4⁺CD45RO⁺ but not naïve CD4⁺CD45RA⁺ T lymphocytes produce IL-17, IL-22, and granzyme B, with a subset of cells simultaneously expressing IL-17 and IFN-γ. Interestingly, we measure a significant increase in the percentage of T CD4⁺ IL17⁺, of IL-22⁺, and of IL-17⁺IFN-γ⁺ dual producers in TH17 cell lines expanded from the peripheral blood of acutely relapsing MS women as compared to those generated from healthy controls and remitting MS patients. We show that both IL-17 and IL-22 receptors are upregulated on BBB endothelial cells in situ during inflammation and that IL-17 enhances BBB permeability by disrupting the integrity of tight junction proteins occludin and ZO-1. Finally, we provide evidence that TH17 lymphocytes transmigrate efficiently across human brain endothelial cells via the adhesion molecule ICAM-1 and show that IL-17⁺IFN-γ⁺ double producers have an increased propensity to do so. Accordingly, we detect lymphocytes that display immunoreactivity against both the TH1- and TH17-associated transcription factors T-bet and RORC within perivascular infiltrates of active MS lesions. The work presented in this thesis has refined our understanding of the mechanisms that drive TH17 lymphocyte recruitment into the CNS and shed light on the deleterious effect of TH17-secreted cytokines, specifically in the activation and breakdown of the BBB.

In the colon, a sophisticated balance between immune reaction and tolerance is absolutely required. Dysfunction may lead to pathologic phenotypes ranging from chronic inflammatory processes to cancer development. Two prominent modulators of colon inflammation are represented by the closely related cytokines interleukin (IL)-12 and IL-23, which initiate adaptive Th1 and Th17 immune responses, respectively. In this study, we investigated the impact of the NADPH oxidase protein p47phox, which negatively regulates IL-12 in dendritic cells, on colon cancer development in a colitis-associated colon cancer model. Initially, we found that IL-12−/− mice developed less severe colitis but are highly susceptible to colon cancer. By contrast, p47phox−/− mice showed lower tumor scores and fewer high grade tumors than wild-type (WT) littermates. Treatment with toll-like receptor 9 ligand CpG2216 significantly enhanced colitis in p47phox−/− mice, whereas tumor growth was simultaneously reduced. In tumor tissue of p47phox−/− mice, the IL-23/IL-17 axis was crucially hampered. IL-23p19 protein expression in tumor tissue correlated with tumor stage. Reconstitution of WT mice with IL-23p19−/− bone marrow protected these mice from colon cancer, whereas transplantation of WT hematopoiesis into IL-23p19−/− mice increased the susceptibility to tumor growth. Our study strengthens the divergent role of IL-12 and IL-23 in colon cancer development. With the characterization of p47phox as a novel modulator of both cytokines our investigation introduces a promising new target for antitumor strategies.

La candidose oro-pharyngée (COP) est l’infection fongique opportuniste la plus commune chez les individus infectés par le VIH-1. La production des cytokines Il-17 et Il-22 par les lymphocytes Th17 est importante lors de la résolution de la COP, puisque ces cytokines induisent la production de peptides antifongiques et le recrutement des neutrophiles polymorphonucléaires. Toutefois, les lymphocytes Th17 sont préférentiellement déplétés chez les individus infectés par le VIH-1. Le modèle de COP chez la souris transgénique (Tg) CD4C/HIVMutA, exprimant les gènes nef, env et rev du VIH-1, permettra de déterminer si des altérations quantitatives et/ou fonctionnelles des sous-populations de lymphocytes T CD4+ causent la sensibilité à la candidose. Les sous-populations Th1, Th2, Th1Th17, Th17 et Treg, ainsi que leurs précurseurs, les lymphocytes T CD4+ naïfs, sont sévèrement déplétées dans les ganglions cervicaux de la souris Tg. Cependant, les lymphocytes T CD4+ naïfs conservent la capacité à se différencier in vitro en présence de cytokines polarisantes et à produire les cytokines typiques des diverses sous-populations. De plus, les cytokines requises pour la polarisation des lymphocytes T CD4+ naïfs n’étaient pas réduites dans les ganglions cervicaux des souris Tg, 7 jours après le début de l’infection. Les gènes S100a8, Ccl20, Il17 et Il22 étaient surexprimés en réponse à la COP chez la souris non-Tg, mais pas chez la souris Tg. Le traitement de souris Tg infectées à l’aide de la combinaison des cytokines Il-17 et Il-22 réduit significativement la charge fongique buccale de C. albicans et le nombre d’hyphes dans l’épithélium de la langue et restaure la capacité à surexprimer des gènes S100a8, Ccl20 et Il22. Ces résultats démontrent que la perturbation de l’induction de l’immunité innée par l’Il-17 et l’Il-22 augmente la susceptibilité à la COP chez la souris Tg. / Oropharyngeal candidiasis (OPC) is the most common opportunistic fungal infection in HIV-infected individuals. OPC resolution involves Il-17 and Il-22 production by Th17 cells through oral antifungal peptide production and polymorphonuclear neutrophil recruitment. Conversely, Th17 cells are preferentially depleted in HIV-infected individuals. The OPC model in transgenic (Tg) mice expressing nef, env and rev from the HIV-1 genome enables the study of the quantitative and functional defects of the CD4+ T-cell subpopulations. The Th1, Th2, Th1Th17, Th17 and Treg subpopulations, as well as naïve CD4+ T-cell precursors, are severely depleted in the cervical lymph nodes (CLNs) of Tg mice. However, the differentiation capacity of naïve CD4+ T-cells in response to polarizing cytokines was maintained in vitro in Tg mice, as well as their ability to produce the signature cytokines of the various subpopulations. Moreover, the polarizing cytokines were not reduced in the CLNs of Tg mice, 7 days after infection. The S100a8, Ccl20, Il17 and Il22 genes were up-regulated in response to OPC in non-Tg mice, but not in Tg mice. Treatment of infected Tg mice with a combination of Il-17 and Il-22 cytokines significantly reduced the oral fungal burdens of C. albicans as well as the number of hyphae in the tongue epithelium. Treatment also restored S100a8, Ccl20 and Il22 up-regulation in Tg mice. These results show that defective induction of innate immunity, normally mediated by Il-17 and Il-22, increases the susceptibility to OPC in these Tg mice.