La polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, est une maladie multifactorielle faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Depuis 1978, l’implication du gène HLA-DRB1 est connue, puis en 2005 celle du gène PTPN22, impliqués dans plusieurs autres maladies auto-immunes. Ces deux gènes n’expliquent qu’une partie de la composante génétique de la PR. Ces deux dernières années ont connu une augmentation considérable du nombre des gènes associés à la PR grâce aux études pangénomiques mais les résultats des études publiées sont souvent controversés. Les objectifs de ma thèse sont donc 1) l’étude, par une approche familiale dans la population française en particulier et européenne en général, des nouvelles hypothèses d’association de nouveaux gènes émanant de ces études pangénomiques; 2) la recherche d’autres facteurs génétiques de prédisposition à la PR à l’aide d’une stratégie fondée sur le reséquençage systématique de régions d’intérêts et de gènes candidats. Mon travail de thèse a ciblé, dans un premier temps, les facteurs génétiques fortement suggérés : STAT4, TRAF1/C5, 6q23/TNFAIP3, REL et BLK. D’autres loci ont été aussi étudiés dans le cadre d’une grande étude européenne cas-témoins, tels que : AFF3, KIF5A, CD40, IL2/IL21, CTLA4, CD226, CCL21, CD226, PRKCQ, IL2RA et IL2RB. Parallèlement, l’étude de 20 gènes candidats ainsi que du locus PADI a été entreprise par reséquençage. Ces travaux ont permis d’apporter la confirmation définitive par linkage de la région 6q23/TNFAIP3 comme nouveau facteur génétique de la PR. Un premier argument de liaison a été obtenu pour le gène STAT4, ainsi qu’une suggestion de liaison pour les gènes REL et BLK. Par ailleurs, une réplication de l’association avec le gène AFF3 a été obtenue par la grande étude cas-contrôle européenne. Enfin, le reséquençage a permis de découvrir de nouveaux variants alléliques, qui sont utilisés pour rechercher de nouveaux facteurs de la PR. En conclusion, mon travail a contribué à l’identification de facteurs génétiques de la PR, qui conduira à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse de cette maladie, jusqu’à permettre le développement de nouvelles thérapeutiques visant à guérir définitivement la PR. / Rheumatoid arthritis (RA), the most frequent inflammatory chronic joint disease, is a multifactorial disease, caused by genetic and environmental etiological factors. Since 1978, the involvement in RA susceptibility of the gene HLA-DRB1 is known, as well as that of the PTPN22 gene in 2005, also implicated in several other autoimmune diseases. These two genes explain only part of RA genetic component. During the last two years, thanks to genome wide association studies, (GWAS) the number of genes associated with RA has increased dramatically, but the results of published studies are often controversial. The objectives of my thesis were 1) to investigate, using a family-based approach, the hypotheses of new genes from GWAS studies, in the French population in particular and the European population in general, and 2) to search for new genetic factors predisposing to RA using a strategy based on systematic re-sequencing of candidate gene’s regions of interest. My thesis work has been focused, initially, on the genetic factors strongly suggested: STAT4, TRAF1/C5, 6q23/TNFAIP3, REL and BLK. Other loci were also investigated as part of a large European cases-controls study, such as AFF3, KIF5A, CD40, IL2/IL21, CTLA4, CD226, CCL21, CD226, PRKCQ, IL2RA and IL2RB. At the same time, the re-sequencing study of 20 candidate genes, as well as the PADI locus has been undertaken. This work brought the definitive confirmation through the linkage proof of the 6q23/TNFAIP3 region as a new RA factor. A first linkage evidence was obtained for the STAT4 genes, and a linkage suggestion for the REL and BLK genes. Besides, a replication of the RA association with the AFF3 gene was obtained by the large European cases-controls study. Re-sequencing of candidate genes led to the identification of new alleles to be investigated in the search for new RA factors. In conclusion, my work contributed to the identification of RA genetic factors, which will enable a better understanding of the molecular mechanisms involved in the pathogenesis of this disease, leading to the development of new therapeutic targets for a definitive treatment of RA.

