Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-09-12T14:41:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese_2016_Eryvelton PPGCF_UFPE.pdf: 2235912 bytes, checksum: 48691df62258c8f06d762a37dfc7ad5a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T14:41:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese_2016_Eryvelton PPGCF_UFPE.pdf: 2235912 bytes, checksum: 48691df62258c8f06d762a37dfc7ad5a (MD5) Previous issue date: 2016-03-11 / CAPEs / A crescente substituição dos alimentos in natura por produtos industrializados (ricos em carboidratos simples, lipídios, elevado teor em sódio e baixo teor em fibras), associados a um estilo de vida sedentário, vem contribuindo para o aumento da prevalência de pessoas obesas e consequentemente pré-dispostas ao desenvolvimento da Síndrome Metabólica (SM), condição clínica que compreende alterações específicas, incluindo obesidade abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão. Várias opções terapêuticas convencionais, bem como espécies vegetais com propriedades medicinais, têm sido utilizadas no tratamento dos distúrbios verificados na SM. Nesse contexto, a Parkinsonia aculeata L., indicada popularmente para o controle do diabetes, vem sendo estudada quanto ao seu perfil fitoquímico e farmacológico, revelando resultados promissores em modelos animais de diabetes e de dislipidemias. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos bioquímicos e moleculares do extrato hidroalcoólico (HA) e partição (HAP - HA/acetato de etila) de P. aculeata sobre o perfil glicêmico de ratos Wistar com SM induzida por Dieta Ocidentalizada (DO). Foram acompanhados 42 ratos Wistar machos pós-desmame (21 dias), divididos inicialmente em dois grupos, que receberam dieta padrão para roedores (Presence®- DP) ou DO durante 150 dias. Em seguida, esses animais foram divididos em seis subgrupos, os quais foram tratados por gavagem durante 30 dias consecutivos, com HA ou HAP (130 ou 65 mg/kg/dia), Metformina (500 mg/kg/dia) ou água destilada (10 ml/kg/dia). A evolução ponderal de todos os animais foi avaliada semanalmente até os 150 dias de consumo das dietas. Aos 90, 120 e 150 dias foram registradas as dimensões corporais e teste de tolerância oral à glicose (TTOG) e aos 150 dias, o teste de resistência à insulina (TRI), perfil lipídico, hematológico e de proteínas séricas. A evolução ponderal continuou sendo avaliada uma vez por semana durante os 30 dias de tratamento e ao final todas as variáveis supracitadas foram novamente avaliadas. Posteriormente, os animais foram anestesiados e eutanasiados por decapitação. Em seguida, foram determinados o peso dos órgãos (coração e fígado), dos tecidos (adiposo, abdominal e epididimal), os níveis séricos de corticosterona, IL-6, IL-8, TNF-α, insulina e a concentração do glicogênio hepático e muscular. Nossos resultados mostraram que os animais submetidos à DO apresentaram sinais de SM (aumento da circunferência abdominal, dislipidemia, hiperglicemia), com diferença (p<0,05) média de 23,01% ± 0,78% no peso a partir da 10ª semana, chegando a 23,85% ± 0,96% na 22ª semana. Aos 150 dias, todos os subgrupos DO apresentaram nítida tolerância à glicose nos tempos de 60, 90 e 120 minutos, e o TRI através do Kitt revelou um aumento médio (p<0,05) no tempo de meia vida da glicose de 75,63%, comparados ao grupo DP. Os subgrupos DO apresentaram aumento médio (p<0,05) de colesterol e triglicerídeos de 23,59% e 38,75%, respectivamente, comparados aos do grupo DP. O tratamento com a partição HAP (130 mg/kg), mesmo com a continuidade do consumo da DO pelos animais (do 150º ao 180º dia), trouxe os níveis de colesterol, de triglicerídeos, da glicemia de jejum, das concentrações séricas de insulina, de IL-6 e de TNF-α, bem como das concentrações de glicogênio muscular e hepático, a valores comparáveis aos do grupo DP. Adicionalmente o tratamento com HAP (130 mg/kg) promoveu o aumento (p<0,05) nos níveis de HDL-c. Contudo, o tratamento com HA (130 ou 65 mg/kg) ou HAP (130 ou 65 mg/kg) não modificou o peso do tecido hepático, adiposo abdominal ou epididimal. Finalmente, concluímos que a DO induz um quadro característico de SM (obesidade central, dislipidemia, hiperglicemia de jejum, elevados níveis de IL-6 e de TNF-α) em ratos Wistar e que o tratamento com o HAP (130 mg/kg) foi capaz de restabelecer a homeostase glicêmica e lipídica, além de reduzir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, que contribuem para o estado de inflamação crônica de baixo grau existente em indivíduos obesos. / The increasing substitution of fresh food for processed products (with high levels in simple carbohydrates, lipids, sodium and low levels in fiber), associated with a sedentary lifestyle, has contributed to the increasing prevalence of overweight people and consequently predisposed to the development of the Metabolic Syndrome (MS), which is a clinical condition with several specific changes, including abdominal obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. Many conventional treatment options, like plant species with medicinal properties, have been used in the treatment of disorders observed in MS. In this context, Parkinsonia aculeata L., popularly indicated for diabetes control, has been studied both in phytochemical and pharmacological profiles, showing promising results in animal models of diabetes and dyslipidemia. Therefore, the aim of this study was to evaluate the biochemical and molecular effects of hydroalcoholic extract (HA) and partition (HAP - HA/ethyl acetate) of P. aculeata on the glycemic profile of Wistar rats with MS, induced by Westernized Diet (WD). Forty-two Wistar male rats were observed after ablactating (21 days), initially divided into two groups, which received standard rodent feed (Presence® - SD), or WD by 150 days. Then these animals were divided into six subgroups, which were treated by gavage for 30 consecutive days with HA or HAP (130 or 65 mg/kg/day), Metformin (500 mg/kg/day) or distilled water (10 ml/kg/day). Once a week, until 150 days of diet consumption, the weight gain of those animals was evaluated weekly until the end of 150 days consuming these diets. At 90, 120 and 150 days body dimensions and oral glucose tolerance test (OGTT) were registered and at 150 days, Insulin resistance test (IRT), lipid and hematology profile and serum proteins. The weight gain was remained evaluating once a week for the 30 days of treatment and in the end of it, all parameters mentioned above were evaluated again. Later, the animals were anesthetized and euthanized by decapitation. Then the weight of the organs (heart and liver), tissues (fat, abdominal and epididymal) and serum levels of corticosterone, IL-6, IL-8, TNF-α, insulin and hepatic and muscle glycogen concentration were measured. Our results