Il existe encore plusieurs interrogations par rapport à la fonction cardiaque de repos chez l’athlète d’endurance. L’entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT) est de plus en plus populaire chez les athlètes, mais ses effets sur la fonction cardiaque de repos demeurent encore inconnus. Le but de cette étude fut donc d’étudier les effets de six semaines d’HIIT sur la fonction cardiaque de repos, la pression artérielle ambulatoire (PAA) et la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) chez l’athlète de sport d’endurance. Après six semaines d’entraînement, les structures et fonctions du ventricule gauche (VG) ainsi que la VFC sont restées similaires. L’HIIT a diminué la PAA. En conclusion, ces résultats suggèrent que six semaines d’HIIT n’affectent pas la fonction cardiaque de repos, ni la VFC, mais permettent de diminuer la PAA d’athlètes d’endurance. / There is still a lot of interrogations regarding the mechanisms underlying the resting cardiac function adaptations of endurance athletes. High intensity interval training (HIIT) seems to be the new trend in this population. The impact of this training method on resting cardiac function in endurance athletes is still unknown. The purpose of this study was to investigate the impact of six weeks of HIIT on the cardiac function at rest, ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and heart rate variability (HRV) in endurance athletes. Following six weeks of HIIT, no sign of ventricular dilatation nor hypertrophy in the left ventricle (LV) were observed. Diastolic and systolic functions were preserved following training. HIIT decreased ABPM, reflected by a lowered systolic (SBP), mean (MAP) and pulse (PP) pressures. HRV remained at baseline level. These results suggest that six weeks of HIIT does not affect cardiac function at rest, nor HRV, but reduces ABP.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Les suppresseurs de tumeurs Rb, p53, INK4a et ARF sont essentiels et ils sont partie intégrante d'un réseau complexe qui régule le cycle cellulaire ainsi que la réponse aux stress oncogéniques. La biogénèse des ribosomes, donc la synthèse et l'assemblage des ribosomes, est une activité essentielle pour la prolifération cellulaire et est fortement affectée par les changements environnementaux ainsi que différentes formes de stress. Il est donc peu surprenant d'apprendre que plusieurs suppresseurs de tumeurs et oncogenes, dont Rb, ARF, p53 et MDM2 travaillent de concert ou en opposition afin de maintenir le niveau de la production de ribosomes à un niveau optimal pour répondre à la demande cellulaire. ARF, un des produits du gène CDKN2A, est reconnu pour causer la stabilisation de p53 en inhibant son ubiquitine ligase MDM2 et ainsi induire l'arrêt du cycle cellulaire et/ou l'apoptose. ARF peut aussi être un suppresseur de tumeurs en l'absence de p53/TP53, car il peut causer un arrêt de prolifération en inhibant, en partie, la synthèse des ARN ribosomiques (ARNrs) dans des cellules p53-/-. ARF cause l'ubiquitination et la dégradation de la chaperonne NPM/B23 qui est impliquée dans la maturation de l'ARNr 28S, cependant ARF inhibe aussi la production de l'ARNr 18S ainsi que l'ARNr précurseur (47S). L'effet de ARF sur NPM n'explique pas l'ensemble des effets de ARF sur la production et la maturation des ARNrs. Nous avons démontré que ARF contrôle la localisation sub-nucléaire du Facteur de Terminaison de la Transcription de la Polymerase I, TTF-I. TTF-I est dynamique et se déplace entre le nucléoplasme et le nucléole avec l'aide de NPM et d'un signal de localisation nucléolaire dans son domaine de régulation en N-terminal. ARF inhibe la localisation nucléolaire de TTF-I en interagissant avec le signal de localisation nucléolaire causant son accumulation dans le nucléoplasme. La réduction de TTF-I récapitule les effets de ARF sur la synthèse et la maturation des ARNrs et le phénotype est récupéré par l'introduction d'un transgène de TTF-I. La surexpression de TTF-I affecte, de façon similaire à une réduction, la biogénèse des ribosomes et le niveau cellulaire de TTF-I est critique et régulé par l'ubiquitine ligase MDM2. ARF inhibe l'interaction de MDM2 avec TTF-I ainsi que son ubiquitination. De plus, ARF et Senp3 régulent la sumoylation de TTF-I. Nos résultats montrent comment ARF, NPM et MDM2 peuvent réguler et limiter la synthèse des ARNrs.

