L’objectif de ce travail est d’étudier les couplages entre les propriétés hygroélastiques des papierset leur microstructure. L’exploitation d’images de papiers modèles acquises par microtomographieà rayons X a permis de caractériser de manière inédite l’évolution des propriétésmicrostructurales de ces matériaux en fonction de leurs conditions d’élaboration ainsique lors d’essais où ils ont été placés sous atmosphère à humidité relative contrôlée.Ces résultats constituent un apport nouveau pour la connaissance de la nature statistique desdescripteurs des propriétés des fibres (dimensions et orientation) et de leurs contacts (surface,degré de liaison), de l’architecture des réseaux fibreux que forment les papiers (nombrede contacts entre fibre) et pour la taille des volumes élémentaires représentatifs des propriétésmicrostructurales et élastiques de ces milieux. Sur la base de ces informations, différentsmodèles, plus oumoins raffinés, ont été élaborés dans le cadre de la théorie de l’homogénéisationdes structures périodiques discrètes, pour décrire les propriétésmécaniques des papiers.Cette approche apporte un éclairage nouveau sur le rôle des liaisons entre fibres sur leur comportement mécanique. / The objective of this work is to study the coupling between the hygroelastic properties ofpapers and their microstructure. The use of images of models acquired by X-ray microtomographypapers allowed the characterization in an unprecedentedmanner of the evolutionofmicrostructural properties of thesematerials according to their production conditions andduring tests where they were placed in atmosphere at controlled relative humidity. These resultsprovide a new contribution to the knowledge of the statistical nature of the descriptorsof fibre properties (size and orientation) and their contacts (surface, bonding degree ratio), ofthe architecture of fibrous networks that papers constitute (number of fibre-to-fibre bonds)as well as of the size of the representative elementary volumes of microstructural and elasticproperties. Based on this information, various models, more or less sophisticated, were developedin the framework of the theory of homogenisation of discrete periodic structures todescribe the mechanical properties of paper. This approach sheds new light on the role offibre-to-fibre bonds on themechanical behaviour of thesematerials.

Dans le domaine de l’anthropologie funéraire, les analyses en ostéologie quantitative constituent l’approche préalable nécessaire à la compréhension d’un gisement car elles informent quant à la composition de la population exhumée. Appliquées à des assemblages osseux livrant un grand nombre de restes, fragmentés et intriqués dans une sorte de désordre anatomique, ces études sont délicates. Par définition, les gisements concernés sont donc les sépultures collectives, a fortiori s’il existe des dépôts secondaires. A travers l’estimation du nombre minimum de sujets (NMI) présents dans le niveau chalcolithique de la sépulture collective du dolmen des Peirières (Aude, France), ces travaux ont pour objectif de mettre en évidence les problèmes théoriques relatifs à l’ostéologie quantitative, que ce soit du point de vue des méthodes ou de l’application de ces dernières, ainsi que les régions anatomiques les plus pertinentes pour le décompte des sujets à partir de séries fragmentées. Afin de mener cette réflexion, l’estimation du NMI se fonde d’une part sur les méthodes classiques de dénombrement des assemblages osseux et dentaires, d’autre part sur l’analyse pondérale, méthode utilisée dans le cas de sépultures à incinération. Il ressort que le caractère qualitatif d’un assemblage conditionne les résultats de l’analyse quantitative. La confrontation des NMI et des indices pondéraux montre que la fragmentation conduit à des profils ostéologiques particuliers. Dans de tels cas de figure, un choix de régions anatomiques précises et une systématisation des analyses pondérales se révèlent donc indispensables pour la bonne interprétation des résultats. Il apparaît également que les concepts de l’ostéologie quantitative, tels qu’ils sont définis à l’heure actuelle, sont difficilement transposables à des assemblages osseux extrêmement fragmentés. Enfin, une série de comparaisons des résultats obtenus sur quelques sépultures collectives de la même période semble indiquer une redondance quant à la pertinence de certaines parties du squelette en terme de dénombrement. / In the field of funerary anthropology, the quantitative osteology analysis constitute a preliminary approach necessary to the comprehension of a deposit because they inform on the composition of the exhumed population. Applied to osseous gatherings giving a great number of remains, split up and intricate in a kind of anatomical disorder, these studies are difficult to handle. By definition, the deposits concerned are thus collective burials, a fortiori if there are secondary deposits. Through the estimate of the minimum number of subjects (MNI) present in the chalcolithic level of the collective burial of the dolmen of Peirières (Aude, France), this work aims at highlighting the theoretical problems related to quantitative osteology, that is from the point of view of the methods or the application of these, as well as the anatomical areas most relevant to the counting of the subjects starting from fragmented series. In order to carry out this work, the NMI estimations are based on the traditional methods of counting of the osseous and dental gatherings on the one hand, on the ponderal analysis on the other hand, method used in the case of incinerations. It appears that the qualitative character of a deposit conditions the results of the quantitative analysis. NMI and ponderal indices confrontation show that fragmentation led to particular osteological profiles. In such cases, a choice of precise anatomical areas and a systematization of ponderal analysis thus appear essential for a sound interpretation of the results. It also appears that the concepts of quantitative osteology, such as defined, are not easily applicable to extremely fragmented osseous deposits. Eventually, a series of comparisons of the results from some collective burials of the same period seems to point to a redundancy as far as numbers are concerned or the relevance of certain parts of the skeleton in term of counting.

Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés au comportement vibratoire d’un véhicule soumis à une excitation moteur dans deux plages de régimes différentes : basses fréquences (0 – 50 Hz) et moyennes fréquences (200 – 800 Hz). Le but était de fournir des méthodologies numériques permettant de prendre en compte les phénomènes de couplage vibratoires existant entre les différents sous-systèmes constitutifs d’une caisse automobile.En basses fréquences, nous avons adopté une approche globale où chaque sous-système a été caractérisé séparément. Tout d’abord, le comportement de la caisse a été caractérisé expérimentalement et numériquement par une méthode jusqu’alors réservée au domaine aéronautique dite d’appropriation modale. Les résultats numériques ont alors été confrontés aux résultats expérimentaux. Par ailleurs, le comportement non-linéaire en amplitude et en fréquence des pièces de filtration moteur (SMO) a été déterminé sur banc de mesure. Un fort comportement non-linéaire a pu être constaté et ces caractérisations ont été exploitées en construisant des nappes raideur-fréquence-amplitude. Dans un second temps, des méthodes numériques permettant de réaliser l’assemblage non - linéaire de la caisse et du groupe moto – propulseur (GMP) via les pièces de filtration non linéaires ont été mises en place. Pour ce faire, nous avons développé une méthode dite de Balance Harmonique (HBM) qui permet de prédire la dynamique non-linéaire de systèmes complexes. Afin d’appliquer cette méthode à une structure industrielle, nous avons utilisé une méthode de condensation sur les degrés de liberté non-linéaires, technique bien adaptée aux cas de structures linéaires reliées localement par des éléments de liaison non-linéaires. Cette méthode a tout d’abord été validée sur un périmètre restreint comprenant un GMP relié à un bâti rigide par ses pièces de filtration. A cette occasion, des phénomènes non-linéaires importants ont été constatés expérimentalement. Un modèle numérique de GMP a été construit et l’utilisation de la méthode HBM a permis de retrouver ces constats. Enfin, après avoir réalisé l’assemblage non-linéaire des trois sous-systèmes GMP - SMO - Caisse, la structure a été excitée de plusieurs manières différentes : appropriation numérique non-linéaire et excitation réelle d’un GMP. En moyennes fréquences, nous avons présenté dans ce mémoire une étude importante pour le groupe Renault concernant la caractérisation des pièces de filtration en moyennes fréquences. Au cours de la thèse, une méthodologie numérique basée sur la méthode FBS permettant de déconfiner (ou découpler) une suspension moteur initialement reliée à un banc de mesure a été proposée. La faisabilité numérique du déconfinement a ainsi été démontrée. Cette méthode permet donc, en dépit de phénomènes de couplage avec le banc de mesure, d’obtenir le comportement vibratoire intrinsèque de la pièce. / In this thesis we studied the vibratory behaviour of a whole vehicle under engine excitation at low frequencies (0 – 50 Hz) and medium frequencies (200 – 800 Hz). The aim of the thesis was to provide numerical methodologies to take into account coupling effects between all the sub-systems constituting a whole car. In low frequencies, we used a global approach where each subsystem was characterized separately before coupling. First the car body was characterised both experimentally and numerically using a modal appropriation method that is commonly used in the aeronautic field. Numerical shapes of the modes were correlated to experimental shapes. In addition, the amplitude and frequency non linear behaviour of the engine mounts was measured on a test bench. A strong non linear behaviour was observed and stiffness – frequency – amplitude layers were constructed based on those data.Secondly, numerical methods were developed in order to calculate the coupled non linear response between the engine, the engine mounts and the car body. We used a harmonic balance method that allows calculating the non linear dynamics of complex mechanical systems. In order to apply this method to large industrial finite element models, a condensation method on non linear degrees of freedom was developed. This technique is well adapted to problems of linear structures linked together with localnon linear joints. This method was validated on the isolated engine linked to a bench by the engine mounts. Strong non linear phenomena on the rigid body modes of the