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Theses (MSc. (Biochemistry)) -- University of Limpopo, 2015 / Lithium is an FDA-approved psychiatric drug that has been used for more than half a century as a preferred, gold standard treatment for bipolar disorders (Cade, 1949; Freland and Beaulieu, 2012). Numerous studies reported that lithium can play a key role in regulation of inflammation and oxidative stress beyond bipolar disorders since it’s known to target GSK3-β and NF-κB key inflammation molecules (Yestevelasco et al., 2008; Zhang et al., 2008). The choice of this drug was derived from its easy accessibility, less cost, minor side effects and efficacy as opposed to other anti-depressant drugs used currently. This study is based on a body of experimental evidence that has outlined the link between uncontrolled inflammation and some chronic ailments. Thus, this study was aimed at investigating the molecular mode of action of lithium chloride on amelioration of oxidative stress and inflammation in activated Raw 264.7 since, preliminary results of this work suggested the anti-inflammatory properties of lithium. Lithium chloride (LiCl) is not cytotoxic to Raw 264.7 and NIH 3T3 cell lines up to 20 mM and no change in cell proliferation, viability, growth, and cell adhesion were observed as demonstrated using xCELLigence Real Time Cell Analyser (RTCA) and MTT assays. In addition, this drug was shown to be unable to induce programmed cell death in Raw 264.7 and NIH 3T3 cell after 10 mM LiCl treatment as demonstrated using Annexin-V/ PI apoptosis detection assay. Using the Griess and DAF2-DA assays pre-treatment with low doses of lithium (LiCl) was shown to reduce Nitric Oxide production in LPS-induced macrophages. A reduced internal H2DCF-DA fluorescence intensity is indicative of reduced ROS production, observed in lithium-treated Raw 264.7 macrophages stimulated with LPS, FMLP and PMA. Real Time PCR analysis revealed that lithium modulates expression of inflammation inhibitory genes such as IκB-α, TRAF3, Tollip and NF-κB1/p50. This inhibitors are known to play a vital role up stream (Tollip and TRAF3) and downstream (IκB-α and NF-κB1/p50) of NF-κB inflammation signalling pathway. Thus, these molecules are thought to be anti-inflammatory molecular targets of lithium. Moreover, immunocytochemistry suggest that lithium blocks nuclear translocation of NF-κB. This study associates lithium to reduced oxidative stress in LPS, FMLP and PMA-activated Raw 264.7 macrophages in a non-neuronal setting and further suggests lithium as a potential candidate for regulation of oxidative stress conditions beyond bipolar disorders.

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Orientadores: Alba Regina Monteiro Souza Brito, Elisangela Farias Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T19:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Penteado_ViniciusCamargo_M.pdf: 676076 bytes, checksum: fbc4308afd6512681ecc223478e57f43 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A alimentação inadequada contribui para muitas das causas de morte. Mais de 70% dos tipos de câncer podem ser a ela atribuídos. Neste contexto, surge a importância dos nutracêuticos e sua utilidade na prevenção e tratamento de algumas doenças e o interesse, tanto das indústrias farmacêuticas quanto alimentícias para esta categoria de produto, é crescente. O grupo de pesquisa em produtos naturais do IB-UNICAMP pretende desenvolver um nutracêutico útil na prevenção e tratamento de colites inflamatórias. Sabe-se que substâncias antioxidantes, entre outras presentes nas fibras alimentares, podem estar envolvidas na prevenção e tratamento de doenças intestinais, porque os produtos de sua fermentação, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), são substratos para a reparação do tecido inflamado, inibindo fatores próinflamatórios. Quantificar