Les patients en état critique nécessitant une ventilation artificielle sont particulièrement exposés au risque d'une agression rénale ischémique. L'apparition d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) dans ce contexte est responsable d'une surmortalité. L'objectif de ce travail était l'optimisation de la prévention de l'IRA incluant deux axes de recherche. D'une part l'évaluation de mesures de protection rénale visant au maintien de la délivrance rénale en oxygène et d'autre part l'étude de la performance des outils d'évaluation de la fonction rénale pour la détection et la caractérisation d'une agression.La principale mesure de prévention de l'IRA proposée en pratique clinique pour la restauration et le maintien d'une perfusion rénale est l'expansion volémique mais avec un risque d'altération de la fonction pulmonaire. Nos travaux ont permis de montrer que le pronostic rénal au cours de la réanimation liquidienne dépend du type de soluté administré. L'incidence de l'IRA est plus élevée lorsque des colloïdes à base d'hydroxyéthylamidons et/ou ayant un pouvoir oncotique élevé sont utilisés. Contrairement au rein, l'évolution de la fonction respiratoire ne dépend pas de l'effet oncotique du soluté utilisé mais des volumes administrés. La degradation de la fonction respiratoire semble survenir pour un volume moindre de colloïdes que de cristalloïdes, sans doute du fait d'une efficacité plus importante sur l'augmentation du volume intravasculaire.Associé à la restauration de la perfusion rénale, le maintien de l'oxygénation artérielle est un autre déterminant potentiel de l'oxygénation rénale. Nous avons évalué la réponse rénale à une hypoxémie modérée, habituelle au cours du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Une baisse de la FiO2 est en effet recommandée pour la prévention des lésions pulmonaires induites par l'oxygène. Une ventilation de 2 heures à un niveau de SaO2 entre 88 et 92% engendre une réponse diurétique et une augmentation des résistances artérielles rénales mesurées par la méthode Doppler. Cette réponse rénale est indépendante des modifications ventilatoires et hémodynamiques, elle est rapidement réversible avec la réoxygénation. En plus de sa capacité à détecter une modification de la vascularisation rénale, nous avons retrouvé que la mesure de l'index de résistance prédisait de façon satisfaisante la persistance d'une IRA, performance meilleure que celle de certains indices biochimiques urinaires habituellement recommandés.Ces différents travaux ont permis de mieux appréhender les interactions physiopathologiques entre la prévention des dysfonctions rénale et pulmonaire et soulignent les antagonismes qui peuvent exister entre ces deux organes. La réanimation liquidienne peut être optimisée par le choix d'un soluté hypo-oncotique pour réduire le risque d'IRA sans altérer la fonction respiratoire. La réponse rénale à une hypoxémie modérée suggère que la préservation de l'oxygénation artérielle puisse avoir un rôle dans la préservation de la fonction rénale. Enfin, le Doppler rénal est un outil prometteur pour la sélection, l'évaluation et l'optimisation des mesures de protection rénales.