showed that animals submitted to westernized diet showed signs of metabolic syndrome (abdominal obesity increase, dyslipidemia, hyperglycemia), with difference (p<0.05) average of 23.01% ± 0.78% in weight from the 10th week, reaching 23.85% ± 0.96% at 22 weeks. After 150 days, all the WD subgroups revealed visible glucose tolerance at 60, 90 and 120 minutes, and IRT through Kitt showed an average increase (p<0.05) in the half-life of 75.63% glucose, compared to the SD group. The WD subgroups demonstrated an average increase (p<0.05) of cholesterol (23.59%) and triglyceride (38.75%), compared to the SD group. The treatment with the HAP130 partition, even with the continuity of WD consumption by the animals (from 150 to 180 days), brought the levels of cholesterol, triglycerides, fasting blood glucose, concentration of serum insulin, IL-6, TNF-α, muscle and liver glycogen to comparable values of the SD group. Additionally, the treatment with HAP (130 mg/kg) caused an increase (p<0.05) in HDL-c levels. However, the treatment with HA (130 or 65 mg/kg) or HAP (130 or 65 mg/kg) hasn´t changed the weight of epididymal, liver and abdominal fat tissues. Finally, we conclude that the WD induces a characteristic chart of MS (central obesity, dyslipidemia, fasting hyperglycemia, high levels of IL-6 and TNF-α) in rats Wistar and the treatment with HAP (130 mg/kg) was able to restore glycemic and lipid homeostasis and to reduce the release of pro-inflammatory cytokines, which contribute to a low level chronic inflammation state in obese individuals.

Orientador: Bruno Geloneze Neto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T04:57:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_MarceloMirandadeOliveira_M.pdf: 5830772 bytes, checksum: 60a5a321b7a0db75dbf4b6b163df924a (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A obesidade visceral está associada à resistência à insulina (RI), à presença de síndrome metabólica (SMet), à presença do diabetes tipo 2 (DM2) e a risco cardiovascular e mortalidade elevados. Entretanto, não está claro se existe uma relação causal. A ressecção cirúrgica da gordura visceral (lipectomia visceral) é um modelo experimental excelente para esclarecer esta questão. Em modelos animais, a lipectomia visceral melhora a sensibilidade à insulina (SI), a tolerância à glicose e o perfil de adipocinas. A omentectomia combinada com a cirurgia bariátrica em humanos tem efeitos controversos sobre a SI no longo prazo, e não há dados sobre o curto prazo, no qual o efeito da perda de peso poderia ser minimizado. Para investigar o papel da gordura visceral no metabolismo, este estudo prospectivo randomizado analisou, como objetivo primário, os efeitos aditivos da omentectomia combinada ao bypass gástrico em Y de Roux na SI corporal total (valor de M), mensurada pelo clamp euglicêmicohiperinsulinêmico (método padrão-ouro) no curto prazo (1 mês pós-cirurgia). Também foram analisados o HOMA-IR (marcador substitutivo de SI), as adipocinas, outros parâmetros bioquímicos e cardiovasculares, medidas antropométricas, composição corporal e as medidas ecográficas da gordura abdominal, subcutânea e visceral. Vinte mulheres em menacme com obesidade grau III e SMet foram randomizadas para bypass gástrico isolado (grupo-controle) ou combinado à omentectomia total e estudadas précirurgia e 1 mês pós-cirurgia. Na análise do conjunto dos dois grupos, não houve melhora na SI medida pelo clamp (valor de M) no primeiro mês pós-cirurgia apesar de haver redução de peso (pequena mas significativa). Ao contrário, observou-se melhora no HOMA-IR. A omentectomia não potencializou os efeitos do bypass gástrico na SI apesar de associar-se a maior perda de peso. Em conclusão, não se provou que a gordura visceral é um fator causal para a diminuição da SI. Um mês após a cirurgia, o metabolismo da glicose no jejum melhora independente de mudanças na SI periférica e a omentectomia não influenciou este resultado / Abstract: Visceral obesity is linked to insulin resistance, metabolic syndrome, diabetes, cardiovascular risk and mortality. Whether this relationship is causative or correlative is unclear. The surgical resection of visceral fat is an excellent experimental model to address this issue. It has been shown to improve insulin sensitivity (IS), glucose tolerance and adipokine profile in animal models. The omentectomy has been combined to bariatric surgery in humans in order to study its long-term metabolic effects with controversial results on IS. To approach the role of the visceral fat tissue in metabolism, the present prospective randomized trial assessed the additional effects of omentectomy combined to Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP) on whole-body IS, measured by the "gold standard" method, i. e., the euglycemic-hyperinsulinemic clamp, a month post-surgery, as a primary objective. HOMA-IR (a surrogate marker of IS), adipokines, other basal blood and cardiovascular parameters, anthropometric measurements, body composition and ecographic measures of the subcutaneous and visceral fat thicknesses in the abdomen were also evaluated. Twenty grade-III obese premenopausal women with metabolic syndrome were randomized to either RYGBP alone (control group) or combined to a total greater omentectomy and were studied at baseline and shortly after surgery (first month). In the analysis of the pooled data from both groups, IS measured by the clamp (M-value) did not improve in the first post-surgery month despite of a decrease in body weight. This finding was discordant to the observation of an improvement in HOMA-IR. Omentectomy did not potentiate the effect of RYGBP on IS despite of being associated with greater weight loss. In conclusion, it has not been proven that the visceral fat is a causal factor on impaired IS. A month after RYGBP, fasting glucose metabolism improves independent of a change in peripheral insulin sensitivity and omentectomy did not influence this outcome / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Introduction: The synthetic glucocorticoids are important adjuvants in the treatment of diseases involved with the immune system and pro inflammatory diseases. Despite its importance, the indiscriminate and / or abusive use of these drugs may cause adverse effects such as iatrogenic diseases, and increased spending on public health. In this context, patients subjected to continued treatment with glucocorticoids in order to reduce the adverse effects of this drug can be used as an exercise no pharmacological strategy. Objective: To evaluate the effects of resistance exercise on blood glucose and resistance to insulin action in animals with dexamethasone. Methods: 40 males rats were used randomly into four groups: 1) Control + Sedentary (CS) 2) Control + Trained (CT) 