engine were observed experimentally.A numerical model of the engine was developed and the HBM method allowed reproducing these non linear phenomena. Eventually, the non linear model of the whole vehicle was coupled and excited by different efforts. First we calculated the response of the assembly using the appropriation method. Then, the structure was excited by a real four – cylinder engine excitation.In medium frequencies, we presented an important study for the group Renault concerning the stiffness measurement of the engine mounts. A numerical methodology based on the FRF Based Substructuring(FBS) method was developed. This method was applied to uncouple an engine mount initially coupled to a test bench. The numerical feasibility of the method was proved and allowed to get the own vibratory behaviour of the engine mount despite coupling phenomena with the test bench.

Français :<br /><p><br /><p>Cette étude porte sur les structures françaises dites "corrélatives", construites en "autant.autant", "ni.ni", "soit.soit", "plus.plus", "tantôt.tantôt" et "tel.tel", soit des corrélatives "isomorphes". Si ces structures mettent toutes en relation deux termes ou structures, nous montrons ici, par le biais de descriptions sémantique, morphologique et syntaxique, que chacune de ces constructions est également très différente. À partir d’exemples tirés de corpus (français oral et écrit), ce travail ambitionne donc de mettre en évidence les propriétés des structures corrélatives isomorphes, de dresser le bilan des caractéristiques qui les unissent et les distinguent les unes des autres. Il a pour second objectif de questionner la place de la corrélation dans la typologie des modes de liaisons de prédications – c’est-à-dire la possibilité ou non d’assimiler les corrélatives françaises à de la subordination, de la coordination ou encore de la juxtaposition. Une tierce finalité, davantage méthodologico-épistémologique, a trait à l’examen de la façon dont les structures corrélatives isomorphes sont prises en compte respectivement en syntaxe traditionnelle, dans les approches graduelles et en macrosyntaxe (aixoise et fribourgeoise) ;il poursuit consécutivement un objectif plus général, celui de trouver une porte de sortie à l’impasse actuelle en syntaxe, née de l’apparente inconciliabilité des trois approches. <br /><p><br /><p>La réponse à ces trois objectifs nécessite une étude en deux étapes. Dans un premier temps, ce travail s'attarde ainsi sur chacune des six structures corrélatives, mettant en évidence leurs ressemblances et dissemblances tant sémantiques que formelles. Cette première étape offre alors la possibilité d’inscrire le phénomène de la corrélation isomorphe dans le cadre général des liaisons de prédications et de confronter plus spécifiquement les propriétés des structures dites "corrélatives" avec celles de ces autres modes de liaisons dans une les modèles 1) binaires ou ternaires des modes de jonctions propositionnelles (approche traditionnelle), 2) graduels (Foley & Van Valin, Rebuschi, Lehmann) et 3) macrosyntaxiques (écoles d'Aix et de Fribourg).<p><p><br /><p><br /><p><br /><p><p>English :<br /><p><br /><p>This project focuses on the study of so-called “correlative” structures in French that use "autant.autant", "ni.ni", "soit.soit", "plus.plus", "tantôt.tantôt" et "tel.tel", that is to say "isomorphic" correlatives. While all these constructions serve to connect two terms or structures, we shall show, through morphological, syntactic and semantic descriptions, that they each possess distinctive features. Using examples drawn from a corpus (French, oral and written), this project thus aims to establish the properties of isomorphic correlative structures, and to identify the characteristics they share and those that distinguish them from one another. The second aim of this project consists in (re-)examining the place of correlation in the typology of predication linking structures in an effort to determine whether or not French correlatives may be considered as a type of subordination, coordination or even juxtaposition. The third objective, which is methodological and epistemological in nature, will consist in studying how traditional syntax, gradual models and macrosyntax have respectively accounted for isomorphic correlative structures. In this way, we shall attempt to break the current deadlock resulting from the apparent incompatibility of the three approaches.