La loi du 04 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité et à la qualité du système de santé et la loi HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires) de 2009 qui accorde un cadre légal à l’éducation thérapeutique ont promu l’autonomie du patient en favorisant sa participation aux décisions médicales. L’autogestion de la maladie chronique voulue par les pouvoirs publics en fournissant ces outils juridiques pour améliorer la qualité de soins, a suscité notre intérêt pour programme d’éducation thérapeutique destiné à des patients insuffisants rénaux en pré-dialyse. L’un des objectifs est de favoriser la liberté des patients à choisir une méthode de dialyse. Dans notre travail de thèse, nous avons voulu montrer comment les déterminants sociaux des décisions médicales et ceux liés aux choix d’une méthode de dialyse sont construits. Si en France, les patients semblent davantage se tourner vers une prise en charge à l’hôpital, dans certains pays, c’est le pluralisme médical qui est de mise. L’exercice de l’auto-analyse a montré le poids de l’économique, de la culture, de la famille dans les choix de santé.Par ailleurs, la place de l’éducation thérapeutique dans le processus décisionnel n’est pas figée : l’éducation thérapeutique peut être complémentaire à la pratique médicale, être un outil d’aide à la décision pour certains patients insuffisants rénaux ou être utilisée par les médecins pour favoriser l’observance décisionnelle des patients. Nous avons montré que les patients et les médecins se basent sur plusieurs facteurs qui peuvent influencer la nature de la délibération.Cette étude a montré que le choix est réseauté et que les décisions sont construites car elles sont basées sur des interactions et des stratégies médicales. Ces déterminants permettent également de comprendre comment la confiance est construite dans le processus décisionnel. Tantôt distribuée, tantôt déplacée, la confiance est explicative du type d’information que le patient priorise. Le choix réseauté du patient amène finalement à la relativisation du modèle de décision médicale partagée qui semble de plus en plus avoir un caractère normatif dans la relation entre professionnels de santé et patients. / The law of March 04th, 2002 on the rights of patients and the quality of the health system and the law HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires) of 2009 that grants legal framework for patients’ education, have promoted the patient’s autonomy by encouraging his participation in medical decisions. Self-management of chronic illness as favoured by public authorities in providing the legal tools to improve the quality of care has aroused our interest in patient education programs for patients with renal failure in pre-dialysis. One of the objectives of this program is to allow patients free choice when deciding on the method of dialysis.Our thesis aims to underline how the social determinants at work in medical decisions and those involved in the choice of a dialysis method are constructed.In France, patients seem to favor hospital patient care, but in some countries, medical pluralism is more frequent. The exercise of self-analysis has revealed the significant part played by economy, culture and family in health choices.Moreover, the part played by patient education in the decision-making process is neither fixed nor pre-determined: patient education can complement medical practice, can be a decision support tool for some kidney patients or be used by doctors to promote patient decision-making compliance.We have shown that patients and physicians rely on several factors that may influence the nature of the discussion.This study reveals that the choice is networked and that the decisions that are made are the outcome of several interactions and medical strategies. These determinants also help to understand how trust develops and leads to decision-making.Sometimes distributed, sometimes shifted, trust accounts for the type of information prioritized by the patient. The networked choice of the patient finally puts the shared decision-making model into perspective as it increasingly seems to have a normative character in the relationship between health professionals and patients.

L’insuffisance rénale est une maladie chronique, qui, parvenue à un certain stade, nécessite au patient qui en est atteint, d’avoir recours à un traitement de suppléance permettant de pallier les défaillances de la fonction du rein. Une de ces techniques, l’hémodialyse, comprend trois étapes importantes dans le parcours de la personne malade: l’annonce de la maladie, la création d’un abord vasculaire, le passage au traitement. L’annonce de l’insuffisance rénale a souvent lieu quelques années avant l’intervention de la fistule artério-veineuse et donc bien en amont de la mise en dialyse. Une étude longitudinale aurait permis de procéder au suivi complet de la personne insuffisante rénale à partir de la découverte de la maladie mais les contraintes de temps m’ont conduit à me limiter aux effets après coup de l’annonce et à me concentrer sur les retentissements du traumatisme au moment de la première effraction (création