estes ácidos é, portanto, imprescindível dado que quanto maior for sua produção, maior será a eficiência da dieta para a recuperação do tecido. Para tanto, foi realizada uma análise in vitro que demonstrou qual das associações de banana e laranja era a que produzia maiores quantidades de butirato, o dado foi obtido através da leitura por HPLC. Depois, in vivo, através de um grupo controle (salina), grupo não tratado (indução de úlcera na ausência da administração da mistura de fibras) e do grupo tratado (indução de úlcera com administração da mistura de fibras) realizou-se a indução de colite por TNBS e, após a obtenção das amostras cólicas dos diferentes grupos, realizou-se a análise da atividade anti-oxidante ( GSH, GPx, GR, MPO e LPO). O grupo não tratado não apresentou diferenças significativas na comparação com o tratado, o que leva a conclusão de que a mistura de laranja e banana escolhida, nas condições de ulceração por TNBS da metodologia aplicada não é eficiente na prevenção dos danos causados. / Abstract: Não informado. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

O emprego da solução de hipoclorito de sódio em Endodontia data de 1936 quando Walker a introduziu na forma de soda clorada. Desde então, essa veio a se constituir na solução mais bem aceita como irrigante para fins endodônticos. Nos últimos anos, atribuições de grande importância relativas ao desempenho das soluções de hipoclorito de sódio, têm sido referidas ao controle do seu pH. Este trabalho tem por objetivo avaliar a resposta inflamatória do tecido conjuntivo do dorso de ratos frente ao emprego de soluções de hipoclorito de sódio em diferentes concentrações e valores de pH. Para tanto, 36 ratos receberam quatro feridas circulares confeccionadas por um punch. Sobre cada três dessas feridas foi gotejada uma solução diferente, enquanto que a última foi utilizada para controle. Os tratamentos foram realizados em triplicata. Após a irrigação das feridas, os ratos foram sacrificados em 3, 7 e 14 dias. Os fragmentos foram fixados e corados com hematoxilina e eosina para análise histológica. A análise histológica mostrou que aos 14 dias quase todos os espécimes encontravam-se totalmente epitelizados, com fenômenos inflamatórios somente no tecido conjuntivo subjacente, com exceção do grupo no qual foi utilizado a solução de hipoclorito de sódio 5% pH 11. / Sodium hypochlorite has been used as an endodontic irrigant since 1936, when Walker used it as Sodium Chlorine. Since then it has became the most well acceptable endodontic irrigant. During the last few years many studies have reported the importance of pH control. This study evaluates the inflammatory response of some endodontic irrigations solutions in the subcutaneous connective tissue of mice. Thirty six mice were obtained from the Biomedical Sciences Institute at the University of São Paulo. Their backs were divided in four quadrants and each quadrant was injured with an 8 mm punch. Three of these wounds were submitted to differents solutions, while the fourth was used as a control. This experiment was done in triplicate. After wounds irrigation mice were sacrificed at 3, 7 and 14 days. The samples were fixed on formol 10% and histologically analyzed after hematoxylin and eosin staining. At 14 days all wounds were covered with epithelium with a mild inflammatory infiltrate in the subjacent connective tissue, excepted the group that sodium hypochlorite 5% pH 11 was used. Endodontic; Sodium Hypochlorite; Inflamation.

