Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2017-02-17T12:40:05Z No. of bitstreams: 1 isabelcristinafigueiredo_dissert.pdf: 1024619 bytes, checksum: 795ba91ed5f42f76352cb849e415b1af (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-17T12:40:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 isabelcristinafigueiredo_dissert.pdf: 1024619 bytes, checksum: 795ba91ed5f42f76352cb849e415b1af (MD5) Previous issue date: 2015-10-01 / Introduction: Worldwidely head and neck cancer is the sixth as the most frequent cancer; 40% occurs in the oral cavity; 25% in the larynx; 15% in the pharynx and 20% in other anatomical sites. Objectives:. To analyze the association of cases of head and neck cancer and the outcome of speech rehabilitation of people with cancer of the larynx. Materials and Methods: Cross-sectional, quantitative study through survey data from medical records of patients with head and neck cancer, treated from 1989 to 2015, at Hospital de Base, São José do Rio Preto / SP, from three dimensions: socio-demographic, clinical and speech rehabilitation. The first study analyzed the correlation for cancers and variables (gender, place of origin, age and education). The second study was analyzed by univariate and multivariate techniques. Qualitative data were associated by applying the Chi-Square test. The multivariate approach through the multiple correspondence analysis enabling relations between the most important variables in the study. Results: In the first study: 52.7% were male with median age of 56 years; higher prevalence from 41 years (82.2%); 64.3% were from other cities in the state of São Paulo. Tumor predominantly affecting structures of the head and neck; presented in 53.2% of the cases. In the second study, according to the speech rehabilitation, 75.49% had alterations in the neuro-vegetative system, developed speech and voice (64.22%); of these, 22.55% esophageal voice; 21.57%) development of written communication and gestural; schooling was significantly associated with the outcome of Speech Therapy (P <0.001). The gestural communication was more frequent in patients with no schooling, improvement of dysphagia in patients with primary education, improvement of dysphagia / dysphonia and voice with electrolarynx in patients with secondary education. Most of patients with T2 and T4 tumor stage improved dysphagia and dysphonia; T1 showed improvement of dysphonia and T3 had esophageal speech development. Patients treated with chemotherapy or radiation therapy, smoker or non-smoker / drinker, with primary education and T1 stage developed esophageal voice and had dysphagia / dysphonia improved. Patients who have developed voice with electrolarynx worked in commerce or in the service sectors, age group 20-59 years with high school, nodes, metastasis and stage T4. The gestural/ writing and gestural development occurred more frequently in patients who had smoking and drinking habits and stage T3. Those who showed improvement of dysphonia had association with cordectomy (60 years or older) were working in the agricultural sector or other, with no schooling or had higher education and T2 stage. Conclusion: The optimization and diversification and positive results with new therapeutic procedures used in the treatment of these patients have showed challenges to the Speech Therapists, above all, encouraging them to intervene in areas that traditionally the effectiveness of their actions was not known to be recognized as well as evaluated. / Introdução: O câncer de cabeça e pescoço ocupa a sexta posição como mais freqüente em todo o mundo; 40% ocorrem na cavidade oral; 25% na laringe; 15% na faringe e 20% nos demais sítios anatômicos. Objetivos: Analisar a associação dos casos de câncer de cabeça e pescoço e o desfecho da reabilitação fonoaudiológica de pessoas com câncer da laringe. Materiais e Métodos: Estudo transversal, quantitativo por meio de levantamento de dados em prontuários de pacientes com câncer de cabeça e pescoço, atendidos no período de 1989 a 2015, no Hospital de Base de São José do Rio Preto/SP, a partir