3) Dexamethasone + Sedentary (DS) 4) Dexamentasona + Trained (DT). The training protocol was performed in squat machine (three sets, 10 reps, one-minute rest, with an intensity of 75% of one repetition maximum for four weeks). CS and CT groups received daily saline intraperitoneally whereas DT and DS groups received dexamethasone (0.2g / kg). At the end of the protocol were conducted glucose tolerance test, insulin sensitivity and maximum force test. Results: The DS and DT groups lost weight significantly following treatment with dexamethasone, CT and DT when compared groups gained strength tests of the 1st and 4th week (CT = 14.78%; DT = 36.87%) instead of CS and DS groups in the same period (p <0.05). In the glucose tolerance test, CT and DT groups showed lower area under the curve (12.99%; 22.33% respectively) compared to their respective control groups. In insulin sensitivity test, resistance exercise attenuated the action of insulin resistance induced by treatment with dexamethasone 23.81% in the DT group compared to the DS. Conclusion: Resistive Exercise was able to mitigate the deleterious effects induced by chronic use of dexamethasone on blood glucose and resistance to insulin action. / Introdução: Os glicocorticoides sintéticos são importantes adjuvantes no tratamento de doenças envolvidas com o sistema imune e de doenças pró inflamatórias. Apesar da sua importância, o uso indiscriminado e/ou abusivo desses fármacos podem causar efeitos adversos como doenças iatrogênicas, e aumento nos gastos com a saúde pública. Sob este contexto, pacientes submetidos ao tratamento continuado com glicocorticoides com o intuito de diminuir os efeitos adversos deste fármaco podem utilizar o exercício físico como uma estratégia não farmacológica. Objetivo: Avaliar os efeitos do exercício resistido sobre a glicemia e resistência à ação da insulina em animais submetidos ao dexametasona. Métodos: Foram utilizados 40 ratos machos divididos randomicamente em quatro grupos: 1) Controle + Sedentário (CS) 2) Controle + Treinado (CT) 3) Dexametasona + Sedentário (DS) 4)Dexamentasona + Treinado (DT). o protocolo de treinamento foi realizado em aparelho de agachamento (três séries, 10 repetições, um minuto de intervalo, com intensidade de 75% de uma repetição máxima durante quatro semanas). Os grupos CS e CT receberam diariamente solução salina intraperitonialmente enquanto que os grupos DS e DT receberam dexametasona (0,2g/kg). Ao final do protocolo foram realizados testes de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e teste de força máxima. Resultados: Os grupos DS e DT perderam peso significativamente após o tratamento com dexametasona, os grupos CT e DT ganharam força quando comparados os testes da 1ª e 4ª semana (CT=14,78%; DT=36,87%) ao contrário dos grupos CS e DS no mesmo período (p<0,05). No teste de tolerância a glicose, os grupos CT e DT tiveram menor área sob a curva (12,99%; 22,33% respectivamente) comparados aos seus respectivos grupos controles. No teste de sensibilidade a insulina, o exercício resistido atenuou a resistência à ação da insulina induzida pelo tratamento com dexametasona em 23,81% no grupo DT quando comparado ao DS. Conclusão: O Exercício Resistido foi capaz de atenuar os efeitos deletérios induzidos pelo uso crônico com dexametasona sobre a glicemia e a resistência à ação da insulina.

Introduction: The resistance exercise has emerged as an important treatment for the improvement of metabolism, plays a vital role in increasing insulin sensitivity, and therefore a strategy for prevention and control of diabetes mellitus type 2. Objective: To evaluate the acute effects of resistance exercise high intensity on blood glucose and insulin sensitivity in insulin resistance in rats. Methods: Rats were divided into 3 groups: sedentary control (CON), sedentary dexamethasone (DS), dexamethasone + exercise (DE). Resistance exercise protocol was performed in the squat machine, composed of five series, 10 repetitions with intensity of 70% of 1RM. At the end of the protocol was measured body weight and fasting blood glucose as well as blood glucose before and immediately after the completion of resistance exercise session. In addition, the insulin sensitivity test was carried out. Results: The animals DS and DE group were induced insulin resistance reduced their body weight compared to the CON group. THE group who performed the high intensity acute resistance exercise (ERAI) reduced plasma glucose relative after its completion. Since the insulin sensitivity test, the DS group showed a decrease in insulin sensitivity compared to the CON group, which was confirmed in the area under the curve, on the other hand, the group was able to restore insulin sensitivity and also showed a similar smallest area under the curve relative to the DS group and similar to the CON group. Conclusion: Acute resistance exercise high intensity reduced plasma glucose and promoted improvement in insulin sensitivity in rats with insulin resistance induced by dexamethasone. / Introdução: O exercício físico resistido tem emergido como um importante tratamento para a melhora do metabolismo, desempenhando um papel essencial no aumento da sensibilidade à insulina, e, por conseguinte uma estratégia para prevenção e controle do diabetes mellitus do tipo 2. Objetivo: Avaliar os efeitos agudos do exercício resistido de alta intensidade sobre a glicemia e a sensibilidade à insulina em ratos com resistência à insulina. Métodos: Ratos foram distribuídos em 3 grupos: controle sedentário (CON), dexametasona sedentário (DS), dexametasona + exercício (DE). O protocolo de exercício resistido foi realizado no aparelho de agachamento, composto por cinco séries, 10 repetições, com intensidade de 70% de 1RM. Ao final do protocolo foi aferido o peso corporal a glicemia de jejum e também a glicemia antes e imediatamente após a finalização da sessão de exercício resistido. Além disso, foi realizado o teste de sensibilidade à insulina. Resultados: Os animais do grupo DS apresentaram resistência à insulina e redução da massa corporal em relação ao grupo CON. Após o grupo DE após a realização do exercício resistido agudo de alta intensidade (ERAI) a glicemia plasmática foi reduzida. Já no teste de sensibilidade à insulina, o grupo DS apresentou uma redução na sensibilidade à insulina em relação ao grupo CON, onde foi confirmado na área sob a curva, por outro lado, grupo DE conseguiu restaurar a sensibilidade à insulina e também apresentou área sob a curva menor quando comparado com o grupo DS, de maneira similar ao evidenciado pelo grupo CON. Conclusão: O exercício resistido agudo de alta intensidade reduziu a glicemia plasmática e promoveu melhora na sensibilidade à insulina em ratos com resistência à insulina induzidos por dexametasona.