de la fistule artério-veineuse) et de seconde effraction (la mise en dialyse). Au regard des théories psychanalytiques du traumatisme, j’ai cherché à mettre en évidence la portée des effractions corporelles sur l’unité psychosomatique de la personne atteinte d’insuffisance rénale qui se différencie de celle de l’effraction psychique du traumatisme excluant une blessure physique. J’ai repris l’hypothèse de Freud concernant les névroses de guerre qui stipule que l’atteinte physique protège de la névrose traumatique, mais j’ai proposé de modifier la teneur de ses propos en les adaptant à la situation de maladie grave. Par conséquent, la visée de cette recherche est d'étudier le parcours de l'insuffisant rénal à trois temps traumatiques de la maladie dans ses dimensions à la fois psychique et somatique. Afin d'éprouver mes hypothèses, un entretien clinique est proposé lors de la première entrevue, puis des tests projectifs (TAT et Rorschach) accompagnés d'un entretien clinique sont proposés lors de la seconde rencontre. Ma population se compose de huit patients âgés de 22 à 60 ans que j’ai rencontré une première fois lors de la création de la fistule artério veineuse, un moment durant lequel j’ai pu relever que l'annonce de l'insuffisance rénale n’avait pas joué le rôle d'une angoisse signal d'alarme dans l'économie psychique. Car en effet, à l’arrivée de ce nouveau corps étranger, un débordement pulsionnel affleure mettant à jour une fantasmatique de type traumatique. La seconde phase se situe au début des séances de dialyse lors desquelles la sensorialité et les sensations sont mises au service d'une « détresse somato-psychique » convoquant un sentiment d'inquiétante étrangeté et une difficulté de délimitation des frontières corporelles.D’une part, l’analyse au cas par cas des résultats dévoile que la valeur préventive de l’annonce de la maladie quelques années avant l’intervention a été amoindrie par la violence des effractions corporelles D’autre part, l’analyse des tendances générales a mis en évidence une fragilisation de l’investissement narcissique et des repères objectaux à trois niveaux : sensoriel, sensuel, de la représentation. Plusieurs réponses ou couples de réponses face à l’évènement traumatique pouvant appartenir aux dimension régrédiente et/ou progrédiente s’inscrivant dans une histoire singulière et s’exprimant au travers d’un fonctionnement psychique propre à chacun, ont pu être dégagées comme : l’inhibition de la pensée, la rationalisation et l’intellectualisation, le masochisme (mortifère ou gardien de vie), le déni et le clivage non structurel du Moi, les processus névrotiques, les solutions opératoires (répression affective) et les solutions inadaptées.Enfin, l’examen du fonctionnement psychique aux tests projectifs ne permet pas d’établir de lien direct entre l’organisation mentale et les potentialités de réorganisation suite à l’impact du traumatisme comprenant une atteinte physique. / The renal insufficiency is a chronic disease, which, reached certain stage requires to the patient who is affected, to resort to a treatment of substitution allowing to mitigate the failures of the function of the kidney. One of these techniques, the hemodialysis, includes three important stages in the route of the sick person: the announcement of the disease, the creation of a vascular access, the passage in the treatment. The announcement of the renal insufficiency often takes place some years before the intervention of the artério-venous fistula and thus good upstream to the stake in dialysis. A longitudinal study would have allowed to proceed to the complete follow-up of the renal insufficient person from the discovery of the disease but the constraints of time drove me to limit me to the effects afterward of the announcement and to concentrate on the echoes of the trauma at the time of the first burglary (creation of the artério-venous fistula) and of second burglary (the stake in dialysis). Towards the psychoanalytical theories of the trauma, I tried to bring to light the impact of the physical burglaries on the psychosomatic unity of the person affected by renal insufficiency which differs from that of the psychic burglary of the trauma excluding a physical wound. I took back the hypothesis of Freud concerning the war neurosises which stipulates that the physical achievement protects from the traumatic neurosis, but I suggested modifying the content of its comments by adapting them to the situation of serious illness. Consequently, the aim of this research is to study the cours) of insufficient renal in three time traumatic of the disease in its at once psychic and somatic dimensions. To feel my hypotheses, a clinical consultation is proposed during the first interview, then projective tests (TAT and Rorschach) accompanied with a clinical consultation are proposed during the second meeting. My population consists of eight patients from 22 to 60 years old that I met first time during the creation of the fistula venous artério, one moment in the course of which I was able to raise that the announcement of the renal insufficiency had not played the role of an anxiety alarm in the psychic