de três dimensões: sócio-demográficas, clínicas e de reabilitação fonoaudiológica. O primeiro estudo analisou a correlação para os tipos de câncer e variáveis (sexo, local de origem, faixa etária e escolaridade). O segundo estudo foi analisado por meio de técnicas univariadas e multivariadas. Dados qualitativos foram associados por meio da aplicação do teste qui-quadrado. A abordagem multivariada, através da aplicação da Análise de Correspondência Múltipla possibilitou relações entre as variáveis mais importantes no estudo. Resultados: No primeiro estudo: 52,7% homens com idade mediana de 56 anos; maior prevalência a partir dos 41 anos (82,2%); 64,3% eram de outros municípios do estado de São Paulo. Predomínio de tumores acometendo estruturas da cabeça e pescoço, presentes em 53,2% dos casos. No segundo estudo, quanto à reabilitação fonoaudiológica, 75,49% apresentaram alterações no sistema neurovegetativo, desenvolveram fala e voz (64,22%); destes, 22,55% a voz esofágica; 21,57%) desenvolvimento da comunicação escrita e gestual; a escolaridade apresentou associação significativa com o desfecho da Fonoterapia (P<0,001). A comunicação gestual foi mais frequente em pacientes sem escolaridade, a melhora da disfonia em pacientes com ensino fundamental, melhora da disfagia/disfonia e voz com eletrolaringe em pacientes com ensino médio. Pacientes com estádio de tumor T2 e T4 tiveram, em sua maioria, melhora da disfagia e da disfonia; T1 apresentaram melhora da disfonia e T3 tiveram desenvolvimento de voz esofágica. Pacientes tratados com quimio ou radioterapia, tabagista ou não tabagista/etilista, com ensino fundamental e o estádio T1 desenvolveram a voz esofágica e tiveram melhora da disfagia/disfonia. Pacientes que desenvolveram voz com eletrolaringe trabalhavam no comércio ou no setor de serviços, faixa etária de 20 a 59 anos, com ensino médio, nódulos, metástase e no estádio T4. O desenvolvimento gestual/escrita e gestual ocorreu de forma mais frequente em pacientes que apresentaram tabagismo e etilismo como hábitos e estádio T3. Os que obtiveram melhora da disfonia apresentaram correspondência com cordectomia (60 anos ou mais de idade) trabalhavam no setor agropecuário ou em outros, sem escolaridade ou com ensino superior e estádio T2. Conclusão: A otimização e diversificação e resultados positivos com novos procedimentos terapêuticos utilizados no tratamento destes pacientes têm colocado desafios aos Fonoaudiólogos, sobretudo, estimulando-os a intervir em áreas, que tradicionalmente a eficácia de suas ações não era sabidamente reconhecida e avaliada.

Foi realizado estudo caso-controle de base hospitalar, envolvendo pacientes diagnosticados com câncer de cabeça e pescoço e que participaram do \"Estudo Multicêntrico Latino-americano de Fatores Ambientais, Vírus e Câncer da Cavidade Oral e Laringe\" do projeto \"Genoma Clínico do Câncer\". Foram incluídos pacientes atendidos no Hospital Heliópolis, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e no Instituto do Câncer Arnaldo Vieira de Carvalho entre novembro de 1998 e dezembro de 2005. Consideraram-se casos os pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de câncer de boca, faringe ou laringe e controles pessoas atendidas nos mesmos hospitais por outros motivos que não neoplasia maligna e doenças associadas com os fatores de risco do câncer de cabeça e pescoço. A análise empregou regressão logística não-condicional baseada em modelo hierárquico de determinação. No nível mais distal foram incluídas as variáveis demográficas (sexo, cor de pele e idade), seguidas pela escolaridade (série mais elevada que a pessoa cursou) e ocupação (exercida por mais tempo). No nível mais proximal, foram considerados o consumo de tabaco e de álcool. Também foi investigado se a associação de instrução e ocupação com câncer de cabeça e pescoço se mediava apenas por padrões diferenciais de consumo de álcool e tabaco entre os estratos sociais, ou se havia variação residual que excedia esses dois fatores. Todas as análises conduzidas para câncer de cabeça e pescoço foram replicadas de modo específico para as localizações topográficas da boca, faringe e laringe em separado. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo sob parecer no. 68/07 e os procedimentos estatísticos foram realizados no programa Stata 9. A amostra foi composta por 1017 casos e 951 controles. A análise hierárquica identificou maior chance de câncer de cabeça e pescoço entre os homens (OR=2,01; IC95% 1,57-2,59), pessoas entre 48 e 55 anos (OR=1,82; IC95% 1,42-2,33), pessoas sem estudo ou apenas alfabetizados (2,48; IC95% 1,73-3,52), entre pessoas com primeiro grau completo ou incompleto (1,31; IC95% 1,05-1,63) e entre as pessoas que exerceram durante mais tempo profissão manual (1,38; IC95% 1,10-1,74). Além disso, fumantes e consumidores de bebidas alcoólicas apresentaram maior razão de chances em relação àqueles que nunca consumiram os produtos. No modelo não hierárquico, mesmo após o ajuste por tabagismo e ingestão de álcool, maior chance foi verificada para o grupo de menor escolaridade em todas as localizações topográficas (exceto para os tumores de boca), e para pessoas com ocupações manuais (exceto para os tumores de boca e faringe). A identificação desse efeito residual indica haver fatores adicionais, além da exposição ao álcool e tabaco, operando na distribuição desigual do câncer de cabeça e pescoço entre os estratos sociais. / This is a hospital-based case-control study involving patients diagnosed with head and neck cancer. Such patients have participated in the \"Latin American Multicentric Study from Environmental Factors, Virus and Oral Cavity and Larynx Cancer\", and in the \"Clinical Genome of Cancer Project\", from November 1998 to December 2005, and were attended at the Hospital Heliópolis, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo and Instituto do Câncer Arnaldo Vieira de Carvalho. The case group comprised patients histologically diagnosed with mouth, pharynx or larynx cancer; the control group comprised patients treated at the same hospitals for other diseases than malignant neoplasms or conditions related to head and neck cancer risk factors. Data analysis used non-conditional logistic regression based on a hierarchical model of determination. At the most distal level, demographic variables were included (e.g. sex, skin color and age), followed by education level (e.g. highest grade or degree completed) and occupation (i.e. the one performed the longest period). Alcohol and tobacco consumption were included at the most proximal level. The investigation also assessed whether the association between education level and occupation with mouth and neck cancer was only mediated by differential patterns of alcohol and tobacco consumption among social strata, or there was residual variation that exceeded those two factors. All analyses for mouth and neck cancer were specifically replicated for each topographic location (mouth, pharynx and larynx). The study was approved by the University of Sao Paulo School of Dentistry\'s Ethics Committee, report number 68/07, and statistical analyses used the Stata 9 program. The sample was composed of 1017 cases and 951 controls. Hierarchical analysis identified a greater chance of head and neck cancer for men (OR=2,01; CI95% 1,57-2,59), patients aged 48 to 55 years old (OR=1,82; CI95% 1,42-2,33), uneducated or semi-literate patients (2,48; CI95% 1,73-3,52), subjects with elementary education (8 years) (1,31; IC95% 1,05-1,63) and those performing manual occupations (1,38; CI95% 1,10-1,74). In addition, tobacco smokers and alcohol users presented a higher odds than those non-exposed to these conditions. In the non-hierarchical model, even after the adjustment for tobacco and alcohol use, a higher odds was identified for the less-schooled strata in every topographic location (except for mouth tumors), and for subjects with manual labor occupations (except for mouth and pharynx tumors). Identification of such residual effect indicates that there are other factors than alcohol and tobacco consumption, which mediate the uneven distribution of head and neck cancer across the socioeconomic strata.