Les enképhalines (ENK), étant neuromodulateurs, ont un rôle prépondérant dans plusieurs circuits neuronaux tels que ceux de la récompense, la peur et l’anxiété. Dans cette étude, nous avons ciblé les ENK et atténué leur expression dans le noyau accumbens et l’amygdale centrale par le biais d’injections de vecteurs lentiviraux exprimant un shRNA spécifique à l’ENK. Les injections des lentivirus exprimant un shENK ont été comparées à des hémisphères intacts et à des injections du même vecteur exprimant un shRNA témoin, pour révéler des diminutions de l'ARNm des ENK de 62 %. Ces quantifications ont été validées in vivo par la comparaison du signal radioactif des sondes pour l’ARNm des ENK dans les régions infectées par le virus, ces régions ayant été identifiées par immunohistochimie. Nous démontrons une spécificité de l’atténuation de l’ARNm des ENK puisqu’aux sites des injections, il n'y a pas eu de diminution de l’ARNm de la GAD65. / Enkephalin (ENK), a prominent endogenous opioid mediator of the behavioural response, elicits its function in important circuits of the brain such as reward, fear and anxiety. In this study, we have targeted the downregulation of ENK expression by the delivery of a lentiviral vector with an expressing shRNA specific to ENK mRNA in ENK rich regions, such as the nucleus accumbens and central amygdala. By injecting a vector expressing an shENK and comparing it to non-injected hemispheres, as well as to injections of the same vector yet expressing a scrambled shRNA, we have observed an average downregulation of 62% ENK mRNA. Quantifications were performed in vivo, by collecting the in situ hybridization radioprobe signal for ENK mRNA of regions infected by the virus; the latter visualized immunohistochemically. Our results show a knockdown specificity of ENK mRNA and tissue integrity, as demonstrated by the lack of GAD65 mRNA disruption.

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Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Les récents développements de la recherche ont permis de caractériser le tissu adipeux en tant qu’organe endocrine majeur et à associer l’obésité à un phénotype d’inflammation chronique, surnommé métaflammation. Cette thèse de doctorat s’attarde spécifiquement à une adipokine et son récepteur, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et le récepteur C5L2, ainsi qu’à leur relation avec le métabolisme énergétique et la métaflammation. L’ASP dérive du système du complément et ses principaux effets sont liés à la stimulation de l’absorption des acides gras et du glucose par les adipocytes, avec comme résultat net l’entreposage accentué de lipides. L’invalidation génétique de la voie ASP–C5L2 crée un phénotype de résistance à l’obésité et d’hyperphagie, lui conférant un potentiel thérapeutique intéressant. Les travaux décrits dans cette thèse évaluent premièrement chez la souris, de manière successive, (i) les conséquences d’une stimulation aigüe par l’ASP, (ii) le métabolisme des animaux déficients en C5L2 lorsque soumis à une diète diabétogène, (iii) ainsi que la dynamique de signalisation de la voie ASP–C5L2 dans le développement de l’obésité. L’ASP agit de manière aigüe en tant qu’hormone anabolique, stimulant l’absorption de glucose dans les tissus à transport actif. De manière paradoxale, l’ASP crée aussi un état pro-inflammatoire ponctuel, stimulant la synthèse de cytokines ainsi que la migration et l’activation classique des macrophages. La délétion du récepteur C5L2 dans un modèle murin sous diète diabétogène induit des effets énergétiques contraires, poussant le développement de l’insulinorésistance et redirigeant le glucose vers le foie. Un phénotype exacerbé de métaflammation est aussi mesurable, probablement lié à la perte de la seconde fonction du récepteur C5L2, celle de la séquestration de l’anaphylatoxine C5a. Par la suite, dans un modèle d’obésité induite par la diète, le développement d’une résistance à l’ASP est démontré et semble être lié à la diminution de l’expression du récepteur C5L2. L’étude finale de cette thèse (iv) évalue la contribution clinique de l’ASP et du système du complément dans une intervention visant à moduler l’interaction entre le métabolisme énergétique et l’inflammation dans le cadre d’une chirurgie de résection hépatique. Les résultats avancés dans cette thèse permettent de mieux situer la voie