economy. Because indeed, upon the arrival of this new foreign body, an impulsive overflowing appears updating a fantastical of traumatic chap. The second phase is situated at the beginning of the sessions of dialysis when the sensoriality and the sensations are put in the service of a "somato-psychic distress " a feeling of disturbing strangeness and a difficulty of demarcation of the physical borders. On one hand, the individual analysis of the results reveals that the preventive value of the announcement of the disease some years before the intervention was decreased by the violence of the physical burglaries. On the other hand, the analysis of the general tendencies brought to light an embrittlement of the narcissistic investment and the objectals marks at three levels: sensory, sensual, of the representation. Several answers or couples of answers in front of the traumatic event which can belong in regredient and\or progredient dimensions joining a singular story and expressing himself through a psychic functioning appropriatefor each, were able to be brought out as: the inhibition of the thought, the rationalization and the intellectualization, the masochism (mortiferous or guard of life), the denial and the not structural split(cleavage) of the Me, the neurotic operating processes, the solutions ( emotional repression) and the unsuitable solutions.Finally, the examination of the psychic functioning in the projective tests does not allow to establish of direct link between the mental organization and the potentialities of reorganization further to the impact of the trauma understanding a physical achievement

L'intériorité se redéfinissant par l'expérience de la maladie somatique chronique et de ses thérapeutiques, une des formes de travail psychique que nous nous proposons d'étudier est celui de l'hypocondrie. Après avoir proposé l’hypothèse générale d’un travail de l’hypocondrie-signal d’alarme, nous avons affiné trois hypothèses : face à la mort, le travail de l’hypocondrie permet de lutter pour la vie ; face aux traumatismes, le travail de l’hypocondrie permet une surveillance de l’état traumatique et une défense contre l’état traumatique ; enfin, face à l’innommable et le non figurable de la mort, le travail de l’hypocondrie permet un travail de figurabilité et du négatif. Cinq cas cliniques de psychothérapies de sujets en insuffisance rénale chronique d’origine héréditaire, pendant leurs temps d’hémodialyse, se situent aux sources de ces réflexions. Cette clinique nous a conduits à discuter du travail de l’hypocondrie chez l’insuffisant rénal chronique hémodialysé en lien aux traumatismes cumulatifs, aux deuils infinis et aux figures de cruauté, telles que la sur-vivance, le vampirisme, l’hématophilie, l’identification cadavérique et l’introjection cannibalique. Nous avons ensuite interrogé la question du mythe transgénérationnel et des scènes primitives notamment lorsque la maladie était d’origine génétique et héréditaire. Cette discussion nous a amené à rappeler la recherche d’un corps pour rêver en lien à la réserve de l’incréable. Ce travail de rêve des plaintes, du corps et de l’hypocondrie permet une resexualisation des images crues du corps malade somatiquement, chroniquement voire génétiquement et héréditairement. Il leur (re)donne de la chair, une chair psychique. Ainsi ce travail psychique favorise une ré-animation, une ré-humanisation, et une ré-objectalisation du sujet par ce retour à un travail de mentalisation, jusqu’à l’auto-scopie du soi-cadavre, il re-substantifique le sujet. / The way the interiority of the body define itself is changing with the experiment of a somatic and chronic disease and its therapeutics. In this thesis, we propose to study the work of hypochondria. After we proposed to consider the general hypothesis of the work of hypochondria as an alarm signal, we proposed three hypothesis: dealing with death, the work of hypochondria is a fight for life; dealing with traumatisms, the work of hypochondria is a watch of the traumatic state of mind, a defense against it; finally, dealing with the unspeakable and the non figurability of death, the work of hypochondria furthers a work of psychic figurability and a work of the negative. In psychotherapy during their time of hemodialysis, five subjects with hereditary chronic renal failure are the heart of this reflections. Those clinical cases conduce us to discuss the work of hypochondria related to cumulative traumatisms, about infinite work of mourning and cruelty, as out-live, vampirism, haematophilia, corpse’s identification and corpses’ introjection. Then we worked the question of transgenerational myths and primitives scenes, especially when the chronic renal failure provide from a genetic and hereditary way. This discussion conduced us to remind us the need of a body for dreaming, related to the reserve of the uncreatable. The dreamwork of the complaints, the body and the hypochondria resexualizes the cruel images of a ill body. This brings (back) flesh, a psychic flesh. This psychic work furthers a re-animation, a re-humanization, a re-objectalisation of the subject by a way back to a work of mentalization.