Os objetivos deste estudo foram identificar os fatores de risco para complicações pulmonares pós-operatórias em pacientes laringectomizados por carcinoma espinocelular de laringe, assim como os fatores de risco para apresentação de metástases pulmonares e os fatores de risco para apresentação de segundo tumores primários em pulmão destes pacientes no período de 1985 a 1996. O estudo consistiu em uma análise retrospectiva de 291 pacientes admitidos no Hospital do Câncer A. C. Camargo, no período de 1985 a 1996, portadores de carcinoma espinocelular de laringe, submetidos a tratamento cirúrgico com intenção curativa seguido ou não de radioterapia. Foram analisados as variáveis demográficas, as comorbidades, a localização do sítio primário, o estadiamento clínico, o tratamento do tumor primário e do pescoço, o tratamento radioterápico, a diferenciação celular, as margens cirúrgicas, as recidivas locais, as recidivas regionais, a presença de complicações maiores, de complicações menores, as metástases pulmonares e a presença de múltiplos tumores primários pulmonares. O teste de associação do qui-quadrado foi utilizado para análise univariada descritiva das diversas variáveis comparando-se os grupos com complicação pulmonar e sem complicação pulmonar. A análise multivariada através da regressão logística foi utilizada na determinação dos fatores de risco para apresentação de metástases pulmonares e múltiplos tumores primário pulmonares. A incidência de complicações pulmonares foi de 31,3%, foram identificados como fatores de risco para complicações pulmonares somente a epiglote (p=0,004; RR 2,1), tendo a variável gênero associação marginal (p=0,081; RR 2,8). As metástases pulmonares tiveram incidência de 7,2%, na análise univariada foram identificados como fatores de risco o estadiamento N (p=0,032), diferenciação histológica (p=0,004), margens cirúrgicas (p=0,017) e recidivas locoregionais (0,002). Os múltiplos tumores primários pulmonares apresentaram incidência de 3,1% e na análise univariada foram identificados como fatores de risco o estadiamento N (p=0,048) e sítio aritenóide (p=0,001). Na análise multivariada foram significativos somente a diferenciação histológica: moderamente diferenciado (p=0,007; RR 2,9) e pouco diferenciado (p=0,032; RR 4,0); e as margens cirúrgicas: exíguas (p=0,003; RR 6,4) para apresentação de metástases pulmonares e múltiplos tumores pulmonares. Este estudo demonstra a importância do estadiamento clínico como fator de risco para complicações pulmonares, metástases à distância e múltiplos tumores primário em pulmão. Os fatores de risco determinantes para aparecimento de metástases pulmonares e múltiplos tumores primários pulmonares foram a diferenciação histológica e as margens cirúrgicas / Objective: To identify the risk factors to postoperative pulmonary complications in laryngeal cancer patients submitted to surgical treatment, the risk factors to development of lung metastasis and second lung primary tumor. Patients and Methods: Retrospective study of a cohort of 291 patients admitted at Hospital do Câncer A.C.Camargo from January, 1985 to December 1996. All patients were submitted to some kind of laryngectomy with curative intent as part of treatment of a proven laryngeal cancer, followed or not by radiotherapy. The following variables were analized: demographic, comorbidities, primary site, clinical stage, primary and neck surgical treatment, histopathologic differentiation grade, surgical margins, recurrences, postoperative pulmonary complications, lung metastasis and second lung primary tumor. The univariate and multivariate analysis were utilized to built the model to predict the risks factors and the factors of prognostic significance. Results: The overall pulmonary complications incidence were 31,3%, epiglottis were identified as significant single risk factor to pulmonary complications (p=0.004; RR 2,1). Lung metastasis had 7,2% incidence to this, the risk factors were N stage (p=0.032 ), histopathologic differentiation grade (p=0.004), surgical margins (p=0.017) and locoregional recurrence (p=0.002). The second lung primary tumor incidence were 3,1%, univariate analysis showed N stage (p=0,048) and arithenoid site (p=0,001) as significant risk factors. The multivariate analysis showed the histopathologic differentiation: moderate grade (p=0.007 RR 2,9) and poor grade (p=0.032 RR 4,0) and surgical margins: close (p=0.003 RR 6,4) as prognostic factors to deveopment of lung metastasis and second lung primary tumor. Conclusions: This study showed the clinical stage importance as risk factor to development of postoperative pulmonary complication, lung metastasis and second lung primary tumor in laryngectomy cancer patients. The prognostic factors associated with lung metastasis and second lung primary tumor were the histopathologic differentiation and the surgical margins