ASP–C5L2 à la frontière du métabolisme énergétique et de l’immunité et de clarifier son potentiel thérapeutique. / Recent research findings have characterized adipose tissue as en endocrine organ and have shown that obesity triggers the development of low-grade inflammation, termed metaflammation. This thesis focuses on one adipokine and its receptor, acylation stimulating protein (ASP) and C5L2 receptor, and their relationship with energy metabolism and metaflammation. ASP derives from the complement system and acts on adipocytes by upregulating fatty acid and glucose absorption, resulting in a net increase in lipid storage. Mice genetically deficient in components of the ASP–C5L2 pathway are obesity-resistant but hyperphagic, suggesting that the disruption of this pathway could hold a therapeutical value. This thesis sequentially evaluates in mouse models (i) the consequences of an acute ASP stimulation, (ii) metabolism in C5L2-deficient animals treated with a diabetogenic diet, (iii) and the dynamics of the ASP–C5L2 pathway in diet-induced obesity. ASP acts acutely as an anabolic hormone, stimulating glucose absorption in tissues with active glucose transport. Paradoxically, ASP also generates an acute proinflammatory response with increased cytokine release, macrophage migration and classical activation. The disruption of C5L2 receptor in a murine model treated with a diabetogenic diet induced the opposite effects on energy metabolism, aggravating the development of insulin resistance and rerouting glucose to the liver. A more pronounced phenotype of metaflammation is also measurable in C5L2 knockout mice, probably linked to the second function of the C5L2 receptor, the sequestration of the anaphylatoxin C5a. In a model of diet-induced obesity, the proof-of-concept of ASP resistance is demonstrated and possibly linked with a reduction in C5L2 expression. The final study in this thesis (iv) evaluates the clinical contribution of ASP and the complement system in the outcome of an intervention designed to modulate the interaction between metabolism and immunity in a surgical context of hepatic resection. The results shown in the present work clarify the role and the therapeutical potential of the ASP–C5L2 pathway and describe it as a bridge between inflammation and metabolic homeostasis.

Les objectifs de ce projet de maitrise sont d'analyser la composition d'un coproduit de l'holothurie Cucumaria frondosa et de déterminer ses effets sur des paramètres cardiométaboliques reconnus quand administré par voie orale. Afin d'atteindre ce dernier objectif, quatre groupes de 10 rats Wistar mâles chacun ont été nourris pendant 28 jours soit avec une diète contrôle purifiée, soit avec une diète enrichie avec le coproduit à 0,5%, 1,5% ou 2,5% de protéines de concombre de mer. Les fèces ont été collectées aux jours 21, 22 et 23. Les rats ont été sacrifiés après un jeûne de 10 heures au jour 29. Le sang a été prélevé par ponction aortique afin d'obtenir du plasma et du sérum. Le poids des tissus adipeux (AT) épididymaux, périrénaux et rétropéritonéaux, de l'extensor digitorum longus (EDL), le soléaire, des glandes surrénales, du foie, ainsi que la longueur des intestins ont été mesurés. Le foie et les tissus adipeux ont ensuite été aliquotés, surgelés et conservés à -80°C pour analyses futures. La composition corporelle a été déterminée à l'aide d'une bombe calorimétrique pour déterminer l'énergie totale et avec une unité d'analyse Foss Kjeltec 8400 pour déterminer la masse maigre. Une extraction Folch modifiée et des kits de test enzymatique colorimétrique ont été utilisés pour mesurer le cholestérol et les triglycérides (TG) hépatiques. Des kits de test enzymatique colorimétrique et immunométrique ont été utilisés pour déterminer les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), de cholestérol à lipoprotéines de très basse densité et de basse densité (VLDL + LDL-C), de TG et d'insuline plasmatiques. Le contenu en lipides fécaux a également été mesuré. La taille des adipocytes épididymaux a été mesurée en utilisant des lames d'histologie colorées à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) de l'AT épididymal. Le coproduit de l'holothurie contenait des concentrations élevées de plusieurs nutriments, notamment des protéines, des acides aminés essentiels, des lipides, en particulier des phospholipides et des