<br /><p><br /><p>To reach these three goals, the study will be organized in two phases. First, the various correlative structures will be scrutinized in order to highlight semantic and formal similarities and dissimilarities. This will allow us to position the phenomenon of isomorphic correlation within the general framework of predication linking, and thereby compare the properties of so-called “correlative” structures with those of other linking structures. In the second phase, we will re-examine the place of correlative structures in the models advanced by traditional syntax, by gradual approaches (Foley & Van Valin, Rebuschi, Lehmann) and macrosyntax (Aix and Fribourg).<p> / Doctorat en Langues et lettres / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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La prédiction des paramètres pharmacocinétiques/toxicocinétiques (PK/TK), tels que la clairance intrinsèque (CLint) et la clairance hépatique (CLh) des médicaments, demeure un défi majeur en modélisation quantitative. Selon « l’hypothèse du médicament libre », seul le médicament libre peut traverser la membrane plasmique et la CLh de ce médicament est calculée en fonction de sa fraction libre (fup). Néanmoins, la captation hépatique facilitée par l’albumine (ALB) représente clairement une violation de « l’hypothèse du médicament libre ». Cette captation hépatique se base sur la possibilité que le complexe ALB-médicament puisse assurer un apport supplémentaire en médicament aux hépatocytes. Ainsi, cela pourrait expliquer en grande partie les sous-prédictions observées de CLh. Par ailleurs, certains médicaments peuvent se lier fortement à plusieurs protéines plasmatiques telles que l’ALB et l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). Ainsi, la forte liaison d’un même médicament à l’ALB, à l’AGP, ou aux deux, pourrait avoir des répercussions bien distinctes sur la prédiction de ces paramètres PK/TK. Cependant, aucune étude n’a été faite pour simuler la différence entre leurs effets. L’objectif principal de cette thèse est donc d’évaluer (avec plus d’exactitude et de précision), pour une série de médicaments, en condition in vivo (ou in situ), ces répercussions en présence des deux protéines plasmatiques, conjointement ou séparément. En outre, il est indispensable de vérifier si une approche générique en modélisation peut être appliquée. Cette thèse est répartie en trois objectifs spécifiques. Le premier est de proposer un arbre décisionnel pour faciliter la sélection des approches prédictives appropriées de CLhin vivo pour des médicaments ayant des caractéristiques différentes. Le second est d’évaluer les répercussions de fortes liaisons aux deux protéines plasmatiques ALB et AGP sur la CLh de deux xénobiotiques choisis (perampanel (PER) et fluoxétine (FLU)) ; ces médicaments ont de fortes affinités pour les deux protéines et un métabolisme exclusif (ou prédominant) dans le foie. Et, le dernier est de développer et valider un nouveau modèle prédictif de CLh pour les xénobiotiques ayant le potentiel de se lier fortement dans le plasma, à l’ALB ainsi qu’à l’AGP. Dans un premier temps, des données in vitro rapportées chez l’humain ont été colligées pour 19 médicaments (substrats des transporteurs OAT2 et OATP1B1), et ont été ensuite utilisées dans six modèles d’extrapolation in vitro-in vivo (IVIVE) pour prédire lesdits paramètres. Après une comparaison statistique, les résultats ont montré que l’approche 2 (c’est-à-dire « fup-adjusted model ») qui se base sur la captation hépatique facilitée par l’ALB, avait la meilleure performance prédictive. Cependant, l’approche 5 (c’est-à-dire « Extended Clearance Model ») qui se base sur le transport facilité, en était une très pertinente à appliquer pour les substrats de transporteurs membranaires. Lesdits substrats seraient potentiellement moins affectés par l’ALB. Ainsi, un arbre décisionnel a été proposé pour choisir rapidement et judicieusement la meilleure approche IVIVE servant à prédire la CLhin vivo pour chaque xénobiotique en présence de l’ALB. Dans un deuxième temps, les médicaments PER et FLU ont été sélectionnés à partir d’une collecte de données (N= 1907 médicaments) en fonction de certains critères (avoir un métabolisme exclusif ou prédominant dans le foie, pas de transport facilité par les transporteurs membranaires, une haute affinité pour les deux protéines ALB et AGP, et un ratio de liaison à l’AGP sur celle à l’ALB proche de l’unité). Cette