Includes bibliographical references. / The hippocampus is more vulnerable than other brain structures to the neurotoxic effects of alcohol. It is reported that patients with chronic alcoholism have decreased brain weights and volumes. The hippocampal volume reductions in patients with chronic alcoholism have been found to be proportional to the reduction in total brain volume. Thus alcohol consumption needs to be accounted for in studies examining hippocampal damage. Nevertheless, it would be important to include subjects who report alcohol use in a study investigating the biological correlates of IPV, since it is known that alcohol use is entangled in the cycle of violence, PTSD and other adverse health outcomes. In this study we would like to determine the relationship between IPV and the hippocampal volume, controlling for PTSD and substances.

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Le psoriasis est une maladie complexe inflammatoire et chronique de la peau, due à une forte composante génétique et des facteurs environnementaux. Seule l'implication d'un locus majeur de prédisposition au psoriasis au niveau du chromosome 6p21, nommé PSORS1, a été démontrée dans diverses populations lors d'études de liaison et d'association. Ce locus ne serait responsable que de 30 à 50% de la part génétique. L'objectif de ma thèse était donc d'identifier les autres facteurs génétiques, en particulier dans un échantillon d'une population d'origine française. Pour identifier les loci, une étude de liaison a été réalisée, découvrant des régions potentielles en 12q, 14q, 16p, 20p, en plus de celle en 6p. Deux loci en 6p et 20p ont surtout été étudiés, amenant à la caractérisation de deux gènes, HLA-C et ADAM33. En parallèle, une stratégie de "gènes candidats" a été appliquée, conduisant à suspecter un rôle probable pour les gènes FLG, TGM5, CARD15 et CYLD et à confirmer celui de SLC12A8 dans l'étiologie du psoriasis. / The psoriasis is a complex chronic inflammatory skin disease due to a strong genetic component as well as environmental factors. The only major locus for psoriasis susceptibility implicated to date, named PSORS1 on chromosome 6p21, has been demonstrated in various populations in linkage and association studies. It could nevertheless be responsible for up to 50% of the genetic contribution to the disease. The aim of my thesis was thus to identify the other genetic factors, in particular in the French population. To identify the loci, a linkage study was carried out, showing possible regions on 12q, 14q, 16p, 20p, in addition to that on 6p. Two loci on 6p and 20p were studied in more detail, revealing the contribution of the two genes, HLA-C and ADAM33. In parallel, a "candidate gene" strategy was undertaken, exposing a probable role of FLG, TGM5, CARD15 and CYLD genes and a confirmed role of SLC12A8 gene in the etiology of psoriasis.