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une maladie rare et relativement récente, observée uniquement chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ou terminale. Elle est liée à l’administration d’une certaine catégorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilisés comme produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique. L’hypothèse mécanistique la plus couramment citée concerne les effets profibrosants du Gd3+ « libre » après dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n’en existe pas de démonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modèles précliniques pertinents. Les travaux de cette thèse répondent donc à la nécessité d’approfondir nos connaissances concernant les relations entre les propriétés physicochimiques des CGs (structure, stabilité) et le risque de toxicité chronique, afin de mieux comprendre leur rôle dans le mécanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modèles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi comparé les effets de toutes les catégories structurales des CGs sur ces modèles. Une toxicité systémique importante et la survenue de lésions cutanées macroscopiques et d’une fibrose du derme sont notées après administration de gadodiamide (un CG linéaire et ionique de faible stabilité), ce qui est cohérent avec le fait que la grande majorité des cas de FSN sont associés à cet agent. Nous avons aussi montré que cette toxicité dépend du degré d’insuffisance rénale et que l’hyperphosphatémie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos données suggèrent donc que ces facteurs associés sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observé la dissociation progressive in vivo de deux CGs linéaires présentant une faible stabilité, le gadodiamide et l’acide gadopentétique, après administration chez le Rat insuffisant rénal, avec libération de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restés stables. Nous avons confirmé cette stabilité sur du sérum de Rat et du sérum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos données suggèrent aussi une interaction entre l’ion Gd3+ dissocié à partir du gadodiamide et les protéines sériques. Cette libération de Gd3+ est accélérée en présence d’une forte concentration de phosphate. Globalement, nos résultats suggèrent ainsi un rôle causal du Gd3+ libre dans les lésions cutanées observées chez les animaux insuffisants rénaux. Enfin, nous avons observé l’implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur clé de la fibrose, uniquement chez des rats ayant reçu le gadodiamide et dont l’insuffisance rénale est modérée. Nos travaux sont donc en faveur de l’hypothèse mécanistique d’une dissociation des CGs peu stables. / Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) is a rare systemic fibrosing disorder which has been described in patients with severe or end stage renal failure. NSF is associated with prior administration of certain gadolinium complexes (GCs), used as magnetic resonance imaging contrast agents, particularly those which have the lowest thermodynamic stability. The most widely accepted hypothesis regarding the mechanism is based on profibrotic effects of free Gd3+ following in vivo dissociation of the less stable GCs. Nevertheless, there is no conclusive evidence so far. The pathophysiology is not completely understood, especially due to the lack of relevant non-clinical models. The purpose of our thesis was to investigate the relationship between physicochemical properties of GCs (molecular structure, thermodynamic stability) and the risk of chronic toxicity (especially fibrosis), in order to enhance our understanding of their role in the mechanism of NSF. We have set-up various non-clinical models of NSF in renally-impaired rats. We also compared the effects of all categories of GCs on these models. A high systemic toxicity, associated with macroscopic skin lesions and dermal fibrosis, was observed after the administration of gadodiamide (a linear and nonionic GC with a low thermodynamic stability). Whereas more stable, macrocyclic GCs were well tolerated. These findings seem clinically-relevant because the vast majority of NSF cases are associated with gadodiamide. We also showed that systemic and skin toxicities depend on the baseline renal function, and that hyperphosphataemia sensitizes renally-impaired rats to the fibrotic effects of gadodiamide. Our data suggest that these factors are, actually, risk factors for NSF. We observed in vivo dissociation of two linear GCs, gadodiamide and gadopentetic acid, with gradual release of soluble Gd3+, in renally-impaired rats. Macrocyclic agents remained stable. This observation was also confirmed both in rat and human serum by the relaxometry technique. Our results are also consistent with an interaction between dissociated Gd3+ and serum proteins. We also demonstrated that elevated serum phosphate levels accelerates the release of Gd3+. Taken all together, our results suggest a causal role of dissociated Gd3+ in gadodiamide-induced skin lesions in renally-impaired rats. Finally, we identified the involvement of the canonical signaling pathway of TGFβ, the central mediator of the fibrotic response, in gadodiamide-treated rats with a moderate renal failure. Our work is consistent with a causal role of dissociated Gd in the mechanism of NSF.