sélection a été réalisée pour faire des expériences sur des foies isolés et perfusés de rats (IPRL), en présence et en absence des protéines ALB et AGP (c’est-à-dire quatre scénarios IPRL). Les résultats IPRL ont démontré que PER est faiblement à moyennement métabolisé (extraction hépatique= 0,2-0,7), tandis que FLU est fortement métabolisé (extraction hépatique= 0,8-0,99). Le modèle Michaelis-Menten a été ajusté aux cinétiques métaboliques, et différents paramètres Vmax, Km et Km, u ont été obtenus de ce modèle. À de faibles concentrations libres pour les deux médicaments (c’est-à-dire à des concentrations thérapeutiques) et en présence des protéines plasmatiques, les valeurs de CLint non liée ont augmenté pour PER (avec l’ALB et le mélange des deux protéines (MIX)) et FLU (avec l’ALB, l’AGP et le MIX) par rapport à celles obtenues du scénario sans protéine (sauf pour PER avec AGP, lesdites valeurs ont diminué). Par ailleurs, les calculs des ratios CLint (SANS versus AVEC protéine) ont permis d’indiquer l’occurrence d’une facilitation de la captation hépatique de médicaments par l’ALB ou l’AGP. Ces ratios ont aussi permis de vérifier si la cinétique métabolique pour PER et FLU suivait soit « l’hypothèse du médicament libre » soit celle de « la captation hépatique facilitée par les protéines plasmatiques ». Dans un dernier temps, une nouvelle approche prédictive de CLh (approche WO-to-MIX) est développée en se basant sur une nouvelle notion de liaison fractionnelle et en intégrant dans le « fup-adjusted model » de nouveaux paramètres tels que la fraction liée à l’ALB (fB-ALB) et celle liée à l’AGP (fB-AGP) à partir du scénario MIX. Ce modèle est basé sur la captation facilitée par l’ALB. Contrairement à l’approche WO-to-MIX, le « well-stirred model » (ou modèle conventionnel) est basé sur l’hypothèse du médicament libre. Ensuite, les paramètres Vmax et Km obtenus in situ pour PER et FLU lors des expériences IPRL sans protéines, ont été utilisés en combinaison avec le paramètre intrant de la fraction libre ajustée (fup-adjusted) pour le « fup-adjusted model » ou avec la fraction libre (fup) pour le « well-stirred model ». Une comparaison des performances prédictives globales des deux modèles a été faite. Les performances prédictives du nouveau modèle étaient prometteuses, en particulier pour FLU qui montrait le plus haut degré de captation hépatique médiée par l’ALB, par rapport au modèle conventionnel. L’approche WO-to-MIX est une première validation d’un nouveau modèle d’extrapolation proposé pour les médicaments comme FLU qui se lient à l’ALB et à l’AGP. Néanmoins, le modèle conventionnel reste utile à utiliser pour les médicaments comme PER. L’exactitude de prédiction était inférieure pour ce dernier médicament probablement parce que la captation hépatique par l’ALB ne semble pas être maximale, et, par conséquent, l’utilisation de fup-adjusted a surestimé la CLhin vivo. Par conséquent, plus de travail est nécessaire en particulier pour PER. Cette thèse démontre qu’une seule approche générique pour prédire la CLh n’existe pas. Néanmoins, le choix d’une approche IVIVE ayant une performance prédictive satisfaisante est maintenant possible. Les résultats de cette thèse contribuent à : 1) mieux comprendre les répercussions sur les paramètres PK/TK de la forte liaison des médicaments à l’ALB et à l’AGP ; 2) choisir la meilleure approche prédictive de CLh sur la base de l’affinité du xénobiotique (médicament ou contaminant) pour chacune des protéines plasmatiques et des mécanismes impliqués dans le foie ; et 3) prédire la CLh avec précision et exactitude des xénobiotiques qui se lient aux deux protéines plasmatiques. Ces approches IVIVE pour la CLh pourront assurément être intégrées dans des modèles PK/TK à base physiologique pour les xénobiotiques afin d’améliorer la prédiction de leur pharmacocinétique et d’accélérer le processus de développement de médicaments. / The prediction of pharmacokinetic/toxicokinetic (PK/TK) parameters such as intrinsic clearance (CLint) and hepatic clearance (CLh) for highly bound drugs is a major challenge in quantitative modeling. According to the ‘free drug hypothesis’, only the free drug can pass through the plasma membrane and the CLh of this drug is calculated according to its free fraction (fup). Nevertheless, the hepatic uptake facilitated by albumin (ALB) is a violation of the ‘free drug hypothesis’. This facilitated hepatic uptake is based on the possibility