L’œstrus (ou chaleurs) est une période critique dans la mise en place des processus de reproduction au sein des élevages. Or, les techniques de détection actuelles s’avèrent lourdes à mettre en place, onéreuses et n’assurent pas une détection systématique de l’œstrus. Le mâle est capable de détecter l’œstrus par l’intermédiaire de signaux chimiques émis dans les urines de femelle. La connaissance de ces signaux, ainsi que de leurs protéines de liaison dans les tissus olfactifs devrait permettre le développement d’un biosenseur, permettant de détecter de façon automatique et précise les composés volatils émis par les femelles en œstrus. Afin de mettre en évidence les signaux chimiques de l’œstrus chez les bovins (Bos Taurus), des urines de vaches (30) ont été collectées à différents stades de leur cycle œstral. La composition chimique de ces urines a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. La comparaison des profils chimiques urinaires au cours de cycle œstral a permis l’identification d’une série de composés présents de façon spécifique aux stades pré-œstrus et/ou œstrus chez certains animaux. Une grande variabilité interindividuelle et entre les collectes a été observée. Aucune protéine impliquée dans la liaison des composés œstrus-spécifiques identifiés n’a pu être mise en évidence dans les urines des femelles émettrices. Chez l’animal détecteur, plusieurs isoformes de la protéine bovine de liaison aux odeurs (OBPb) ont pu être mises en évidence dans les tissus olfactifs. Des études biochimiques ont confirmé la phosphorylation d’un des variants de l’OBPb et la présence d’une chaîne N-glycannique sur la partie N-terminale de la protéine. L’existence d’une diversité d’OBPb suggère une spécificité de liaison de chaque isoforme vis-à-vis des ligands odorants. Leur propriété de liaison a été quantifiée par spectroscopie de fluorescence, ouvrant ainsi la voie à des études de relations structure-fonction de ces OBP. / Estrus detection is the critical stage in livestock reproduction. Efficiency of artificial insemination, the major method of reproduction used in cattle, depends on the accurate detection of this short female stage. Currently used detection methods are quite expensive and insecure. This work aims to the elucidation of chemical communication involved in estrus detection by the male. Indeed, male can detect heats by olfactory cues emitted in urine of female. Identification of such chemical cues and their associated binding proteins in estrus behaviour will permit to develop new biotechnological tools as biosensors for estrus detection. To characterize estrus specific molecules, urine from 30 cows was collected at specific stages of the estrus cycle and their chemical composition has been assayed by GC/MS analysis. No systematic estrus specific compounds have been characterized, but we were able to characterize a few compounds as pre-estrus and/or estrus specific in some animals. Identified compounds remain to be tested for their biological activity and ability to elicit sexual behaviour to confirm their implication in estrus detection. No protein binding these molecules could be identified in urine. The urinary serum albumin, described in female elephant urine as a pheromone carrier protein, was characterized. The study of protein in the olfactory area led us to identify several isoforms of bovine Odorant Binding Protein (bOBP), in male and female olfactory tissues. Isoforms can be distinguished by their post-translational modifications. Biochemical experiments showed phosphorylation on one bOBP variant and a N-glycan is present at the N-terminus of the protein. Existence of various bOBP isoforms suggests function specificity, in particular in their binding properties. Spectroscopic fluorescence experiments were performed to analyze the structure-function relationships between the various bOBP isoforms and odorant molecules to ascertain this hypothesis.

Thèse de doctorat : Sciences du vivant : Strasbourg 1 : 2007. / Thèse en français avec un extrait de publication en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 185-203.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 83-96. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2005. / Titre de l'écran-titre (visionné le 6 octobre 2006). Bibliogr.

Th.--Pharm.--Paris 5, 1981. N°: 54.

In the antiretroviral era children perinatally infected with HIV (PHIV+) are surviving into adulthood and are at risk for emotional and behavioural problems. Few studies of these problems have been conducted in low and middle income countries (LMIC) and even fewer in sub - Saharan Africa where the burden of the HIV epidemic remains heaviest. The aims of this study were to provide a quantitative description of emotional and behavioural problems in a group of children and adolescents with perinatally acquired HIV in South Africa compared to a group of well - matched HIV - negative controls and to identify demographic, biological, cognitive and contextual correlates of emotional and behavioural problems. A cross-sectional descriptive, analytical study was conducted. Participants were recruited from community and hospital based clinics. Wi thin the HIV - infected group, children were further divided into three subgroups: PHIV+ children who had never been on antiretroviral therapy (ART naïve), PHIV+ children on ART and PHIV+ children on ART with a confirmed diagnosis of HIV - related encephalopathy (HIVE) . Emotional and behavioural problems were assessed using the Child Behaviour Checklist (CBCL). Several measures were used to assess demographic, biological, cognitive and contextual correlates of problem behaviours: socio - demographic questionnaire, clinic records, neuropsychological test battery, Family Resource Scale, Family Support Scale and Center for Epidemiologic Studies - Depression Scale. Children were compared by HIV status on demographic, cognitive and contextual variables as well as the total and subscale scores of the CBCL. Multivariate comparisons of the influence of contextual and cognitive variables on CBCL total problems was performed using a hierarchical step - wise linear regression analytic procedure. The final sample (N=108) for data analysis included 78 PHIV+ children and 30 HIV - negative children. Groups were comparable with respect to demographic and contextual variables. Cognitive performance scores were significantly lower in the PHIV+ children when compared to HIV - negative controls (p<0.001). Rates of caregiver depression were higher in both groups than the lifetime prevalence rates reported in the South African population.