A différentes reprises, l’auteur observe que la maladie, ici l’insuffisance rénale, survient à des moments clés de la vie du sujet. Après un tour d’horizon théorique sur la maladie, le soin, mais aussi les travaux théoriques traitant de la psychosomatique et du féminin, les observations débouchent sur des interrogations liées à la problématique du corps et de la psyché. C’est en rencontrant des patients en centre de dialyse, à partir de leur vécu et de leur discours sur le lieu de soin que la problématique du corps vient rejoindre la question du féminin, quel que soit le sexe (masculin ou féminin) des patients. D’abord, les relations maternelles sont le point de départ de la réflexion. Il s’avère que les patients rencontrés (hommes et femmes) ont été confrontés à des relations précoces, à un féminin primaire, venant particulièrement interroger les notions de rythme et de sensorialité. Ces Notions sont très présentes dans la pathologie de l’insuffisance rénale, ainsi que parfois dans les autres pathologies dont souffrent les patients. Ensuite l’analyse se poursuit plus précisément avec une réflexion sur les vécus contre-transférentiels. D’une part, se pose la question du vide, du désinvestissement chez les patients de sexe masculin, d’autre part, le mode d’être en relation des patientes vient interroger l’emprise. Enfin, l’auteur prolonge sa réflexion en abordant le féminin génital auprès des patientes de sexe féminin. La façon dont elles ont pu s’identifier aux imagos parentales, vivre l’Œdipe, changer d’objet et se séparer de l’objet primaire vient alors interroger la bisexualité mais aussi la violence et la haine. / The author observes at various times that the disease, in this case renal failure, arises at key moments in the life of the subject.After a theoretical overview on the disease, the care, but also the theoretical work dealing with psychosomatic and the feminine, observations lead to questions related to the concerns of the body and the psyche.It is by meeting patients in dialysis centers, from their experience and from their speeches where they are taken care of, that the matter of the body comes to join the question of the feminine, , regardless of gender (male or female) of the patients .At first, the maternal relationships are the starting point for the reflection. It turns out that patients met - both men and women - have faced premature relations and a primary female state, which particularly questions the notions of rythm and sensoriality. These concepts are very present in the pathology of renal failure, sometimes as well as in other pathologies the patients suffer from.Then the analysis continues more precisely with a reflection on counter-transference experiences. The first question that arises is that of the emptiness and the withdrawal of involvement of male patients and then the mode to be in relation for female patients leads to wonder about influence / pressure. Finally the author continues her reflection by considering female genital with female patients. How they were able to identify with parental images, experience the Oedipus complex, change the object, and separate from the primary object then leads to question bisexuality, but also violence and hate.