acides gras polyinsaturés (PUFA) oméga-3, du fer, du potassium, du sodium, du phosphore, du calcium, du sélénium et du zinc. À l'inverse, le coproduit était pauvre en gras saturés, en cholestérol, en PUFA oméga-6 et en glucides. De plus, le coproduit contenait de grandes quantités de composés bioactifs, en particulier des saponines. Par ailleurs, la teneur en arsenic du coproduit, surtout en arsenic inorganique dont une ingestion prolongée peut entraîner des effets indésirables sur la santé, était élevée dans le coproduit. Quant au protocole animal, le coproduit n'a pas influencé la prise alimentaire ni le poids corporel final des animaux. Le groupe à 1,5% avait des adipocytes épididymaux plus petits (P=0.03) que le groupe témoin. Cette diminution suggère que l'administration orale du coproduit à une dose de 1,5% peut diminuer l'adiposité viscérale, indiquant un potentiel bénéfique sur la santé cardiométabolique (CMH). Ces effets observés peuvent être dus à la teneur en saponine du coproduit, mais les effets des autres composants ne peuvent être exclus. À partir de ces résultats, les coproduits d'holothuries et les saponines ont un potentiel dans la prévention des maladies cardiométaboliques, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du coproduit. / The objectives of this master's project were to analyse the chemical and nutritional composition of a sea cucumber coproduct prepared from the species Cucumaria frondosa and to determine the effects of said coproduct on recognised cardiometabolic parameters when administered orally. In order to achieve the latter objective, four groups of 10 male Wistar rats each were fed for 28 days either a purified control diet or a diet enriched with the coproduct at 0.5%, 1.5% and 2.5% of sea cucumber protein to total protein content. Feces were collected on day 21, 22, and 23. The rats were sacrificed on day 29 after a 10 hour fast. Blood was collected by aortic puncture in order to obtain plasma and serum samples. The weight of the epididymal, perirenal, and retroperitoneal adipose tissues (AT), the extensor digitorum longus (EDL), the soleus, the suprarenal glands, the liver, as well as the length of the intestines were recorded. The liver and adipose tissues were then aliquoted, flash frozen, and stored at -80°C for future analysis. Body composition was calculated using a calorimetric bomb to determine total corporeal energy and a Foss Kjeltec 8400 analyser unit to determine crude protein. A modified Folch extraction and enzymatic colorimetric assay kits were used to measure hepatic cholesterol and triglycerides (TG). Enzymatic colorimetric and immunometric assay kits were also used to determine levels of serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), serum very low density and low-density lipoprotein cholesterol (VLDL+LDL-C), plasma TG, and plasma insulin, respectively. The lipid content of the collected feces was also determined. Using hematoxylin and eosin (H&E)-stained histology slides of the epididymal AT, the size of the epididymal adipocytes was measured. The analyses of the coproduct revealed that it contained high concentrations of several nutrients including protein, essential amino acids, lipids, namely phospholipids and omega-3 poly unsaturated fatty acids (PUFAs), iron, potassium, sodium, phosphorus, calcium, selenium, and zinc. Conversely, the coproduct was low in saturated fat, cholesterol, omega-6 PUFAs, and carbohydrates. Furthermore, the coproduct contained high amounts of bioactive compounds, particularly saponins. However, the arsenic content of the coproduct, particularly inorganic arsenic, was high. Regarding the animal protocol, the addition of the coproduct did not influence food intake or final body weight. The 1.5% group had smaller epididymal adipocytes (P=0.03) than the control group. This decrease in adipocyte size suggests that oral administration of the coproduct at a dose of ≈1.5% can decrease visceral adiposity, indicating the potential to benefit cardiometabolic health (CMH). These observed effects may be attributable to the saponin content of the coproduct, but the effects of other components cannot be ruled out. From these results, sea cucumber coproducts and saponins have potential in the prevention of cardiometabolic diseases, but further research is necessary to determine the efficacy and innocuity of the coproduct.