Orientador: Jose Roberto Bosqueiro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-12T18:48:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rafacho_Alex_D.pdf: 17852608 bytes, checksum: ee7b970220681b508fc5519d53e49655 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A resistência à insulina (RI) é uma condição que exige maiores níveis de insulina circulante e que normalmente são providenciados pelo aumento da função e população de células ß. A RI pode ser observada a partir de diversos modelos experimentais em roedores tais como os modelos transgênicos, de gravidez, submetidos às dietas hiperlipídicas e hipercalóricas e a partir de infusão venosa de glicose. Estes modelos têm sido úteis para a compreensão dos mecanismos compensatórios observados durante a RI. Os glicocorticóides são amplamente utilizados na indução farmacológica da RI em modelos animais e em seres humanos, com fins científicos. A ativação da sinalização da insulina e das proteínas reguladoras do ciclo celular é crucial para a função e crescimento das células ß adultas. No presente trabalho, apresentamos modelos para investigação da função e crescimento de células ß pancreáticas in vivo a partir da administração diária de três concentrações distintas de dexametasona (DEX) (0,1, 0,5 e 1,0 mg/kg, peso corpóreo, intraperitoneal - DEX 0.1, DEX 0.5 e DEX 1.0, respectivamente) por 5 dias consecutivos. A sensibilidade periférica à glicose e à insulina, parâmetros de secreção de insulina e histomorfométricos foram investigados. A análise dos níveis de proteínas relacionados à função e crescimento de células ß foi realizada por Western blotting. O tratamento com DEX induziu RI de maneira dose- dependente. Aumento da secreção de insulina em resposta à glicose foi observado tanto in vivo quanto ex vivo nos três grupos tratados com DEX. Ratos DEX 1.0, que apresentam hiperglicemia moderada e marcante hiperinsulinemia, exibiram aumento de 5,1 vezes na proliferação além de hipertrofia de células ß, com aumento significativo na massa de células ß comparado aos ratos CTL. Os ratos DEX 0.5, hiperinsulinêmicos, porém normoglicêmicos, também apresentaram aumento significante de 3,6 vezes na proliferação e modesta hipertrofia de células ß. Entretanto, os ratos DEX 0.1, que desenvolveram o menor grau de RI, compensaram à demanda de insulina apenas com aumento da função de células ß. Nenhuma alteração da freqüência de morte celular foi observada nas células ß dos três grupos DEX comparados ao grupo CTL. Foi observada ativação da via IRS-2/PI3- K/Akt/p70S6K, bem como da proteína retinoblastoma nas ilhotas do grupo DEX 1.0 e, em menor grau, no grupo DEX 0.5 quando comparados com as ilhotas do grupo CTL. Assim, aumentando a concentração de dexametasona induzem-se três graus de requerimento de insulina in vivo, servindo como modelo para investigação de alterações compensatórias em células ß. O aumento da demanda de insulina é compensado por aumento da função das células ß (em todos os GRUPOS DEX) e por hiperplasia e hipertrofia de células ß nos GRUPOS DEX 1.0 e DEX 0.5. Baseado nos presentes resultados concluímos que o aumento dos níveis circulantes de insulina parece ser o maior estímulo para proliferação e hipertrofia das células de células ß observado na RI induzida pela dexametasona. / Abstract: Insulin resistance (IR) is a condition that demand increased levels of circulating insulin that are normally provided by increase of ß-cell function and mass. The IR can be observed in several experimental rodent models such as transgenic, pregnancy, high-fat or high-caloric diet and from glucose infusion model. These models have aided in elucidating the compensatory mechanisms observed during the IR. The glucocorticoids are widely used to induce the pharmacological IR in animal models and in humans, with scientific purpose. Activation of insulin signaling and cell cycle proteins are crucial to the function and growth of adult ß-cells. At the present study, we showed models to investigation of pancreatic ß-cell function and growth in vivo from the daily administration of three different dexamethasone (DEX) concentration (0.1, 0.5 e 1.0 mg/kg, body weight, intraperitoneal - DEX 0.1, DEX 0.5 and DEX 1.0, respectively) for 5 consecutive days. The peripheral sensibility to glucose and insulin, insulin secretion and histomorphometrical parameters were investigated. The analyses of proteins related to ß -cell function and growth were done by Western blotting. DEX treatment induced IR in a dose-dependent manner. Incease of glucose-stimulated insulin secretion was observed in vivo as well as ex vivo in the three DEX groups. DEX 1.0 rats, that present moderate hyperglicemya and marked hyperinsulinemia, ehibited a 5.1-fold increase in ß-cell proliferation besides hypertrophy, with significant increase of ß -cell mass compared to CTL rats. DEX 0.5 rats, that are hiperinsulinemic and normoglicemic, also exhibited a significant 3.6-fold increase in ß-cell proliferation as well as ß -cell hypertophy. However, DEX 0.1 rats, which exhibited the lowest degree of insulin resistance, compensate for insulin demand by improving only ß -cell function. No alteration in cell death frequency was noted in ß -cells from the three DEX groups compared to CTL group. Activation of IRS-2/PI3-K/Akt/p70S6K pathway as well as the retinoblastoma protein in islets from DEX 1.0 and, in lesser extend, in DEX 0.5 group was observed compared to islets from CTL group. Therefore, increasing doses of dexamethasone induce three different degrees of insulin requirement in living rats, serving as a model to investigate compensatory beta-cell alterations. The increased insulin demand is compensated by increase of ß-cell function (in all DEX groups) and ß -cell hyperplasia and hypertrophy in DEX 0.5 and DEX 1.0 groups. Based on the present results we concluded that the augmented levels of circulating insulin seem to be the major stimulus for ß-cell proliferation and hypertrophy observed in dexamethasone-induced insulin resistance. / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T16:18:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aquino_NiltonSergiode_M.pdf: 666411 bytes, checksum: 2c02dd4742835246669966068bdac040 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Diversos estudos epidemiológicos realizados indicam a ligação, tanto da obesidade quanto do DM tipo 2, a um estado de inflamação sub-clínico, onde encontramos elevação do nível sérico de diversas citocinas pró-inflamatórias. TLR4 é uma subclasse dos TLR's e estão localizados em vários tecidos e células do organismo dos mamíferos, incluindo aqueles insulino sensíveis. A sua ativação pela exposição a ácidos graxos livres (AG) e lipopolissacarídeos (LPS), derivado da membrana externa das bactérias Gramnegativas, causa um aumento do nível sérico de diversas citocinas pró-inflamatória e resistência à insulina. Assim esses receptores emergem como candidatos a intermediar o processo inflamatório sub-clínico e a resistência à insulina. Recentes estudos demonstraram que um grupo de derivados da ciclohexanona inibe, de forma específica, o TLR4. Dentre os derivados com atividade inibidora de citocinas destaca-se o (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorfenil)sulfamoil]-ciclohex-1-ene-1-carboxilato de etila, designado pelo FDA para estudos clínicos como TAK-242 e que apresenta uma potente capacidade supressora na produção de NO, IL-6 e TNF-a. No presente estudo, sintetizamos e investigamos o efeito do tratamento crônico com TAK-242 por via oral na transdução do sinal da insulina, estado de inflamação subclínico e na sensibilidade à insulina em camundongos tratados com dieta hiperlipídica. Tais animais, após quatorze dias de tratamento, demonstraram significante melhora na sensibilidade à insulina, na tolerância à glicose e aumento na capacidade de sinalização da insulina no tecido adiposo, fígado e músculo através da via da Akt. A administração de TAK-242 também diminuiu a resistência à insulina em nosso modelo de choque séptico induzido por LPS de bactérias Gram-negativas com uma alta taxa de sobrevida dos animais. Assim, novos derivados da ciclohexanona, como o TAK-242, podem oferecer uma nova abordagem terapêutica para as doenças cuja patogenicidade envolve o TLR4, como o processo inflamatório sub-clínico e a resistência à insulina. / Abstract: Insulin resistance and type 2 diabetes are associated with obesity and a state of abnormal inflammatory response. TLR4 detects Gram-negative bacteria through recognition of the lipid A moiety of lipopolysaccharide (LPS) and has an important role in inflammation and immunity. Since it is activated by LPS and saturated fatty acids, which are inducers of insulin resistance, TLR4 appears as a candidate for participation in the cross-talk between inflammatory and metabolic signals. We investigated, herein, in vivo efficacy and associated molecular mechanisms by TAK 242, a small-molecule selective TLR4 inhibitor, improved diabetes control and insulin action. The effect of TAK 242 was investigated on insulin sensitivity, insulin signaling and activity in tissues of high-fat dietfed mice. Moreover, these mice showed significantly improved insulin sensitivity, improved glucose tolerance and enhanced insulin signaling capacity in adipose tissue, muscle and liver as compared to control mice during high fat feeding. TAK 242, in our endotoxin shock model, by oral administration, also demonstrated efficacy against the LPSinduced cytokines with a high survival rate and improved insulin sensibility in mice. In conclusion, we demonstrated that TAK-242, a small-molecule selectively suppresses TLR4-signaling, improves glucose tolerance and insulin action in high-fat dietfed mice. Manipulation of TLR4 pathways is considered to have great therapeutic potential. Cyclohexene derivatives, like TAK-242, represent a novel therapeutic approach to the treatment of human obesity, insulin resistance and type 2 diabetes. / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Fisiopatologia Médica

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T18:10:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AleksandraAlves_M.pdf: 835795 bytes, checksum: 33a3294673868ddb2965c3532c08b534 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: As óxido nítrico sintases (NOS) são divididas em dois grandes grupos de enzimas, NOS induzível (iNOS) e NOS constitutivas (cNOS). Embora o óxido nítrico (NO) seja um importante mediador de defesa do organismo, a produção excessiva de NO está envolvida na patogênese de muitas doenças inflamatórias e metabólicas. Alguns estudos demonstram que o óxido nítrico exógeno e o NO produzido pela iNOS pode induzir resistência à insulina em músculo e desempenha um papel importante na hiperglicemia de jejum. Este estudo teve como objetivo sintetizar e investigar o efeito de um potente e seletivo inibidor de atividade da iNOS, o Iodato de S-Metilisotiouréia (I-SMT) 5 mg/kg por dia, na hiperglicemia de jejum e na resistência à insulina em um modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Foram observados os parâmetros metabólicos e de sinalização celular da Proteína quinase B/Akt (Akt) e os resultados fornecem evidências de que o grupo tratado com I-SMT foi protegido contra o desenvolvimento de resistência à insulina, e intolerância à glicose induzida por dieta hiperlipídica. Portanto, propomos que potentes inibidores farmacológicos, com seletividade significativa pela iNOS podem representar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da resistência à insulina e suas complicações como o diabetes tipo 2. / Abstract: Nitric oxide synthase (NOS) has been divided into two major sub-enzymes, inducible NOS (iNOS) and constitutive NOS (cNOS). Although nitric oxide (NO) is an important defense mediator, the excessive production of NO has been involved in the pathology of many inflammatory and metabolic diseases. Some studies demonstrate that exogenous nitric oxide (NO) and the NO produced by iNOS can induce insulin resistance in muscle and plays an important role in fasting hyperglycemia. This study investigates the effect of a potent and selective iNOS activity inhibitor, the S-Methylisothiourea Iodide (SMT-I) 5 mg/kg per day, in fasting hyperglycemia and insulin resistance in diet-induced obesity model. We observed the metabolic parameters and Akt signalization and these findings provide evidence that the SMT-I treated group are protected against the development of insulin resistance, glucose intolerance and diet-induced obesity. Therefore, we propose that highly selective inhibitors of iNOS activity may represent a novel therapeutic approach for the therapy of insulin resistance and its complications as type 2 diabetes. / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Fisiopatologia Médica

Orientador: Antonio Carlos Boschero / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-16T00:11:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vanzela_EmerielleCristine_D.pdf: 2535043 bytes, checksum: eee7b54cea5f470c5637de8c4b3385f5 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A obesidade atingiu proporções alarmantes constituindo-se num fator de risco para o desenvolvimento de várias doenças. O aumento da resistência periférica à insulina acompanha esta patologia e a incapacidade da célula beta pancreática em suprir a maior necessidade por insulina leva ao desenvolvimento de intolerância à glicose, hiperglicemia e diabetes. Por esta razão, é importante investigar mecanismos que tornem a célula beta capaz de aumentar sua capacidade secretória. A exemplo da obesidade, resistência periférica à insulina é também observada durante a prenhez. No entanto, neste caso, a célula beta é capaz de aumentar a produção e secreção do hormônio, mantendo a tolerância à glicose em condições adequadas. Diante disso,decidimos investigar a sensibilidade à insulina e a consequente resposta das células beta pancreáticas durante a prenhez em ratas obesas. Observamos que a alimentação com a dieta de cafeteria aumentou o ganho de peso, bem como os depósitos de gordura das ratas. Ratas obesas não-prenhes (Caf) e prenhes (CafP) apresentaram tolerância à glicose diminuída, associada a um aumento da insulina plasmática em resposta à sobrecarga de glicose no grupo CafP. Apesar disso, as glicemias de jejum e pós-prandial foram normais nos dois grupos. No entanto, as ratas Caf e CafP apresentaram hiperinsulinemia (jejum e alimentado), aumento do índice insulina/glicose e do AGL plasmático (alimentado). Ainda, houve redução na sinalização da insulina no fígado e músculo esquelético das ratas Caf e CafP, aos 15 e aos 19 dias de prenhez, de forma mais exacerbada do que a redução observada nas ratas controle prenhes. Em paralelo, as ilhotas isoladas das ratas Caf secretaram menos insulina em resposta a diferentes estímulos. Contudo, o conteúdo total de insulina, a secreção estimulada por PMA (ativador da PKC), a produção decompostos redutores e a oxidação de glicose, na presença de 11,1 mmol/L do açúcar, foram similares entre as ratas Caf e as controle não-prenhes. Entretanto, as ilhotas isoladas das ratas Caf apresentaram redução na mobilização do Ca2+ citoplasmático livre frente à glicose ou tolbutamida, acompanhada pela redução da expressão gênica da subunidade ?1.2 do canal de cálcio voltagem-dependente (CaVa1.2), e da Ca2+- ATPase do retículo endoplasmático tipo 2a. Independente da dieta, a prenhez aumentou a secreção de insulina em resposta à glicose, a produção de compostos redutores, a oxidação de glicose, a amplitude e a frequência das oscilações do Ca2+ citoplasmático e, a expressão gênica do CaVa1.2. Concluindo, a prenhez nas ratas obesas melhorou o manejo do Ca2+ e restaurou a secreção de insulina por ilhotas isoladas. Contudo, esta restauração não foi suficiente para vencer o aumento da resistência periférica à insulina e normalizar a tolerância à glicose nas ratas obesas / Abstract: The incidence of obesity reached alarming levels worldwide. This illness constitutes a risk factor for the development of several other diseases. The augmented peripheral insulin resistance accompanies this pathology, and the failure of the pancreatic beta cell to overcome the higher demand for insulin causes glucose intolerance, hyperglycemia and diabetes. For this reason, it became interesting to investigate mechanisms that make the beta cell capable to increases its secretory capacity. As obesity, peripheral insulin resistance is also observed during pregnancy. Nevertheless, in this situation, the beta cell is capable to enhance insulin production and release, maintaining glucose tolerance at adequate levels. Therefore, we decided to investigate insulin sensibility and the consequent beta cell response during pregnancy in obese rats. We observed that cafeteria diet enhanced weight gain and fat pads in rats. Despite no differences were noticed in obese non-pregnant (Caf) and pregnant (CafP) rats, during fast and fed states, the glucose tolerance was diminished in these rats, associated with an augmented plasma insulin levels in response to a glucose load inCafP rats. However, Caf and CafP rats had hyperinsulemia (fast and fed), higher insulin/glucose index, and enhanced plasma FFA (fed state). In addition, we observed a reduction in insulin signaling in liver and skeletal muscle from Caf and CafP rats, at15th and 19th days of pregnancy, higher than that registered in control pregnant rats. Also, there was a reduction in insulin secretion induced by different stimuli in is lets from Caf rats. However, total islet insulin content, PMA-stimulated insulin secretion, production of reducing equivalents, and glucose oxidation in the presence of 11.1mmol/L glucose, were similar between islets from Caf and non-pregnant control rats .Nevertheless, glucose- and tolbutamide-induced Ca2+ mobilization, a1.2 subunit of thevoltage sensitive Ca2+ channel (CaVa1.2), and sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase 2a gene expression were reduced in islets from Caf rats. Independently of the diet, pregnancy enhanced glucose stimulated insulin secretion, reducing equivalents production, glucose oxidation, amplitude and frequency of cytoplasm Ca2+ oscillations, and CaVa1.2 gene expression. In conclusion, although pregnancy improved Ca2+ handling and restored insulin secretion in cafeteria diet-induced obese rats, this restoration was not enough to overcome the increase in peripheral resistance and normalize glucose tolerance in these obese rats / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientadores: Sarah Monte Alegre, Elza Olga Ana Muscelli Berardi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T19:48:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_CamilaPuzzide_M.pdf: 2368362 bytes, checksum: feeaaef28d0f62b028795119992d2b1c (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A obesidade é conceituada como um quadro crônico que se caracteriza pelo acúmulo excessivo de gordura de modo a comprometer a saúde. Atualmente o tecido adiposo além de sua função como depósito de gordura, passou a ser considerado um órgão endócrino (Trayhurn, 2001). Os adipócitos secretam uma série de substâncias, como leptina, adiponectina, citocinas inflamatórias (TNF-alfa, IL-6) e PCR, que estão envolvidas em várias funções, incluindo, homeostase da glicose, inflamação, balanço energético, metabolismo dos lipídios e sistema fibrinolítico/homeostase vascular (Arner, 2003). Além dos hormônios secretados pelo tecido adiposo, sabe-se que o sistema digestório também secreta hormônios como as incretinas, uma delas é o GLP-1, secretado pelas células-L intestinais e possui efeito anti-diabético. Há também a secreção de grelina, que é um hormônio produzida no fundo gástrico, relacionada ao controle da fome, e à regulação do balanço energético a longo prazo (Cummings DE., 2001). No presente estudo avaliou-se o efeito do emagrecimento por dieta e o induzido por cirurgia bariátrica sobre os níveis plasmáticos de: GLP-1, grelina, adiponectina, citocinas inflamatórias e PCR, além da análise da correlação entre estas variáveis, em indivíduos obesos e diabéticos obesos. Foram avaliados 11 pacientes portadores de obesidade mórbida com intolerância à glicose normal (grupo NGT) e 8 pacientes, que além da obesidade apresentam diagnóstico de diabetes ou intolerância à glicose (grupo AMG: com 4 pacientes com DM tipo 2 e 4 pacientes com intolerância à glicose), que foram submetidos à cirurgia bariátrica pela técnica de tipo Fobi- Capella (Fobi,2001). Os grupos NGT e AMG foram caracterizados antes da cirurgia por apresentarem IMC 46,1 ± 2,27 kg/m2 e 51,20 ± 4,6 kg/m2 respectivamente, bem como o alto porcentual de gordura e circunferência da cintura. Os indivíduos no início do estudo, apresentavam níveis elevados de insulina de jejum 21,85 ± 2,93 uU/ml e 32,95 ± 9,66 uU/ml para NGT e AMG respectivamente, houve uma redução, que foi mais acentuada após 9 meses da realização da cirurgia chegando a valores dentro da faixa de normalidade, T5 12,08 ± 0,91 uU/ml NGT e 10,2 ± 1,55 uU/ml AMG. Quanto à glicose plasmática houve redução dos valores principalmente no grupo AMG, que apresentou resultados semelhantes ao grupo NGT, os valores no período T5 foram 77,7 ± 1,88 mg/dl para NGT e 70,93 ± 6,01 mg/dl para AMG. Em relação ao HOMA-IR, houve redução dos valores no período pós-operatório, sendo a diferença mais acentuada no grupo AMG, T1: 9,85 ± 3,67; T2: 4,67 ± 1,34 e T5: 1,73±0,24. Demonstramos que o aumento nos níveis de GLP-1 foi significativo no período pós-operatório (9° mês) tanto para o grupo NGT como AMG, momento no qual observamos melhora na sensibilidade à insulina e o grupo AMG apresentou uma maior secreção de GLP-1 no período T5 aos 30 minutos 34,06 ± 6,18 pmol/l quando comparados aos NGT 22,69 ± 4,04 pmol/l. Os níveis de adiponectina aumentaram ao longo do emagrecimento, sendo o aumento mais pronunciado após a realização da cirurgia, T1 6,43 ± 1,23 ug/ml; T2 8,35 ± 1,48 ug/ml; T5 17,17 ± 4,89 ug/ml para grupo NGT e T1 5,04 ± 1,2 ug/ml; T2 7,12 ± 1,73 ug/ml; T5 15,43 ± 5,52 ug/ml para AMG. A partir destes resultados o presente estudo permitiu concluir que a perda de peso por dieta necessitaria ser mais expressiva para que ocorresse melhora metabolismo glicose como também na secreção de GLP-1 e adiponectina, como a que ocorreu no emagrecimento cirúrgico. Demonstramos que o emagrecimento, em especial, em indivíduos do grupo AMG apresentaram normalização da curva de glicose, insulina e peptídeo-C, diminuição da resistência à insulina, como também aumento expressivo de GLP-1, e adiponectina mesmo não tendo ocorrido à estabilização de peso, e esta perda, conduziu a melhora no metabolismo de carboidratos, em relação à sensibilidade à insulina, contribuindo para a diminuição do risco de desenvolver DM tipo 2. Esta melhora, também, se expressou na redução do quadro inflamatório, assim como no aumento nos níveis de adiponectina e GLP-1. / Abstract: Obesity is a chronic disease characterized by extreme accumulation of fat that compromise health. Currently adipose tissue is known as an endocrine organ (Trayhurn, 2001). Adipocyte cells secrets several adipokines like: leptin, adiponectin, inflammatory cytokine (TNF-alpha, IL-6) and PCR that can change: glucose homeostasis, energy homeostasis, lipid metabolism, vascular homeostasis and stimulate inflammatory state (Arner, 2003). Besides adipose tissue secretion it is proposed that gut tract secret incretins. One of them is GLP-1, which is secreted by hindgut and has anti-diabetic effect. There is also ghrelin secretion that is a hormone produced by the stomach, and it is related to hunger control and regulation of energy homeostasis (Cummings, 2001). In the present study we evaluated the effect of weight loss by diet restriction and induced by bariatric surgery analyzing levels of: insulin, glucose, C-peptide GLP-1, inflammatory cytokines, ghrelin, adiponectin, PCR besides analysis of correlation between these variables, in obese and diabetic obese. We studied 11 morbidly obese patients with normal glucose tolerance (group NGT) and 8 patients who besides obesity had type 2 Diabetes Mellitus or were glucose intolerant (group AMG: with 4 patients with type 2 DM and 4 intolerant patients). Both groups were submitted to