O emprego da solução de hipoclorito de sódio em Endodontia data de 1936 quando Walker a introduziu na forma de soda clorada. Desde então, essa veio a se constituir na solução mais bem aceita como irrigante para fins endodônticos. Nos últimos anos, atribuições de grande importância relativas ao desempenho das soluções de hipoclorito de sódio, têm sido referidas ao controle do seu pH. Este trabalho tem por objetivo avaliar a resposta inflamatória do tecido conjuntivo do dorso de ratos frente ao emprego de soluções de hipoclorito de sódio em diferentes concentrações e valores de pH. Para tanto, 36 ratos receberam quatro feridas circulares confeccionadas por um punch. Sobre cada três dessas feridas foi gotejada uma solução diferente, enquanto que a última foi utilizada para controle. Os tratamentos foram realizados em triplicata. Após a irrigação das feridas, os ratos foram sacrificados em 3, 7 e 14 dias. Os fragmentos foram fixados e corados com hematoxilina e eosina para análise histológica. A análise histológica mostrou que aos 14 dias quase todos os espécimes encontravam-se totalmente epitelizados, com fenômenos inflamatórios somente no tecido conjuntivo subjacente, com exceção do grupo no qual foi utilizado a solução de hipoclorito de sódio 5% pH 11. / Sodium hypochlorite has been used as an endodontic irrigant since 1936, when Walker used it as Sodium Chlorine. Since then it has became the most well acceptable endodontic irrigant. During the last few years many studies have reported the importance of pH control. This study evaluates the inflammatory response of some endodontic irrigations solutions in the subcutaneous connective tissue of mice. Thirty six mice were obtained from the Biomedical Sciences Institute at the University of São Paulo. Their backs were divided in four quadrants and each quadrant was injured with an 8 mm punch. Three of these wounds were submitted to differents solutions, while the fourth was used as a control. This experiment was done in triplicate. After wounds irrigation mice were sacrificed at 3, 7 and 14 days. The samples were fixed on formol 10% and histologically analyzed after hematoxylin and eosin staining. At 14 days all wounds were covered with epithelium with a mild inflammatory infiltrate in the subjacent connective tissue, excepted the group that sodium hypochlorite 5% pH 11 was used. Endodontic; Sodium Hypochlorite; Inflamation.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O acidente vascular cerebral (AVC) resulta da interrupÃÃo aguda do fluxo sanguÃneo aos tecidos cerebrais, resultando no decrÃscimo de oxigÃnio e glicose para os tecidos e consequentemente em perda rÃpida da funÃÃo neurolÃgica. à a segunda principal causa de morte no mundo e uma das principais causas de incapacidade fÃsica segundo dados da OrganizaÃÃo Mundial de SaÃde. No Brasil ocorrem cerca de 100 mil Ãbitos por ano devido ao AVC. O AVC pode ser dividido em dois tipos, isquÃmico, quando ocorre a interrupÃÃo do fluxo sanguÃneo devido à obstruÃÃo por um trombo ou Ãmbolo, e hemorrÃgico, quando ocorre rompimento de uma artÃria cerebral. Aproximadamente, 80% dos casos de AVC sÃo devidos a isquemia cerebral. A falta de glicose e oxigÃnio no tecido neuronal promove uma deficiÃncia da sÃntese de ATP que resulta em um colapso nos mecanismos dependentes de energia precipitando uma cascata de eventos que envolvem estresse oxidativo, inflamaÃÃo e morte neuronal. O Ãcido rosmarÃnico à um polifenol encontrado nas plantas da famÃlia das Laminaceae que possui atividade anti-inflamatÃria, antioxidante e anti-apoptÃtica jà descritas. Apesar de muitos estudos buscarem drogas neuroprotetoras para o AVC isquÃmico, poucos se mostraram realmente efetivos. Assim se torna evidente a necessidade de estudar os polifenÃis que possam vir a ser uma estratÃgia terapÃutica no tratamento do AVC. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos do Ãcido rosmarÃnico sobre o dano neuronal, dÃficits de memÃria e resposta infamatÃria de camundongos submetidos à isquemia cerebral focal permanente experimental induzida por oclusÃo da artÃria cerebral mÃdia. O modelo de isquemia cerebral focal permanente foi comprovado atravÃs do aumento significativo nas percentagens das Ãreas de infarto, atravÃs da coloraÃÃo com TTC, nos animais isquemiados. O Ãcido rosmarÃnico diminuiu a de Ãrea de lesÃo isquÃmica nos animais isquemiados nas doses de 1, 10 e 20 mg/kg. A ICF produziu dÃficits sensÃrio-motor significativos na avaliaÃÃo neurolÃgica. O Ãcido rosmarÃnico preveniu significativamente o dÃficits sensÃrio-motor nas doses de 1, 10 e 20 mg/kg. O modelo utilizado nÃo apresentou alteraÃÃes na atividade locomotora dos animais. O modelo de isquemia produziu dÃficits de memÃria de trabalho, memÃria episÃdica, memÃria espacial e de memÃria aversiva. O tratamento com o Ãcido rosmarÃnico na dose de 20 mg/kg preveniu os dÃficits na memÃria de trabalho, memÃria episÃdica e memÃria espacial. A ICF provocou aumento da mieloperoxidase (CÃtex temporal: FO: 0,85Â0,42; FO + AR 20: 1,23Â0,71; ICF: 5,65Â1,4; Corpo estriado: FO: 0,60Â0,29; FO + AR 20: 0,75Â0,36; ICF: 1,34Â0,33) e ativaÃÃo de astrÃcitos no cÃrtex temporal e no corpo estriado (FO: 109,2 4,3; ICF: 152,9 8,8). O Ãcido rosmarÃnico na dose de 20 mg/kg preveniu o aumento da MPO no cÃrtex temporal (ICF + AR 20: 3,50Â0,87) e a astrogliose no cÃrtex temporal e corpo estriado (ICF + AR 20: 124,4Â6,2). Os resultados do presente estudo sugerem que o Ãcido rosmarÃnico possui atividade neuroprotetora provavelmente devido a sua aÃÃo anti-inflamatÃria. / Ischemic cerebrovascular accident results from reduced blood supply to brain tissue, resulting in deprivation of glucose and oxygen characterized by rapid loss of neurological function. Stroke itâs the second leading cause of death and the first cause of disability worldwide. In Brazil occurs one hundred cases of death a year. The stroke can be divided into two types: ischemic, that results of a obstruction in the blood flux, and hemorrhagic, that results of a ruption of blood vessels. Aproximately 80% of strokes are due to cerebral ischemia. Glucose and oxygen deprivation leads to a cascade of events, including oxidative stress and inflammation, that culminate in neuronal death. Rosmarinic acid is a polifenol found in the Laminaceae family with known anti-inflammatory, antioxidant and antiapoptotic activities. Although many studies seek neuroprotective drugs for ischemic stroke, few have proved really effective. Thus it becomes evident the need to study the polyphenols that may be a therapeutic strategy in the treatment of stroke. The aim of this work was study the effect of rosmarÃnico acid in the neuronal damage, memory deficits and inflammatory response in mice subjected to experimental model of focal cerebral brain ischemia by occlusion of middle cerebral artery (oMCA). The model of cerebral ischemia was proven by the significant increase in the percentage of infarct area by TTC staining in ischemic animals. The rosmarÃnico acid (1, 10 e 20 mg/kg) significantly decreased the percentage of lesion area caused by ischemia. oMCA produced significant sensorimotor dÃficits in neurological evaluation. The rosmarÃnico acid (1, 10 e 20 mg/kg) prevented the sensorimotor deficits. The MCAo showed no changes in locomotor activity in animals. The MCAo produced deficits in operational memory, episodic memory, spatial memory and aversive memory. The treatment with rosmarinic acid (20 mg/kg) prevented memory deficits. The MCAo increased the MPO level (temporal cÃrtex: FO: 0,85Â0,42; FO + AR 20: 1,23Â0,71; ICF: 5,65Â1,4; striatum: FO: 0,60Â0,29; FO + AR 20: 0,75Â0,36; ICF: 1,34Â0,33) and the astroglioses (FO: 109,2 4,3; ICF: 152,9 8,8) in the temporal cortex and striatum. The treatment with rosmarinic acid prevented MPO increase (ICF + AR 20: 3,50Â0,87) and activation of astrÃcitos (ICF + AR 20: 124,4Â6,2). The MCAo induced an decrease in synaptofisin expression and rosmarÃnico acid prevented (FO: 100,0Â1,9; ICF: 77,1Â5,7; ICF + AR 20: 88,6Â4,0). The results of this study suggests that rosmarinic acid has neuroprotective activity probably due to its antinflammatory action.