Le groupe des KDIGO a défini un nouveau syndrome regroupant les troubles minéraux et osseux et les calcifications vasculaires au cours de la maladie rénale chronique {TMO-MRC). Les TMO-MRC sont associés à une augmentation du risque de fracture, de calcification vasculaire et à une surmortalité. La quête d'un biomarqueur fiable de la maladie osseuse et des calcifications vasculaires reste le défi du néphrologue. Au cours des dernières années, de nombreuses protéines de l'os ont été associées aux calcifications vasculaires chez les patients urémiques, tels que les phosphatases alcalines osseuses et, plus récemment, la sclérostine. Cette petite protéine est secrétée par l'ostéocyte et inhibe l'ostéoformation en bloquant la voie de signalisation Wnt dans l'ostéoblaste. Il a récemment été suggéré que la sclérostine aurait une activité catabolique sur l'os et serait impliquée dans la déminéralisation du squelette. L'objectif de ce travail était d'étudier la sclérostine au cours de la MRC. Nous avons tout d'abord montré que les concentrations sériques de sclérostine augmentaient avec la baisse du débit de filtration glomérulaire mesurée par la clairance de l'inuline et ce dès le stade 3 de la MRC, indépendamment de l'âge. De plus, cette étude nous a permis de montrer pour la première fois que la phosphorémie était indépendamment et positivement associée à la sclérostine sérique. Ensuite, nous avons retrouvé une association positive et forte entre la concentration sérique de sclérostine et les calcifications vasculaires chez des patients en hémodialyse chronique. Enfin, nous avons montré que les calcifications artérielles étaient significativement associées à une qualité osseuse corticale altérée étudiée en scanner quantitatif de haute résolution. Ces résultats suggèrent que la sclérostine pourrait constituer un messager important dans la relation entre l'os et la paroi vasculaire calcifiée des patients atteints d'une insuffisance rénale chronique terminale / The KDlGO group identified a new syndrome involving mineral and bone disorders and vascular calcification in chronic kidney disease (CKD-MBD}. CKD-MBD are associated with an increased risk of fracture, vascular calcification and increased mortality. The search for a reliable biomarker of bone disease and vascular calcification remains the challenge of the nephrologist. ln recent years, many bone proteins have been associated with vascular calcification in uremic patients, such as bone alkaline phosphatase and more recently sclerostin. This small protein is secreted by the osteocyte and is an inhibitor of bone formation by blocking the Wnt signaling in osteoblasts. lt has recently been suggested that sclerostin has a catabolic activity on bone and is involved in the demineralization of the skeleton. The aim of this research was to study the sclerostin during the course of CKD. We first showed that serum levels of sclerostin increased with the decrease of glomerular filtration rate measured by inulin clearance already from stage 3 chronic kidney disease, regardless of age. Furthermore, in this study, we showed for the first time that serum phosphorus was independently and positively associated with serum sclerostin. Subsequently we found a positive and strong association between serum sclerostin and vascular calcification in maintenance hemodialysis patients. Finally, we have shown that arterial calcification were significantly associated with an altered cortical bone quality studied by high resolution peripheral quantitative computed tomography. These results suggest that sclerostin could be an important messenger in the cross-talk between the bone and the calcified vascular wall in end stage renal disease