Os objetivos deste estudo foram identificar os fatores de risco para complicações pulmonares pós-operatórias em pacientes laringectomizados por carcinoma espinocelular de laringe, assim como os fatores de risco para apresentação de metástases pulmonares e os fatores de risco para apresentação de segundo tumores primários em pulmão destes pacientes no período de 1985 a 1996. O estudo consistiu em uma análise retrospectiva de 291 pacientes admitidos no Hospital do Câncer A. C. Camargo, no período de 1985 a 1996, portadores de carcinoma espinocelular de laringe, submetidos a tratamento cirúrgico com intenção curativa seguido ou não de radioterapia. Foram analisados as variáveis demográficas, as comorbidades, a localização do sítio primário, o estadiamento clínico, o tratamento do tumor primário e do pescoço, o tratamento radioterápico, a diferenciação celular, as margens cirúrgicas, as recidivas locais, as recidivas regionais, a presença de complicações maiores, de complicações menores, as metástases pulmonares e a presença de múltiplos tumores primários pulmonares. O teste de associação do qui-quadrado foi utilizado para análise univariada descritiva das diversas variáveis comparando-se os grupos com complicação pulmonar e sem complicação pulmonar. A análise multivariada através da regressão logística foi utilizada na determinação dos fatores de risco para apresentação de metástases pulmonares e múltiplos tumores primário pulmonares. A incidência de complicações pulmonares foi de 31,3%, foram identificados como fatores de risco para complicações pulmonares somente a epiglote (p=0,004; RR 2,1), tendo a variável gênero associação marginal (p=0,081; RR 2,8). As metástases pulmonares tiveram incidência de 7,2%, na análise univariada foram identificados como fatores de risco o estadiamento N (p=0,032), diferenciação histológica (p=0,004), margens cirúrgicas (p=0,017) e recidivas locoregionais (0,002). Os múltiplos tumores primários pulmonares apresentaram incidência de 3,1% e na análise univariada foram identificados como fatores de risco o estadiamento N (p=0,048) e sítio aritenóide (p=0,001). Na análise multivariada foram significativos somente a diferenciação histológica: moderamente diferenciado (p=0,007; RR 2,9) e pouco diferenciado (p=0,032; RR 4,0); e as margens cirúrgicas: exíguas (p=0,003; RR 6,4) para apresentação de metástases pulmonares e múltiplos tumores pulmonares. Este estudo demonstra a importância do estadiamento clínico como fator de risco para complicações pulmonares, metástases à distância e múltiplos tumores primário em pulmão. Os fatores de risco determinantes para aparecimento de metástases pulmonares e múltiplos tumores primários pulmonares foram a diferenciação histológica e as margens cirúrgicas / Objective: To identify the risk factors to postoperative pulmonary complications in laryngeal cancer patients submitted to surgical treatment, the risk factors to development of lung metastasis and second lung primary tumor. Patients and Methods: Retrospective study of a cohort of 291 patients admitted at Hospital do Câncer A.C.Camargo from January, 1985 to December 1996. All patients were submitted to some kind of laryngectomy with curative intent as part of treatment of a proven laryngeal cancer, followed or not by radiotherapy. The following variables were analized: demographic, comorbidities, primary site, clinical stage, primary and neck surgical treatment, histopathologic differentiation grade, surgical margins, recurrences, postoperative pulmonary complications, lung metastasis and second lung primary tumor. The univariate and multivariate analysis were utilized to built the model to predict the risks factors and the factors of prognostic significance. Results: The overall pulmonary complications incidence were 31,3%, epiglottis were identified as significant single risk factor to pulmonary complications (p=0.004; RR 2,1). Lung metastasis had 7,2% incidence to this, the risk factors were N stage (p=0.032 ), histopathologic differentiation grade (p=0.004), surgical margins (p=0.017) and locoregional recurrence (p=0.002). The second lung primary tumor incidence were 3,1%, univariate analysis showed N stage (p=0,048) and arithenoid site (p=0,001) as significant risk factors. The multivariate analysis showed the histopathologic differentiation: moderate grade (p=0.007 RR 2,9) and poor grade (p=0.032 RR 4,0) and surgical margins: close (p=0.003 RR 6,4) as prognostic factors to deveopment of lung metastasis and second lung primary tumor. Conclusions: This study showed the clinical stage importance as risk factor to development of postoperative pulmonary complication, lung metastasis and second lung primary tumor in laryngectomy cancer patients. The prognostic factors associated with lung metastasis and second lung primary tumor were the histopathologic differentiation and the surgical margins