Orientadores: Maria Heloisa Souza Lima Blotta, Fábio Hüssemann Menezes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T09:30:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_RomuloTadeuDiasde_D.pdf: 6549447 bytes, checksum: 24fbe2753f341d2925f429da63a49b0f (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A presença de células T ativadas em lesões ateroscleróticas confirma a sua participação na progressão da doença. Recentemente, um novo subtipo de linfócitos TCD4+ produtores de IL-17 (TH17) foi descrito e a sua associação a doenças de caráter inflamatório, bem como a sua capacidade de induzir a produção de mediadores frequentemente encontrados em lesões ateroscleróticas (IL-1?? TNF-? ??TGF-? ??CCL2 e MMP) sugerem que possam ter uma participação na aterosclerose. O objetivo do presente estudo foi investigar componentes da resposta TH17 em lesões ateroscleróticas humanas e relacioná-los a outros integrantes da resposta imunológica. Como controle foram utilizados fragmentos da artéria aorta de 3 doadores de órgãos. Para tal, avaliamos fragmentos de placas ateroscleróticas obtidas de 41 pacientes com estenose crítica de carótida, submetidos à endarterectomia. A expressão gênica e protéica de diversos mediadores foi avaliada pelo método de RT-PCR em tempo real e imunoistoquímica, respectivamente. Em alguns experimentos fragmentos de placa aterosclerótica foram submetidos à estimulação in vitro com IL-23, IL-2, LPS, PHA ou ?CD3+?CD28, para posterior análise da expressão gênica (RT-PCR) e protéica (ELISA e citometria de fluxo) de mediadores relacionados à resposta TH17. A detecção do RNAm de IL-17 se restringiu a um pequeno número de amostras e em baixa concentração, enquanto a marcação imunoistoquímica foi negativa em todas as placas analisadas. Entretanto, observamos maior expressão relativa do RNAm de mediadores relacionados à resposta TH17 (IL-23, RorC, CCR4, IL-1?, TNF-? MMP-9), à resposta TH1 e TH2 (IFN-? e GATA-3), à resposta anti-inflamatória (FoxP3, IL-10, EBI3 e IL-27R) e a mediadores com potencial citotóxico (granzima A, perforina e granulisina) em placas de pacientes do que em amostras controle. Células positivas para IL-23, IL-1?, IL-18, ICAM-1, IL-10 e TGF- ? foram encontradas com maior frequência em placas classificadas como instáveis, ricas em macrófagos, células espumosas, cristais de colesterol e focos de necrose. Finalmente, a análise da suspensão celular obtida de fragmento de lesão revelou a presença de 1% de células IL-17+, enquanto a estimulação in vitro resultou em pequena produção de IL-17 apenas após estímulo com anti?CD3+ anti-CD28. Em conjunto, os resultados mostraram a expressão de componentes da resposta TH17, em associação com mediadores da resposta TH1, TH2 e Treg em lesões ateroscleróticas humanas / Abstract: The detection of activated T cells in human atherosclerotic plaques confirms their participation in the disease progression. In this scenario, IFN-? -producing T cells (TH1) are well recognized as having a pro-atherogenic role. Recently, a new subtype of IL-17-producing T helper (TH17) lineage of cells has been described and their association with inflammatory diseases, as well as their capacity to induce mediators frequently found in atherosclerotic lesions (IL-1? ? TNF-? ,?TGF-?,??CCL2 e MMP) suggest that they may have a role in atherosclerosis. The aim of this study was to investigate whether components of the immune response mediated by TH17 cells are present in human atherosclerotic lesions and their association with other immune mediators. For this purpose, 41 patients with critical stenosis of carotid submitted to endarterectomy were evaluated. Aortic fragments from organ donors were used as control. Carotid specimens were analyzed for mRNA and protein expression by real time RT-PCR and immunohistochemistry, respectively. In some experiments fragments of atherosclerotic plaques were incubated in vitro with IL-23, IL-2, LPS, PHA or ?CD3+?CD28 to further evaluate mRNA and protein expression. A low number of samples showed a small expression of IL-17 mRNA, while no staining for IL-17 was detected in any of the analyzed plaques. Up-regulation of IL-17 related genes (IL-23, RorC, CCR4, CCR4, IL-1?, TNF-?, MMP-9), as well as TH1 e TH2 (IFN-? e GATA-3), anti-inflammatory mediators (FoxP3, IL-10, EBI1 e IL-27R) and cytotoxic molecules (granzyme A, perforin e granulysin) mRNA expression were detected in patients plaques compared to control arteries. In addition, unstable plaques showed a high number of IL-23, IL-1?, IL-18, ICAM-1, IL-10 e TGF- ? ??granzyme B and perforin positive cells. Finally, the analysis of plaque derived cell suspensions revealed only 1% of IL-17+ cells, while in vitro stimulation resulted in IL-17 production only in the presence of anti-CD3+anti-CD28. Altogether our results showed components of TH17 response in association with mediators