Les nutriments des matrices alimentaires doivent être bioaccessibles puis biodisponibles pour atteindre les organes vitaux et être métabolisés. Les protéines laitières (caséines et protéines de lactosérum) ont une valeur nutritionnelle importante par leur composition en acides aminés (AA) essentiels et en acides aminés branchés qui ont un impact sur plusieurs réponses métaboliques postprandiales. Ces protéines ont aussi un rôle technologique essentiel dans le processus de fabrication des yogourts. Des polysaccharides (PS) peuvent être ajoutés dans les yogourts pour les stabiliser. Des études précédentes ont montré que des amidons, des pectines (PS communs utilisés par les industriels laitiers) et des β-glucans (stabilisants d’intérêt comme fibre soluble) pouvaient moduler la digestion des protéines (in vitro et in vivo) et certaines réponses métaboliques postprandiales. Un modèle de digestion gastro-intestinale (GI) in vitro a été mis au point pour analyser la digestion des protéines laitières de yogourts standardisés variant par leur composition en PS (sans PS, 0.75 % d’amidon, 0.4 % de β-glucan, 0.2 % de pectine). Les formulations ont montré des viscosités différentes dans des conditions de cisaillement contrôlées représentant les conditions GI. La bioaccessibilité des AA a été différente selon le PS ajouté et il n’y avait pas de corrélation avec la viscosité du yogourt. Une étude in vivo chez l’animal réalisée avec les mêmes yogourts a aussi montré un impact de l’ajout de PS de nature différente sur la biodisponibilité de certains AA et sur certaines réponses métaboliques. En particulier, l’ajout d’amidon, par rapport au yogourt sans PS, a significativement diminué la vidange gastrique et la concentration plasmatique de Phe, un AA associé à l’incidence du diabète de type 2. Quinze minutes après l’ingestion du yogourt avec β-glucan, la glycémie a significativement diminué et la clairance à l’insuline a augmenté par rapport aux autres yogourts. Ces résultats ont permis de mettre en évidence l’intérêt d’étudier l’impact de la composition de la matrice alimentaire sur son intégrité et sur la cinétique de libération des nutriments azotés dans l’appareil GI, et sur des réponses métaboliques associées pouvant ici être bénéfiques aux diabétiques. / Nutrients of food matrixes have to be bioaccessible and bioavailable to reach vital organs and be metabolized. Dairy proteins (caseins and whey proteins) possess an important nutritional value because of their high content in essential and branched amino acids (AA) affecting postprandial metabolic responses. These proteins have an essential technical function in yogurt process. Polysaccharides (PS) can be added in yogurts as stabilizers. Previous studies showed that starches, pectins (common PS used by the dairy industry), and β-glucans (stabilizers of interest as soluble fiber) modulated protein digestion (in vitro and in vivo) and postprandial metabolic responses. An in vitro gastrointestinal (GI) model was developed to analyze protein digestion in standardized dairy products with different PS composition (without PS, starch 0.75%, β-glucan 0.4%, pectin 0.2%). The formulations showed different viscosities under controlled shear representative to GI conditions. AA bioaccessibility was different depending on the added PS but was not related to the yogurt viscosity. The in vivo study, realised with animal model, using the same yogurts showed different impact of added PS on AA bioavailability and on metabolic responses. In particular, in comparison to the control yogurt the starch supplementation decreased significantly the gastric emptying and the plasmatic Phe concentration, an AA associated with incidence of type 2 diabetes. Fifteen minutes after yogurt with β-glucan consumption, glycemia decreased significantly and insulin clairance increased in comparison to other yogurts. These results show the interest to study the impact of food matrix composition on matrix integrity and on release kinetics of nitrogenous nutrients in GI tractus, and on associated metabolic responses here beneficial for diabetic subjects.