that the ALB-drug complex may provide additional drug intake to the hepatocytes. Thus, this could largely explain the underpredictions of CLh. In addition, some drugs can bind extensively in plasma, and to several plasma proteins such as ALB and alpha-1-glycoprotein acid (AGP). Thus, the high binding of the same drug to either ALB or AGP, or to both, could have distinct impacts on the prediction of these PK/TK parameters. However, no study has yet explored how to simulate the difference between these impacts. The main objective of this thesis is therefore to evaluate (with accuracy and precision) for a series of drugs, in the in vivo (or in situ) condition, these impacts in the presence of the two plasma proteins, jointly or separately. Also, it is important to verify if a generic model can be applied. This thesis is divided into three specific objectives. The first is to propose a decision tree to facilitate the selection of appropriate predictive approaches of CLhin vivo for drugs with different characteristics. The second is to assess the impacts of extensive binding to the two plasma proteins ALB and AGP on the CLh of two selected xenobiotics (perampanel (PER) and fluoxetine (FLU)); these drugs have strong affinities to both proteins and an exclusive (or predominant) metabolism in the liver. And the last objective is to develop and validate a new predictive model of CLh for xenobiotics with the potential to bind extensively to ALB as well as to AGP. Firstly, in vitro data obtained in humans were collected for 19 drugs (i.e. substrates of OAT2 and OATP1B1 transporters) and were then used in six in vitro-to-in vivo (IVIVE) extrapolation models to predict these PK/TK parameters. After a statistical comparison, the results showed that the approach 2 (i.e. ‘fup-adjusted model’) that is based on the ALB-facilitated hepatic uptake, had the best predictive performance. However, the approach 5 (i.e. ‘Extended Clearance Model’) that is based on the membrane transporter-mediated uptake, was very relevant to apply for the substrates of membrane transporters. These substrates would potentially be less affected by ALB. Thus, a decision tree has been proposed to quickly and judiciously select the best IVIVE approach to predict CLhin vivo for each xenobiotic in the presence of ALB. Secondly, the PER and FLU drugs were selected from a data collection of 1907 drugs depending on certain criteria (exclusive or predominant metabolism in the liver, no transport facilitated by membrane transporters, high affinity for the two proteins ALB and AGP, and having a binding ratio between AGP and ALB close to the unity). This selection was made to conduct experiments using the isolated and perfused rat liver (IPRL) apparatus, in the presence, and in the absence of the ALB and AGP proteins (i.e. four IPRL scenarios). The IPRL results showed that PER is low to moderately metabolized (hepatic extraction= 0.2-0.7), while FLU is highly metabolized (hepatic extraction= 0.8-0.99). The Michaelis-Menten model was fitted to the obtained metabolic kinetics, and different parameters Vmax, Km and Km, u were obtained from the model. At low free concentrations for both drugs (i.e. therapeutic concentrations) and in the presence of plasma proteins, the values of unbound CLint increased for PER (with ALB and the mixture of the two proteins (MIX)) and FLU (with ALB, AGP and MIX); when compared to those obtained from the protein-free scenario (except for PER with AGP, the unbound CLint values decreased). In addition, the calculations of CLint ratios (WITHOUT versus WITH protein) indicated the occurrence of a hepatic uptake facilitated by ALB or AGP. These ratios also helped in verifying whether the metabolic kinetics for PER and FLU followed either ‘the free drug hypothesis’ or that of ‘plasma protein-facilitated hepatic uptake’. Finally, a new predictive approach of CLh (WO-to-MIX approach) was developed based on a new notion of fractional binding and incorporating new parameters such as the ALB bound fraction (fB-ALB) and the AGP bound fraction (fB-AGP) from the MIX scenario into the ‘fup-adjusted model’. This model is based on the ‘ALB-facilitated hepatic uptake’. Unlike the WO-to-MIX approach, the ‘well-stirred model’ is based on ‘the free drug hypothesis’. Then, the Vmax and Km parameters that were obtained in situ for PER and FLU from the protein-free IPRL experiments, were used in combination with the fup-adjusted input parameter for