of TH1, TH2 and Treg response in human atherosclerotic lesions. Further studies are ongoing to elucidate the interaction, balance and collaborative potential among these effectors lineages in atherosclerosis control / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Mario José Abdalla Saad / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T23:48:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_AlexandreGabarrade_D.pdf: 6128978 bytes, checksum: af963016d634f567a33807335a6f0148 (MD5) Previous issue date: 2012 / Reumo: Evidências recentes têm apontado para estreita correlação entre resistência à insulina, inflamação e obesidade. Nesse contexto, o toll-like receptor 4 (TLR4) parece exercer papel importante, pois sua ativação leva a aumentos na fosforilação de I?B kinase (IKK'beta') e c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) e na expressão de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF- ?), substâncias capazes de atenuar a sensibilidade à insulina.. Recentemente, nosso laboratório demonstrou que animais com TLR4 não funcional ficam protegidos da resistência à insulina e do ganho de peso, induzidos por dieta hiperlipídica, sugerindo papel de destaque do TLR4 na interface entre sistema imune inato e metabolismo energético. Por outro lado, o exercício físico pode melhorar a sensibilidade à insulina e a inflamação na obesidade, entretanto os mecanismos são pouco compreendidos. A relação entre TLR4 e exercício físico é um tópico ainda pouco investigado, no entanto há indícios de que o exercício físico possa levar à redução na sua expressão gênica. Assim buscamos analisar o efeito do exercício físico sobre a expressão e ativação do TLR4 e de suas consequências sobre a sinalização e sensibilidade à insulina em ratos obesos. O presente estudo demonstrou que apenas o exercício crônico foi capaz de reduzir a expressão de RNA mensageiro e de proteína do TLR4 em músculo, fígado e tecido adiposo. Contudo, tanto o exercício crônico quanto o agudo atenuaram a sinalização do TLR4 nesses tecidos, como evidenciado pela redução da fosforilação de JNK e IKK'beta'. Observamos também importante redução nos níveis circulantes de lipopolissacarídeo (LPS) nos dois protocolos de exercício, e menores níveis de ácidos graxos livres (AGL) apenas no exercício crônico. Em paralelo, demonstramos melhora na fosforilação em tirosina do IR'beta' e do IRS-1 e da Akt em serina após ambos os protocolos. Dessa forma, podemos concluir que o exercício físico promoveu importante atenuação sobre a sinalização do TLR4 em músculo, fígado e tecido adiposo; possivelmente mediada pela redução dos níveis de LPS circulante, que resultou em melhora na sinalização e sensibilidade à insulina em animais com obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Esses dados promoveram considerável progresso no entendimento dos eventos moleculares que ligam o exercício físico com a melhora na inflamação e na resistência à insulina / Abstract: Recent evidences have suggested a strong correlation among insulin resistance, inflammation and obesity. In this context, the toll-like receptor 4 (TLR4) seems to play an important role in the development of insulin resistance, since the activation of this receptor increases I?B kinase (IKK'beta') and c-Jun NH2-terminal kinase (JNK)activity and pro-inflammatory cytokines expression such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-?), substance known by its negative effects over insulin sensitivity. Previous results from our laboratory demonstrated that mice with loss-of-function mutation in TLR4 are protected from both weight gain and insulin resistance induced by high-fat diet, suggesting an important role of TLR4 in the link between the innate immune system and energy metabolism. In parallel, life style interventions involving exercise clearly improve insulin sensitivity, and possibly inflammation, in obese individuals, yet the mechanisms for these effects are not well understood. There is evidence that exercise leads to decreased gene expression of TLR4, however the relationship between TLR4 and exercise is still poorly investigated. Thus we aimed to analyze the effect of physical exercise on TLR4 expression and activation in obese rats and its consequences in insulin signaling and sensitivity. The present study demonstrated that chronic exercise was able to reduce the TLR4 expression of both mRNA and protein in muscle, liver and adipose tissue. However, the acute and chronic exercise blunted the TLR4 signaling in these tissues, as evidenced by reducing phosphorylation levels of JNK and IKK'beta'. We also observed a significant reduction in lipopolysaccharide (LPS) circulating levels in both exercise protocols and lower levels of free-fat acids (FFA) only in the chronic exercise. In parallel, we demonstrated improved insulin-induced IR, IRS-1 tyrosine phosphorylation, and