À ce jour, les détails des événements physiologiques survenant à la suite de blessures de la moelle épinière sont encore très peu connus. Comment se fait-il, par exemple, qu'après une lésion complète de la moelle épinière, des animaux puissent encore produire certains mouvements locomoteurs? Cette question a été jusqu'à maintenant partiellement répondue, car plusieurs recherches ont démontré l'existence d'un réseau de neurones au sein de la moelle épinière lombaire, présentant le potentiel d'induire des mouvements locomoteurs. Ce réseau générerait des signaux de contrôle vers les muscles impliqués de la locomotion, et ce, de façon rythmique et coordonnée. Toutefois, il demeure encore difficile de déterminer clairement ce qui permet à ce réseau de s'activer en l'absence de signaux du cerveau. Les approches pharmacologiques ont jusqu'à maintenant identifié plusieurs neurotransmetteurs pouvant activer ce réseau, mais le rôle des sous types de récepteurs spécifiques n'a été que très peu abordé. Notamment, le rôle joué par les 14 sous types de récepteurs sérotoninergiques dans la locomotion demeure encore très imprécis. Toutefois, certains agonistes tels que la quipazine (5-HT2A/2C) OU le 8-OH-DPAT (5-HT1A/7), ont démontré un certain potentiel pro-locomoteur, ce qui permet d'envisager l'élaboration éventuelle d'un traitement pharmacologique destiné à ré-activer les réseaux locomoteurs lombaires chez les blessés à la moelle épinière aussi appelés blessés médullaires. Afin de permettre des recherches plus poussées, l'approche pharmacologique peut être combinée à d'autres techniques, comme celle des manipulations génétiques. Or, pour pouvoir effectuer des recherches avec des animaux dépiétés de certains gènes, il faut tout d'abord considérer utiliser une espèce qui permet de telles manipulations. La souris a donc été choisie comme modèle de recherche car plusieurs modèles de souris transgéniques sont déjà disponibles. Les deux premiers articles de cette thèse se sont concentrés sur le développement et la caractérisation du modèle animal de la souris paraplégique ou spinale. À cet effet, nous avons rapporté différentes caractéristiques du modèle, tant au niveau des changements du poids corporel que de la force musculaire pendant la période post-traumatique. Nous présentons également différentes caractéristiques de l'activité neuronale spinale sous-lésionelle émergeant plusieurs semaines après une transsection complète. Quant aux troisième et quatrième articles, ils portent directement sur l'implication des récepteurs sérotoninergiques dans la genèse spinale de mouvements locomoteurs. Après avoir réalisé l'ensemble de ces travaux, les résultats que j'ai obtenu nous ont amené à penser et conclure que les récepteurs 5-HTIA, 5-HT2A et 5-HT7 jouent un rôle particulièrement important dans le déclenchement de mouvements locomoteurs spinaux chez des souris ayant subi une transsection complète de la moelle épinière.

Une blessure à la moelle épinière (BME) est un traumatisme qui endommage les fibres nerveuses permettant la communication entre le cerveau et le reste du corps. La prévalence d'une BME est d'environ 1.3 million de Nord-Américains. Il n'existe malheureusement aucune cure pour réparer la moelle épinière lésée. La principale conséquence d'une BME est une perte des fonctions sensorielles et motrices volontaires, sous le niveau de la lésion (ex, lésion thoracique entraîne paraplégie). Les patients souffrent également de problèmes de santé qui se développent progressivement. Des problèmes immunitaires, métaboliques, hormonaux, cardiovasculaires, musculaires, osseux et mentaux apparaîtront chez une majorité de patients. Le manque de connaissance lié au développement de ces troubles de santé constitue la problématique de recherche au coeur de cette thèse. Le but de cette thèse est de mieux comprendre l'étendue de ces problèmes de santé, et de concevoir un traitement novateur pour diminuer, voire prévenir, certains de ces problèmes. En se sens, les objectifs sont : 1) De terminer la caractérisation des ces problèmes chez notre modèle animal. 2) De bien établir les conséquences fonctionnelles de la plasticité neuronale sous-lésionnelle sur le système moteur et locomoteur. 3) D'établir le rôle précis des récepteurs 5-HT2 dans l'activation pharmacologique des circuits spinaux locomoteurs in vivo. 4) De déterminer les effets de substances aux propriétés anaboliques sur le système musculaire et locomoteur. 5) D'évaluer les effets de d'un entraînement seul, puis d'une approche multidisciplinaire combinant l'entraînement locomoteur, l'administration d'agents aux propriétés anaboliques et d'activateurs des réseaux locomoteurs spinaux, sur les dérèglements des systèmes locomoteur, musculaire et osseux.

La paraplégie est une condition pathologique qui hypothèque physiquement et mentalement toutes les personnes atteintes. Généralement, la blessure à la moelle épinière par compression, lacération ou section complète entraîne des pertes instantanées et quasi irréversibles des fonctions motrices, locomotrices et sensorielles sous le niveau de la lésion. Ces pertes fonctionnelles conduisent inévitablement à des changements morphologiques et physiologiques liés pour la plupart à l'inactivité physique chronique. Afin de contrer ces changements et leurs effets négatifs sur la santé, plusieurs équipes de recherche ont concentré leurs efforts sur le développement d'entraînements physiques spécialisés sur tapis roulant. Ces programmes d' entraînement, peu efficaces pour l'instant chez les blessés médullaires complets, permettraient le maintient d'une bonne forme physique dans l'espoir de retarder l' apparition des pertes musculaires, de l'ostéoporose ainsi que des troubles immunitaires, cardiovasculaires et hormonaux pour ne nommer que ceux-là. Nos recherches ont été orientées principalement sur 1) le discernement des mécanismes sousjacents au déclenchement de la locomotion chez la souris paraplégique ainsi que sur 2) l'identification d'une pharmacothérapie appliquée qui pourrait permettre l'induction de cette locomotion. Plusieurs pistes de solutions seront évaluées au cours de ce manuscrit. D'abord, il était primordial de caractériser le niveau basal de récupération spontanée de mouvements dans les membres paralysés de souris adulte afin de prendre cette notion en compte dans les expériences futures (article 1). Deuxièmement, nous avons étudié l'implication des récepteurs alpha₂-adrénergiques dans le déclenchement de mouvements de type locomoteur (mouvement de flexion-extension alterné bilatéralement) chez notre modèle de souris paraplégique avec et sans stimulation des afférentes sensorielles (articles 2 et 3). Par la suite, nous avons évalué le rôle des cinq (5) sous-types de · récepteurs dopaminergiques dans l' induction de mouvements de type locomoteur chez la souris paraplégique ainsi que leur localisation au niveau des segments L₁-L₅ (article .4). Finalement, nous avons étudié l'impact de l'actiyation simultanée de sous-types spécifiques de récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques afin de découvrir un moyen de faciliter un entraînement intensif sur tapis roulant chez la souris adulte paraplégique (article 5).