Submitted by Johnny Rodrigues (johnnyrodrigues@ufcg.edu.br) on 2018-08-13T16:22:35Z No. of bitstreams: 1 WASHINGTON CÉSAR DE ALMEIDA COSTA - TESE PPGEE 2012..pdf: 6463355 bytes, checksum: 40d8703ef8a6dd3ef05acde3025cf628 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-13T16:22:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 WASHINGTON CÉSAR DE ALMEIDA COSTA - TESE PPGEE 2012..pdf: 6463355 bytes, checksum: 40d8703ef8a6dd3ef05acde3025cf628 (MD5) Previous issue date: 2012-11-09 / Patologias na laringe podem afetar a qualidade vocal, prejudicando a comunicação humana. As técnicas objetivas tradicionais para o diagnóstico dessas patologias fazem uso de exames considerados invasivos, causando certo desconforto ao paciente. Análise acústica, utilizando técnicas de processamento digital de sinais de voz, pode ser utilizada para o desenvolvimento de ferramentas não invasivas de auxílio ao diagnóstico de patologias laríngeas. A precisão do diagnóstico, contudo, depende da escolha das características e parâmetros da fala que melhor representem a desordem vocal provocada por uma determinada patologia. Este trabalho trata da caracterização e da classificação de sinais de vozes saudáveis e vozes afetadas por diferentes patologias laríngeas (edema, paralisia e nódulos nas pregas vocais), por meio da análise dinâmica não linear (e teoria do caos), como também por meio da análise de quantificação de recorrência. No processo de caracterização é investigado, por meio de testes estatísticos, o potencial de cada característica em discriminar os tipos de sinais de voz considerados. Para a classificação é empregada a técnica de análise discriminante com as funções linear ou quadrática, com validação cruzada, sendo considerado um intervalo de confiança de 95% para as médias das taxas de acuraria do classificador. A partir da combinação de características dos conjuntos das medidas de análise não linear (MNL) e das medidas de quantificação de recorrência (MQR), as médias da taxa de acurácia obtidas variaram nos intervalos de confiança: [95,44%; 100%) para a classificação entre vozes saudáveis e patológicas; [94,75%; 100%] entre vozes saudáveis e afetadas por edema, e entre saudáveis e nódulos. Para a classificação entre saudável e paralisia, obteve-se uma acurácia de 100% . Também são avaliados os efeitos do uso de vetores híbridos formados por características MNL, MQR e coeficientes extraídos da análise preditiva linear (LPC). Neste caso. as taxas de acurácia variaram nos intervalos de confiança: [95,02%; 97,62%] na discriminação entre vozes afetadas por paralisia e edema; [98,29%; 99,93%] para paralisia versus nódulos e [97,98%; 99,84%] para edema versus nódulos. Os resultados encontrados indicam que o método utilizado é promissor, podendo ser empregado no desenvolvimento de uma ferramenta computacional para apoio ao diagnóstico de patologias laríngeas. / Laryngeal pathologies may affect the voice quality, harniing human communication. The traditional objective techniques for diagnosing these pathologies make use of exams, considered invasive, causing discomfort to the patient. Acoustic analysis, using digital speech signal processing techniques. can be used for the development of non-invasive tools in order to aid laryngeal diseases diagnosis. The accuracy of diagnosis, however. depends on the choice of parameters and the speech characteristics diat better represent the voice disorder caused by a given pathology. This work deals with the characterization and classification of healthy voice signals and voices affecied by different laryngeal diseases (edema, paralysis and vocal fold nodules), by means of nonlinear dynamic analysis (and chãos theory) as well as recurrence quantification analysis. In the characterization process, the potential of each feature is investigated to discriminate the types of voice signals considered, by means of statistical tests. For the classification, the technique of discriminam analysis is employed with linear or quadratic functions, with cross-validation. A 95% confidence levei was considered for the average of accuracy rates of the classifier performance. From the feature combination of the set of nonlinear analysis measures (MNL) and the quantification recurrence measures (MQR). the average of accuracy rates varied in the following confidence intervals: [95.44%; 100%] for healthy and pathologícal classification: [94.75%; 100%] between healdiy and edema voices, and also between healthy and nodules. The accuracy rate was 100% between healthy and paralysis. We also evaluated the effects of using hybrid vectors formed by MNL, MQR and linear predictive coding (LPC) coefficients. In this case, the accuracy rates ranged in the confidence intervals: [95.02%; 97.62%] in the paralysis versus edema voices discrimination; [98.29%; 99.93%] for paralysis versus nodules and [97.98%; 99.84%] for edema versus nodules. Obtained results indicate that the used method is promising and it can even be used to develop a computational tool to support diagnosis of laryngeal diseases.