the ‘fup-adjusted model’ or with the free fraction (fup) for the ‘well-stirred model’. A comparison of the two models’ overall predictive performances was made. The predictive performances of the new model were promising for FLU, which showed the highest degree of ‘ALB-mediated hepatic uptake’, compared to the conventional model. This WO-to-MIX approach is a first validation of a novel extrapolation model suggested for drugs such as FLU that bind to both ALB and AGP. The well-stirred model remains however a useful tool to predict the clearance for drugs such as PER. The prediction accuracy was lower for the latter drug probably because the ALB-mediated hepatic uptake does not seem to be maximal, and, hence, the use of fup-adjusted has overestimated its CLhin vivo. Therefore, more work is needed particularly for PER. This thesis shows that a generic approach to predict the CLh in vivo does not exist. Nevertheless, the choice of an IVIVE approach with satisfactory predictive performances is now possible. The results of this thesis contribute to: 1) better understand the impacts on the PK/TK parameters of extensive drug binding to ALB and AGP; 2) choose the best predictive approach to CLh based on the affinity of xenobiotic (drug or contaminant) to each of the plasma proteins and the mechanisms involved in the liver; and 3) predict accurately and with precision the output CLh of xenobiotics that bind to the two plasma proteins. These IVIVE approaches for CLh can certainly be integrated into physiologically based PK/TK models for xenobiotics to improve the prediction of their pharmacokinetics and to accelerate the drug development process.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le transport des ondes joue un rôle majeur dans les systèmes de communication comme le Wifi ou les fibres optiques. Les principaux problèmes rencontrés dans ces systèmes concernent la protection contre les intrusions, la consommation d’énergie et le filtrage modal. Nous proposons différentes expériences micro-ondes mettant toutes en œuvre une mise en forme des ondes, pour traiter ces problèmes. Dans une cavité micro-ondes, des états de diffusion particuliers sont générés en s’appuyant uniquement sur des mesures de transmission et sur le formalisme du temps de retard de Wigner-Smith. Ces états sont capables d’éviter une région déterminée de la cavité, de se concentrer sur un point particulier, ou de suivre une trajectoire d’une particule classique. Le filtrage de mode est mis en œuvre dans un guide d’ondes aux frontières ondulées et en présence de pertes dépendant de la position. Le profil du guide est choisi de façon à ce que les deux modes de Bloch qui se propagent encerclent un point exceptionnel. Cette trajectoire s’accompagne d’une transition non-adiabatique entre les deux modes et d'un filtrage asymétrique de ces modes. La thèse présente également des travaux liés à la problématique des algorithmes de « recherche quantique », notamment l’algorithme de Grover. Cette recherche est mise en œuvre dans un réseau en nid d’abeilles de résonateurs micro-ondes couplés, bien décrits par un modèle de liaisons fortes (le système constitue un analogue micro-ondes du graphène). Une expérience de preuve de principe propose la recherche de deux résonateurs distincts reliés au réseau. La loi d’échelle attendue pour cet algorithme est expérimentalement obtenue dans une chaîne linéaire / Transport of waves plays an important role in modern communication systems like Wi-Fi or optical fibres. Typical problems in such systems concern security against possible intruders, energy consumption, time efficiency and the possibility of mode filtering. Microwave experiments are suited to study this kind of problems, because they offer a good control of the experimental parameters. Thus we can implement the method of wave shaping to investigate atypical transport phenomena, which address the mentioned problems. Wave front shaping solely based on the transmission together with the Wigner-Smith time delay formalism allows me to establish special scattering states in situ. These scattering states avoid a pre-selected region, focus on a specific spot or follow trajectories of classical particles, so called particle-like scattering states. Mode filtering is induced inside a waveguide with wavy boundaries and position dependent loss. The boundary profiles are chosen in such a way that the two propagating modes describe an encircling of an exceptional point in the Bloch picture. The asymmetric mode filtering is found due to the appearing non-adiabatic transitions. Another part of my work deals with Grover’s quantum search. I put such a search into practice in a two-dimensional graphene-lattice using coupled resonators, which form a tight-binding analogue. In this proof of principle experiment we search for different resonators attached to the graphene-lattice. Furthermore, the scaling behaviour of the quantum search is quantified for a linear chain of resonators