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Les facteurs endothéliaux sont des hormones locales synthétisées et sécrétées par l'endothélium, qui interagissent dans un équilibre dynamique pour assurer le maintien de plusieurs phénomènes biologiques comme la régulation du tonus vasculaire et de la pression artérielle, de la structure de la paroi des vaisseaux et de la fonction d'organes vitaux tels que les reins. Cependant, dans certaines pathologies associées à une dysfonction endothéliale, cet équilibre serait bouleversé. En insuffisance rénale chronique, l'angiotensine II (Angll) et l'endothéline-1 (ET-1), des facteurs vasoconstricteurs, sont produits exagérément alors que le monoxyde d'azote (NO), le principal agent vasodilatateur, est déficient. Le rôle et les interactions des différents agents endothéliaux impliqués dans la pathogenèse de l'urémie et de ses complications sont encore mal définis. Dans un modèle d'insuffisance rénale chronique chez le rat, nous avons démontré une diminution de la densité des récepteurs ETB, comparativement aux récepteurs vasoconstricteurs ETA qui étaient inchangés. Cette diminution contribuerait à l'accumulation tissulaire d'ET-1 via une diminution de sa clairance locale, en plus de réduire l'effet vasodilatateur compensateur des récepteurs ETB, médié par la relâche du NO. Ces altérations favoriseraient ainsi l'hypertension et la progression des dommages rénaux. Nous avons aussi démontré que l'expression de l'ET-1 était augmentée de manière parallèle au TGF-pi dans les vaisseaux et les reins des rats urémiques. Le TGF-pi est un facteur de croissance associé à la fibrose et l'hypertrophie tissulaire dans plusieurs maladies cardiovasculaires et inflammatoires. Le traitement avec le losartan, un antagoniste du récepteur ATi, a significativement atténué l'hypertension artérielle et la protéinurie, en plus de réduire l'expression tissulaire de l'ET-l et du TGF-[31, suggérant l'implication de l'AnglI dans la régulation de ces deux facteurs. Nous avons ensuite comparé les effets du losartan au traitement avec le BMS-182874, un antagoniste spécifique aux récepteurs ETA, ainsi qu'avec la L-Arginine, le précurseur du NO. Le BMS-182874 et la L-Arginine ont diminué l'élévation de la pression artérielle, contrairement au losartan qui l'a complètement normalisé. Contrairement au losartan et à la L-Arginine qui ont atténué l'expression tissulaire de l'ET-l et du TGF-pi, le BMS-182874 n'a démontré aucun effet. Ainsi, l'ET-1 contribuerait à l'hypertension artérielle mais ne serait pas impliquée de façon majeure dans l'induction du TGF-pi en urémie. Par contre, l'AnglI serait un déterminant de l'induction de ces deux facteurs. Le NO serait également un agent clé dans la dysfonction endothéliale associée à l'urémie, en exerçant des effets pouvant moduler l'expression de l'ET-l et du TGF-Bl.

La dysfonction endothéliale est associée à plusieurs pathologies, dont l'hypertension artérielle et l'insuffisance rénale chronique. Elle se caractérise par un déséquilibre dans la production des facteurs vasodilatateurs, vasoconstricteurs et de certaines cytokines. Chez le rat en insuffisance rénale chronique, la production du monoxyde d'azote (NO) est diminuée alors que la production de l'angiotensine II (Angll), de l'endothéline-1 (ET-1), du transforming growth factor-f31 (TGF-pl) et du tumor necrosis factor-a (TNF-a) est a ugmentée. Le rôle exact de ces facteurs endothéliaux et de ces cytokines dans le développement de l'hypertension artérielle en insuffisance rénale chronique reste à élucider. À l'aide d'un inhibiteur de la synthèse du NO, nous avons développé un nouveau modèle d'hypertension maligne chez le rat. Nous avons démontré que le traitement avec le Nu-nitro-L-arginine-méthyl ester (L-NAME) induit une hypertension maligne dose-dépendante et des dommages vasculaires et rénaux caractéristiques de la néphroangiosclérose maligne chez le rat Harlan Sprague-Dawley. Nous avons démontré que le traitement de l'hypertension artérielle contribue à ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique et que le blocage des récepteurs ATi de l'AnglI permet d'obtenir une protection tissulaire à long terme. Nous avons également observé que la neutralisation du TNF-a prévient l'hypertension artérielle, l'inflammation et la fibrose rénale chez le rat rendu urémique par réduction de la masse rénale. Ces effets sont associés à une diminution de l'activation du NF-KB et de l'expression de MCP-1, ICAM-1 et VCAM-1 et de la production rénale du TGF-f31 et de 1ET-1. L'ensemble de ces résultats suggèrent que le TNF-a joue un rôle important dans l'inflammation, les dommages rénaux et l'hypertension artérielle associés à l'insuffisance rénale chronique.