L’obésité représente l’un des problèmes majeurs de santé publique. De nombreux pays sont très bien documentés en littérature scientifique concernant la forte prévalence et la constante progression de l’obésité. Quoiqu’il existe certains médicaments contre l’obésité, ils sont de plus en plus retirés du marché à cause de leurs effets secondaires graves et parfois mortels. Afin de permettre de meilleures stratégies préventives et thérapeutiques de ce phénomène, il est important de connaître d’autres mécanismes moléculaires qui pourraient offrir de nouvelles cibles dans la prévention et la thérapie de l’obésité. L’objectif général de ce mémoire de fin d’études était d’identifier et caractériser de nouveaux mécanismes moléculaires contrôlant la prise lipidique afin de développer des stratégies préventives et thérapeutiques contre l’obésité et les maladies qui y sont associées. Nous avons d’abord voulu identifier le gène spécifique pour une diète riche en gras chez des souris. Nous avons donc choisi le facteur trefoil 2 (Tff2) puisqu’il est modulé par la nourriture riche en gras et que son expression est corrélée à celle de l’apolipoprotéine A4 (ApoA4), qui est un facteur de satiété induit par l’apport lipidique. Par la suite, nous avons déterminé les effets associés à la déficience du facteur trefoil 2 (Tff2KO) dans la protection contre l’obésité induite par une diète riche en gras. En somme, l’ensemble des résultats suggère l’implication de la Tff2KO dans le contrôle du bilan énergétique. En effet, Tff2KO augmente la prise alimentaire tout en diminuant le niveau de leptine. De plus, il augmente de façon substantielle l’excrétion d’énergie fécale. En conclusion, ces résultats suggèrent que Tff2 pourrait être une cible préventive et thérapeutique majeure dans le contrôle de l’obésité. Enfin, nous avons tenté de localiser l’expression du Tff2 dans le cerveau. Les résultats obtenus nous ont permis de voir que le Tff2 serait faiblement détecté dans le cerveau. / Obesity is a major public health problem. Many countries are well documented in scientific literature for their high prevalence of obesity. Although there are some drugs against obesity, they are increasingly removed from the market because of their serious and sometimes fatal side effects. To allow better preventive and therapeutic strategies, it is important to know other molecular mechanisms which could provide new targets for the prevention and therapy of obesity. The overall objective of this thesis was to identify new molecular mechanisms controlling food intake in order to develop prevention and treatment against obesity and the associated diseases. We first wanted to identify specific gene for a high-fat diet in mice. We therefore chose Tff2 since it is modulated by the high-fat food (high fat) and its expression is correlated to that of apolipoprotein A4 (ApoA4), which is a satiety factor induced by fat intake. Subsequently, we determined the effects associated with the impairment of trefoil factor 2 (Tff2KO) in protecting against obesity induced by high-fat diet. In sum, the overall results suggest the involvement of Tff2 deficiency in the control of energy balance. Indeed, Tff2KO increases food intake while decreasing leptin levels. In addition, Tff2KO substantially increases the excretion of fecal energy. In conclusion, these results suggest that Tff2 could be a major preventive and therapeutic target in controlling obesity. Finally, we attempted to localize the expression of Tff2 in the brain. The results have allowed us to see that Tff2 is weakly detected in the brain.

**Contexte :** La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire progressive caractérisée par des mouvements involontaires, des troubles cognitifs et des manifestations psychiatriques. Il est bien connu que les patients développent de multiples symptômes cliniques tels que la perte de poids, l'atrophie musculaire et la faiblesse osseuse, dont certains ne sont pas liés au système nerveux central (SNC). La triade RANKL/RANK/OPG joue un rôle majeur dans l'homéostasie osseuse. Des études récentes indiquent également son implication dans la physiopathologie musculaire. Cette étude visait à déterminer le niveau de dysfonctionnement musculaire et osseux chez des souris homozygotes zQ175 âgées de 6 mois, un modèle murin de la maladie de Huntington. **Méthodes :** Nous avons mesuré la force musculaire du muscle soléaire et du muscle long extenseur des orteils (EDL) qui représentent respectivement les types de fibres musculaires à contraction lente et rapide. Cette force a été évaluée à l'aide