Akt serine phosphorylation after both exercise protocols. Thus, we concluded that physical exercise promotes a significant attenuation of the TLR4 signaling pathway in muscle, liver and adipose tissue; possibly by reducing LPS circulating levels, that resulted in an improved insulin signaling and sensitivity diet-induced obese animals. These data provided considerable progress in our understanding of molecular events that link exercise with to an improvement in inflammation and insulin resistance / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Licio Augusto Velloso / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T13:49:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Romanatto_Talita_M.pdf: 698647 bytes, checksum: 63eca0e91717781c0ea52f0ebec9855e (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A insulina e a leptina induzem uma potente resposta anorexigênica e termogênica atuando sobre neurônios do hipotálamo. Evidências recentes sugerem que a resistência à ação desses hormônios deve participar dos mecanismos centrais que favorecem o desenvolvimento da obesidade e sua associação com o diabetes mellitus. O consumo de dieta rica em gordura induz a expressão de proteínas pró-inflamatórias em hipotálamo de ratos, inclusive da citocina TNF-a. O presente estudo avaliou o efeito de diferentes doses intracerebroventriculares (ICV) de TNF-a sobre a ativação da via de sinalização da insulina, a ingestão alimentar e o consumo de O2/produção de CO2. Ratos Wistar, machos de oito semanas, foram canulados por via ICV e tratados com diferentes doses de TNF-a, insulina ou salina. A dose mais alta de TNF-a promoveu uma redução de 20% na ingestão alimentar de 12 horas, sendo esta redução inferior àquela produzida pela insulina. Na mesma dose, a citocina promoveu um aumento da temperatura corporal e do quociente respiratório. O TNF-a induziu a ativação de elementos da via pró-inflamatória no hipotálamo, como JNK, p38 e NF?B, o que resultou na transcrição de genes de resposta rápida e indução de proteínas da família SOCS. Com relação à via molecular da insulina, o TNF-a não induziu a ativação de substratos proximais e intermediários, no entanto, mesmo a dose mais baixa foi capaz de ativar elementos distais da via, como ERK e FOXO-1. Cocluindo, o TNF-a exerce um potente efeito anorexigênico e pró-termogênico no hipotálamo de ratos através de mecanismos independentes da ativação de proteínas proximais da via de sinalização da insulina. ERK e FOXO-1, que participam como intermediários em várias outras vias de sinalização, incluindo a via da insulina, são ativados pelo TNF-a no hipotálamo e podem estar envolvidas no efeito anorexigênico e pró-termogênico do TNF-a nesse órgão / Abstrasct: Insulin and leptin induce potent anorexigenic and pro-thermogenic responses in specialized neurons of the hypothalamus. Recent evidence suggest that resistance to the action of these hormones play a role in the mechanisms that favor the development of obesity and its common association with type 2 diabetes mellitus. The consumption of a fat-rich diet induces molecular and functional resistance to leptin and insulin in the hypothalamus, which is accompanied by the expression of pro-inflammatory proteins including the cytokine TNF-a. The present study has evaluated the effect of different doses of intracerebroventricular (ICV) TNF-a upon the activation of insulin signal transduction, food ingestion, and the consumption of O2/ production of CO2. For that, eight weeks old male Wistar rats were ICV cannulated and treated with saline, insulin or TNF-a. High dose TNF-a ?promotes a reduction of 20 % of 12 h food intake, which is an inhibitory effect marginally inferior than the one produced by insulin. In addition, TNF-a increases body temperature and respiratory quotient, effects not reproduced by insulin. TNF-a is also capable of activating canonical pro-inflammatory signal in the hypothalamus, inducing JNK, p38, and NF?B, which results in the transcription of early responsive genes and induction of proteins of the SOCS family. Finally, TNF-a does not activate signal transduction through early and intermediary elements of the insulin signaling pathway such as IRS-2 and Akt, however, TNF-a, even at low doses, is capable of activating late elements of the insulin signaling pathway such as ERK and FOXO-1. In conclusion, TNF-a exerts potent anorexigenic and pro-thermogenic effects in the hypothalamus through mechanisms independent of the activation of proteins that participate in early and intermediary steps of the insulin signaling pathway. ERK and FOXO-1, which act as late signal transducers for several signaling pathways, including insulin, are activated by TNF-a in the hypothalamus and may participate in the anorexigenic/pro-thermogenic effects of TNF-a in this organ / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica