L'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie résulte de la balance entre la réduction de la mortalité et les effets indésirables du programme. L'objectif de ce travail était d'évaluer trois aspects du programme de dépistage dans le département de l'Isère. Nous avons utilisé une méthode Approximate Bayesian Computation pour estimer le surdiagnostic lié au dépistage par mammographie de cancers non évolutifs. Ils représentaient respectivement 1,5% (IC95% : 0,3% – 2,9%) et 28,0% (IC95% : 2,2% – 59,8%) des cancers invasifs et in situ diagnostiqués. Nous avons réalisé une revue de la littérature des méthodes d'estimation du surdiagnostic et montré sur des données simulées que les méthodes basées sur les taux d'incidence annuels étaient les moins sensibles aux biais. Par ailleurs, l'incidence des cancers de l'intervalle était inférieure lorsque les mammographies étaient réalisées avec deux clichés par sein au lieu d'un seul, aussi bien à 12 que à 24 mois. Enfin, l'exclusion du diagnostic de cancer après la réalisation d'une imagerie supplémentaire, d'une biopsie ou un suivi radiologique diminuait la participation lors de la prochaine invitation au dépistage organisé. En conclusion, l'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie n'est pas remis en cause avec 1,4 décès évité pour un cancer surdiagnostiqué (in situ ou invasif). / The public health interest of the breast cancer screening program depends on a balance between the reduction of mortality and the side effects of the program. The goal of our work was to evaluate three particular issues of the screening program in Isère, France. We used an Approximate Bayesian Computation method to estimate overdiagnosis resulting from the detection of non progressive breast cancer. Our estimates were 1.5% (95%CI : 0.3% – 2.9%) et 28.0% (95%CI : 2.2% – 59.8%) respectively for invasive and in situ cancers. We realized a review of the methods used to estimate overdiagnosis and we found on simulated data that annual incidence methods were the least influenced by biases. In addition, the incidence of 12 months or 24 months interval cancers was lower with 2-view than with 1-view mammographies. Finally, excluding breast cancer after additional imaging evaluation, clinical and radiological follow-up, or surgical biopsy motivated by abnormal findings on index mammograms results in uniformly decreased subsequent attendance in the routine screening program. To conclude, the interest of the breast cancer screening program was not modified by our results with 1.4 life saved for one overdiagnosed breast cancer (in situ and invasive).

Dans cette thèse, nous nous intéressons au comportement asymptotique des distributions de coûts associés à des algorithmes d'Euclide de la classe rapide. Nous commençons dans un premier chapitre par des rappels sur les propriétés dynamiques des systèmes euclidiens et introduisons la propriété de moments forts pour les coûts additifs non-réseau. Nous établissons ensuite la condition de coût fortement diophantien et montrons sa généricité. Dans le deuxième chapitre, nous analysons, en adaptant des techniques de Dolgopyat-Melbourne, des perturbations d'opérateurs de transfert associés à des applications de la bonne classe. Ces résultats sont utilisés dans le troisième chapitre pour obtenir des estimations sur la fonction génératrice des moments où nous montrons sa quasi-décroissance exponentielle. <br /><br />Le dernier chapitre est consacré aux démonstrations de téorèmes de la limite locale. Le premier théorème est sans vitesse de convergence et concerne tous les coùts non-réseau ayant des moments forts à l'ordre trois. La condition diphantienne nous permet ensuite d'établir un théorème de la limite locale avec contrôle de la vitesse de convergence. Pour des observables suffisament régulières, nous obtenons une vitesse de convergence optimale.

L'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie résulte de la balance entre la réduction de la mortalité et les effets indésirables du programme. L'objectif de ce travail était d'évaluer trois aspects du programme de dépistage dans le département de l'Isère. Nous avons utilisé une méthode Approximate Bayesian Computation pour estimer le surdiagnostic lié au dépistage par mammographie de cancers non évolutifs. Ils représentaient respectivement 1,5% (IC95% : 0,3% - 2,9%) et 28,0% (IC95% : 2,2% - 59,8%) des cancers invasifs et in situ diagnostiqués. Nous avons réalisé une revue de la littérature des méthodes d'estimation du surdiagnostic et montré sur des données simulées que les méthodes basées sur les taux d'incidence annuels étaient les moins sensibles aux biais. Par ailleurs, l'incidence des cancers de l'intervalle était inférieure lorsque les mammographies étaient réalisées avec deux clichés par sein au lieu d'un seul, aussi bien à 12 que à 24 mois. Enfin, l'exclusion du diagnostic de cancer après la réalisation d'une imagerie supplémentaire, d'une biopsie ou un suivi radiologique diminuait la participation lors de la prochaine invitation au dépistage organisé. En conclusion, l'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie n'est pas remis en cause avec 1,4 décès évité pour un cancer surdiagnostiqué (in situ ou invasif).

Les deux questions de connexité auxquelles on s'intéresse concernent : – l'espace des feuilletages de codimension 1 sur une variété de dimension 3 ; – l'espace des représentations du groupe Z^2 dans le groupe des difféomorphismes lisses de l'intervalle. Le résultat principal, qu'on démontre dans la seconde partie de la thèse, est le suivant : si deux feuilletages de codimension 1 sur une variété close de dimension 3 ont des sous-fibrés tangents homotopes, on peut les relier par un chemin de feuilletages. Cet énoncé cache une subtilité : si les feuilletages donnés sont lisses, le chemin obtenu peut contenir, près de ses extrémités, des feuilletages qui ne sont que C^1. Cela vient de ce qu'on ne sait pas si l'espace des représentations de Z^2 dans les difféomorphismes de l'intervalle est connexe ou non. En tentant de répondre à cette question, on a montré le phénomène suivant qui fait l'objet de la première partie de la thèse : de nombreux difféomorphismes lisses de R+, sans autre point fixe que l'origine, ont un centralisateur C^infini non dénombrable et dense dans leur centralisateur C^1, lequel est un groupe à un paramètre. On discute également les propriétés arithmétiques de ce sous-groupe.

Dans cette thèse on s'intéresse aux propriétés liées au chaos et aux mesures d'entropie maximale (ou mesures maximales) pour certains systèmes, en particulier ceux sur l'intervalle. Pour un système dynamique $(X,T)$, une entropie non nulle est considérée comme une propriété chaotique. On montre qu'une entropie non nulle implique la présence de couples asymptotiques propres, c'est-à-dire des couples de points distincts $(x,y)$ tels que la distance entre $T^n x$ et $T^n y$ tend vers zéro quand $n$ tend vers l'infini. Si $T$ est de plus inversible, de nombreux couples asymptotiques pour $T$ sont des couples de Li-Yorke pour l'inverse de $T$. Les preuves de ces résultats sont ergodiques. Une chaîne de Markov topologique est l'ensemble des chemins sur un graphe orienté ; c'est un outil pour l'étude des mesures maximales. Un graphe connexe est transient, récurrent nul ou récurrent positif. On rappelle les liens entre ces classes et la possibilité d'étendre ou de restreindre le graphe sans changer l'entropie, et on montre qu'un graphe transient admet un surgraphe récurrent de même entropie. On sait qu'une chaîne de Markov transitive a une mesure maximale si et seulement si le graphe est récurrent positif. On donne un nouveau critère impliquant la récurrence positive et on montre l'existence de mesures presque maximales fuyant vers l'infini pour un graphe non récurrent positif. Quand on se restreint aux systèmes sur l'intervalle, les diverses notions de chaos coïncident largement. On présente une synthèse des liens existant entre les différentes propriétés chaotiques. Pour un système sur l'intervalle, la question d'existence d'une mesure maximale se ramène dans certains cas à l'étude d'une chaîne de Markov. Cela permet de donner une condition assurant l'existence d'une mesure maximale pour les transformations $C^1$. Pour tout entier $n$, on construit des exemples de transformations de l'intervalle $C^n$ et mélangeantes mais n'admettant aucune mesure maximale.

Les statistiques mettent en évidence une augmentation importante du risque et de la gravité des accidents par temps de brouillard. Par ailleurs, les études de trafic menées sur autoroute montrent généralement une réduction des intervalles par temps de brouillard et indiquent que cette réduction ne peut pas être expliquée uniquement par la nécessité de garder le contact visuel avec le véhicule lièvre. Partant de ce constat, nous avons cherché à mieux comprendre les causes de la diminution des intervalles par temps de brouillard. Nous avons testé trois hypothèses selon lesquelles le brouillard affecte les mécanismes perceptifs et perceptivo-moteurs impliqués dans la régulation de l'intervalle et dans le contrôle de la trajectoire. La première hypothèse est celle d'une surestimation de la distance intervéhiculaire en condition de brouillard. Les travaux antérieurs ayant montré une surestimation importante de la distance intervéhiculaire en condition de brouillard très dense, nous avons cherché à préciser les conditions d'apparition de ce phénomène à travers deux expérimentations de jugement perceptif. Nos résultats montrent que la surestimation se limite aux conditions de brouillard extrêmement dense où très peu d'indices de distance sont disponibles. La réduction des intervalles par temps de brouillard ne peut donc pas être expliquée par une surestimation de la distance intervéhiculaire. La seconde hypothèse étudiée concerne la sensibilité au mouvement relatif (i.e., l'éloignement ou le rapprochement du véhicule lièvre). Nous supposons (i) qu'en réduisant le contraste du véhicule lièvre ou en masquant sa silhouette, le brouillard rend la perception du mouvement relatif plus difficile et (ii) que les conducteurs réduisent leur intervalle de façon à maintenir le seuil de perception du mouvement relatif au même niveau qu'en condition de visibilité normale. Au cours de deux expérimentations, nous avons mesuré le seuil de perception du mouvement relatif sous la forme d'un temps de réponse. Les résultats confirment le volet perceptif de notre hypothèse et montrent plus particulièrement que la sensibilité au mouvement relatif est largement dégradée lorsque les informations fournies par la silhouette du véhicule lièvre ne sont pas disponibles. Afin de tester le second volet de notre hypothèse portant sur les mécanismes du contrôle de l'intervalle, nous avons mené une expérience de suivi de véhicule où la tâche de contrôle de l'intervalle était rendue difficile par les variations de vitesse du véhicule lièvre. Les participants ont adopté différentes stratégies, dont l'une visant à se rapprocher du véhicule lièvre de façon à voir correctement sa silhouette et à augmenter ainsi la sensibilité au mouvement relatif, ce qui confirme le second volet de notre hypothèse. Pour finir, nous avons cherché à savoir si les exigences liées à la tâche de contrôle de la trajectoire sont en cause dans l'adoption d'intervalles courts par temps de brouillard. La littérature laisse en effet supposer que le suivi d'un véhicule lièvre de près facilite le contrôle de trajectoire en condition de brouillard, tout en évitant les erreurs de positionnement latéral. L'expérience de suivi de véhicule que nous avons menée, où les exigences du contrôle de directionnel étaient importantes, n'a pas confirmé cette hypothèse. Il n'est en effet apparu aucun bénéfice perceptivo-moteur à suivre le véhicule lièvre de près en condition de brouillard. Nous constatons néanmoins que le véhicule lièvre est utilisé comme guide en condition de brouillard. L'ensemble des résultats suggère que l'adaptation des conducteurs face à la réduction de la sensibilité au mouvement relatif due au brouillard contribue à la diminution des intervalles par temps de brouillard. Nous proposons des perspectives d'applications basées sur cette interprétation.

Le canal Kv11.1, dont l’inhibition occasionne une prolongation de l’intervalle QT, est directement impliqué dans des cas d’effets secondaires cardiotoxiques. Depuis 2006, Santé Canada exige que les nouvelles molécules et leurs métabolites soient évalués en phase préclinique pour le risque d’allongement de l’intervalle QT. La méthode de référence évalue l’électrophysiologie des cardiomyocytes en culture lors d’une courte exposition au médicament (<30min). Bien que cette méthode soit la plus fiable actuellement, elle permet seulement d’identifier les molécules qui bloquent directement le passage des ions dans le pore du canal (effet aigu). La méthode HERG-BRET vise à identifier les molécules susceptibles d’interagir avec le canal Kv11.1 par le moyen d’une altération du trafic vésiculaire (effet chronique). Ce type d’interaction est considéré comme un biomarqueur de la capacité à bloquer l’activité de ce canal. L’étude présentée tente de déterminer si un test de localisation cellulaire de hERG basé sur le BRET permettra un criblage à haut débit et une meilleure évaluation de l’affinité d’interaction avec hERG, comparativement aux méthodes alternatives actuelles. Dans le modèle HERG-BRET, la protéine hERG fusionnée à la luciférase de renilla (donneur d’énergie) est exprimée dans une lignée cellulaire HEK293. Cette même lignée exprime également une protéine verte fluorescente modifiée (accepteur d’énergie) qui est ancrée à la membrane plasmique. L’échange d’énergie entre le donneur et l’accepteur est un indice de la localisation de hERG à la membrane plasmique. Les fluctuations de ratio BRET suite à une exposition de 16h à un composé pharmaceutique reflètent donc l’effet du composé sur la translocation de Kv11.1. Vingt-cinq composés pharmaceutiques déjà caractérisés dans la littérature scientifique ont été testés : 12 ont été classés comme chaperons pharmacologiques, 4 comme inhibiteurs du trafic, 1 comme inhibiteur ayant les deux effets mentionnés et 8 n’ont pas pu être classés. Le comportement du biosenseur à l’égard des composés testés suggère que la méthode HERG-BRET ne peut pas être utilisée seule pour évaluer le risque cardiotoxique des médicaments. Toutefois, elle peut fournir des informations complémentaires pertinentes quand à la nature de l’interaction entre un composé pharmaceutique et la sous unité hERG du canal Kv11.1. / The Kv11.1 channel is directly involved in cardiotoxic adverse effects since its inhibition is responsible for a prolongation of the QT interval. In 2006, Health Canada established a guideline that constrains drug developers to a preclinical evaluation of QT prolongation risks for new molecules and their metabolites. The gold standard method (patch-clamp) consists in electrophysiology measurements on cultured cardiomyocytes for a brief exposition to the tested compound (<30min). Even though this method is the most reliable, it only allows the identification of molecules that inhibit the channel by preventing ions from traveling through the pore (acute effect). The HERG-BRET method aims to identify molecules that can interact with Kv11.1 and alter its vesicular transport as a proxy for inhibiting the activity of the channel (chronic effects). This study attemps to determine if a BRET-based cellular localization assay will allow a high throughput screening and a better evaluation of the affinity of pharmaceuticals compounds with hERG, in comparison to alternative methods. In the HERG-BRET model, a fusion protein generated with the gene sequence for hERG and the one for the renilla luciferase (energy donor) is stably expressed in a HEK 293 cell line. The same cell line also stably expresses a green fluorescent protein (energy acceptor) that is anchored at the plasma membrane. The energy transfer that occurs between the donor and the acceptor suggests that hERG is located at the membrane. Variations of BRET ratios following a 16 hours inucabtion with a compound reflects the compound’s effects on Kv11.1’s translocation. Twenty-five compounds that have been previously characterized in the literature were tested: 12 were categorized as pharmacological chaperones, 4 as traffic inhibitors, 1 as an inhibitor that undergoes both effects and 8 remain uncategorized. The biosensor’s behavior towards the tested compounds suggests that the HERG-BRET method cannot be used alone to assess cardiotoxic liability, but it can bring interesting facts to our attention regarding the nature of the interaction between the hERG subunits of Kv11.1 and a tested compound.