bariatric surgery Fobi-Capella technique and OGTT at 3 periods: first period, pre-operative, and 9° post-operative. At 3° and 6° months of post-operative period had only fasting levels. Before surgery the patients were characterized by having a BMI 46.1 ± 2.27 kg/m2 for NGT group and 51.20 ± 4.6 kg/m2 for AMG, as well as the high percentage of fat mass and waist circumference. The individuals at the beginning of the study, presented high insulin levels 21.85 ± 2.93 uU/ml and 32.95 ± 9.66 uU/ml for NGT and AMG respectively, and both had a major reduction 9 months after of surgery. Glucose levels reduced mainly in AMG group and presented resulted similar to group NGT at T5: 77,7 ± 1,88 mg/dl for NGT and 70,93 ± 6,01 mg/dl for AMG. HOMA-IR reduced at post-operative period, and the major reduction was in AMG group, T1: 9,85 ± 3,67; T2: 4,67 ± 1,34 and T5: 1,73±0,24 . GLP-1 levels had a significant increased at post-operative period (9° month) for NGT and AMG groups, and it was at the same moment we observe the improvement on insulin sensitivity, AMG group had major secretion of GLP-1 at period T5 at 30 minutes 34,06 ± 6,18 pmol/l when compared to 22,69 ± 4,04 pmol/l for NGT. Adiponectin levels increased after weight loss by surgery, T1 6,43 ± 1,23 ug/ml; T2 8,35 ± 1,48 ug/ml; T5 17,17 ± 4,89 ug/ml for NGT and T1 5,04 ± 1,2 ug/ml; T2 7,12 ± 1,73 ug/ml; T5 15,43 ± 5,52 ug/ml for AMG . From these results the present study concluded that weight loss by diet restriction need to be more expressive to notice some metabolic improvement as it was observed by surgical weight loss. We demonstrate that surgical weight loss, especially in AMG group,lead a normalization of glucose curve, insulin and C-peptide, and also a reduction of the insulin resistance, as well as GLP-1 and adiponectin improvement even though they hadn't weight stabilization. This also leads to the improvement of the carbohydrates metabolism, insulin sensitivity, contributing for the reduction type 2 DM risk. This improvement, also, was expressed by the reduction on inflammatory state, as well as in the improvement of adiponectin and GLP-1 levels. / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Objetivo: A resistÃncia insulÃnica com hiperinsulinemia compensatÃria exerce importante papel fisiopatolÃgico na SÃndrome dos OvÃrios MicropolicÃsticos (SOMP). Neste sentido o uso de substÃncias sensibilizantes à insulina, dentre as quais a melhor estudada à a metformina, tem sido proposto como terapia inicial na patologia. Nosso estudo se propÃe a avaliar a efetividade da metformina na dose de 1.000 mg ao dia por 90 dias, nos parÃmetros antropomÃtricos, metabÃlicos, da morfologia ultrassonogrÃfica ovariana, e dos efeitos colaterais, em pacientes portadoras de SOMP. Pacientes e MÃtodo: Ensaio clÃnico prospectivo, randomizado por tabela de nÃmeros aleatÃrios, duplo-cego e controlado por placebo, com 21 pacientes com SOMP, sendo 13 alocadas no grupo experimental (metformina), e oito alocadas no grupo controle (placebo). Foram analisados e comparados as mÃdias e desvio-padrÃes dos parÃmetros dentro de cada grupo, e entre os grupos, no recrutamento do estudo e apÃs 90 dias de tratamento. Resultados: As mÃdias das medidas basais das variÃveis estudadas foram semelhantes entre os grupos garantindo sua comparabilidade. As pacientes tratadas com metformina obtiveram reduÃÃo significativa de sua circunferÃncia da cintura e glicemia de jejum. Todos os outros parÃmetros analisados nÃo mostraram diferenÃa significativa entre os grupos. Efeitos colaterais foram relatados por 92,31% e 71,43% das pacientes dos grupos experimental e controle, respectivamente. Apenas trÃs (23,07%) pacientes do grupo experimental e nenhuma do grupo controle reportaram efeitos colaterais graves que requereram ajustes da medicaÃÃo. NÃo houve abandono da terapia ou perda de seguimento.ConclusÃo: o uso da metformina na dose de 1.000 mg por 90 dias reduziu significativamente a circunferÃncia da cintura e a glicemia de jejum em pacientes com SOMP, com boa tolerabilidade geral e mÃnima incidÃncia de efeitos colaterais relevantes. Talvez a melhora de parÃmetros mais diretamente relacionados à resistÃncia insulÃnica como a relaÃÃo cintura/quadril requeira doses mais altas e/ou maior tempo de administraÃÃo / Objectives: Insulin resistance that leads to hyperinsulinaemia plays major pathogenic role in Polycystic Ovary Syndrome. This way, the use of insulin-sensitizing agents, like metformin that has been the most extensively studied drug, is suggested as the initial therapy for the disease. Our aim was to evaluate the effectiveness of metformin 1,000 mg a day for 90 days in anthropometric and metabolic measurements, ovarian ultrasonographic morphology, and side effects, on patients with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Patients and Method: A randomized, by means of random numbers table, double-bind, placebo-controlled trial, including 21 PCOS patients. Thirteen patients were allocated at the treatment (metformin) group, and eight at the placebo group. The mean and standard-deviation of the measures were taken and analyzed into each group and between the groups on recruitment of the trial and after 90 days. Results: The mean values of the studied baseline characteristics were similar between the groups. The metformin group had significant reductions on waist circumference and fasting glucose. There were no significant differences in any other of the measurements. Side effects were referred by 92.31% and 71.43% of the treatment and placebo groups, respectively. Only three (23.07%) patients of treatment group and none of placebo group referred major side effects that request drug dose adjust. There were no drop-outs or lost of follow up. Conclusions: metformin at doses of 1,000 mg a day for 90 days was effective at waist circumference and fasting glucose reduction on PCOS patients, with good acceptance and mild side effects. Improvement of characteristics more related to insulin resistance, like the waist/hip ratio, probably need higher doses or longer course of use