Dans un avion, un hélicoptère ou un lanceur actuel, des milliers de capteurs, pour la plupart non critiques sont utilisés pour la mesure de divers paramètres (températures, pressions, positions...) Les résultats sont ensuite acheminés par des fils vers les calculateurs de bord qui les traitent. Ceci implique la mise en place de centaines de kilomètres de câbles (500 km pour un avion de ligne) dont le volume est considérable. Il en résulte une grande complexité de conception et de fabrication, des problèmes de fiabilité, notamment au niveau des connexions, et une masse importante. Par ailleurs l'instrumentation de certaines zones est impossible car leur câblage est difficilement envisageable par manque d'espace. En outre, s'il est souvent intéressant d'installer de nouveaux capteurs pour faire évoluer un aéronef ancien, l'installation des câbles nécessaires implique un démantèlement partiel, problématique et coûteux, de l'appareil. Pour résoudre ces problèmes, une idée innovante a émergé chez les industriels de l'aéronautique : commencer à remplacer les réseaux filaires reliant les capteurs d'un aéronef et leur centre de décision par des réseaux sans fil. Les technologies de communication sans fil sont aujourd'hui largement utilisées dans les marchés de l'électronique de grande consommation. Elles commencent également à être déployées pour des applications industrielles comme l'automobile ou le relevé à distance de compteurs domestiques. Cependant, remplacer des câbles par des ondes représente un défi technologique considérable comme la propagation en milieu confiné, la sécurité, la sureté de fonctionnement, la fiabilité ou la compatibilité électromagnétique. Cette thèse est motivée d'une part par l'avancée non négligeable dans le milieu aérospatial que pourrait être l'établissement d'un réseau sans fil à bord d'aéronefs dans la résolution de problématique classiques comme l'allégement et l'instrumentation. Il en résulterait donc : * Une meilleure connaissance de l'environnement et de la santé de l'aéronef * Un gain sur le poids. * Un gain en flexibilité. * Un gain en malléabilité et en évolutivité. * Un gain sur la complexité. * Un gain sur la fiabilité D'autre part, étant donnée la complexité de la conception de ce réseau de capteur sans fil, il a été nécessaire d'appliquer une méthodologie évolutive et adaptée mais inspirée de l'ingénierie système. Il est envisageable, vu le nombre de sous-systèmes à considérer, que cette méthodologie soit réutilisable pour d'autre cas pratiques. Une étude aussi complète que possible a été réalisée autour de l'existant déjà établi sur le sujet. En effet, on peut en lisant ce mémoire de thèse avoir une idée assez précise de ce qui a été fait. Une liste a été dressée de toutes les technologies sans fil en indiquant leur état de maturité, leurs avantages et leurs inconvénients afin de préciser les choix possibles et les raisons de ces choix. Des projets de capteurs sans fil ont été réalisés, des technologies sans fil performantes et personnalisables ont été développées et arrivent à maturité dans des secteurs variés tels que la domotique, la santé, l'automobile ou même l'aéronautique. Cependant aucun capteur sans fil n'a été véritablement installé en milieu aérospatial car de nombreux verrous technologiques n'ont pas été levés. Fort des expériences passées, et de la maturité qu'ont prise certaines technologies, des conclusions ont été tirées des projets antérieurs afin de tendre vers des solutions plus viables. Une fois identifiés, les verrous technologiques ont été isolés. Une personnalisation de notre solution a été à envisager afin de remédier tant que faire se peut à ces points bloquants avec les moyens mis à disposition. La méthodologie appliquée nous a permis d'identifier un maximum de contraintes, besoins et exigences pour mieux focaliser les efforts d'innovation sur les plus importantes et choisir ainsi les technologies les plus indiquées.