du test de préhension et les propriétés contractiles ont été déterminées *ex vivo*. Le niveau d'expression des marqueurs classiques de l'atrophie musculaire, tels que Atrogin1 et MuRF1, et les membres de la voie de signalisation RANK, RANKL, OPG et NFkB ont été évalués par western blot. La géométrie corticale de l'os et l'architecture trabéculaire ont été déterminées par tomodensitométrie. **Résultats :** La force de préhension du membre entier était significativement plus faible chez les souris homozygotes zQ175 que chez les souris contrôles (C57BL/6J, WT) appariées selon l'âge et le sexe. La force maximale (P0) et la tension spécifique (Sp0) des muscles soléaire et EDL des souris homozygotes zQ175 ont été significativement réduites par rapport aux muscles des souris WT (n=6 par groupe, mâles). Les analyses par western blot ont montré une augmentation de la teneur en RANKL dans les muscles squelettiques des souris zQ175. Cependant, aucun changement significatif n'a été observé dans l'expression des protéines Atrogin1 et MuRF1 et dans d'autres membres de la voie de signalisation RANKL/RANK/OPG. En outre, les analyses de la structure osseuse ont révélé que les souris homozygotes zQ175 présentaient un volume osseux trabéculaire (BV/TV) et un nombre de trabécules (Tb.N) plus faibles, et un facteur de configuration trabéculaire (Tb.Pf) plus élevé, ainsi qu'une surface corticale (Ct.Ar) et une surface transversale totale (Tt.Ar) plus faibles. En outre, une réduction des niveaux d'OPG et une augmentation des niveaux de NFkB ont été observées dans les os des souris homozygotes zQ175. **Conclusion :** Les résultats montrent clairement un dysfonctionnement des muscles squelettiques et des os chez les souris homozygotes zQ175. L'augmentation de RANKL et le déséquilibre du rapport RANKL/OPG indiquent que RANKL pourrait jouer un rôle dans l'atrophie musculaire et osseuse dans la MH. Étant donné que l'amélioration des fonctions musculaires et osseuses entraîne une prolongation de la durée de vie chez les souris zQ175, il serait utile de trouver des cibles valables pour protéger les os et les muscles dans le cadre de futures thérapies non-CNS pour la MH. / **Background:** Huntington's disease (HD) is a progressive, inherited neurodegenerative disorder characterized by involuntary movements, cognitive impairment, and psychiatric manifestations. It is well known that patients develop multiple clinical symptoms such as weight loss, muscle atrophy and bone weakness, some of which are unrelated to the central nervous system (CNS). The RANKL/RANK/OPG triad plays a major role in bone homeostasis. Recent studies also indicate its implication in muscle pathophysiology. This study aimed to determine the level of muscle and bone dysfunctions in 6-month-old homozygous zQ175 mice, a murine model for HD. **Methods:** Muscle strength was assessed using the grip test and contractile properties were determined *ex vivo*. The expression level of classical muscle atrophy markers, such as Atrogin1 and MuRF1 and the members of RANKL/RANK/OPG signaling pathway RANK, RANKL, OPG, and NFkB were assessed using western blot. Bone cortical geometry and trabecular architecture were determined using a microcomputed tomography. **Results:** Whole limb grip force was significantly lower in homozygous zQ175 mice compared to age matched C57BL/6J WT. We measured the contractile properties of the soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles, which encompass respectively the slow- and fast-twitch muscle fiber types. The maximum force (P0) and specific tension (Sp0) of the soleus and EDL muscles from homozygous zQ175 mice were significantly reduced relative to muscles from WT mice (n=6 per group, male). Western blot analyses demonstrated an increase in RANKL content in skeletal muscles from zQ175 mice. However, no significant changes were observed in Atrogin1 and MuRF1 and other members of RANKL/RANK/OPG signaling pathway. Furthermore, the bone structure analyses revealed that HD mice had lower trabecular bone volume (BV/TV) and trabecular number (Tb.N), and a higher trabecular pattern factor (Tb.Pf), and also lower cortical area (Ct.Ar) and total cross- sectional area (Tt.Ar). Additionally, a reduce in OPG levels and an increase in NFkB levels were observed in the bones of homozygous zQ175 mice. **Conclusion:** The findings clearly show a skeletal muscle and bone dysfunction in the homozygous zQ175 mice. The increase in RANKL and the imbalance in RANKL/OPG ratio give indication that RANKL may play a role in muscle and bone atrophy in HD. Since improvement in muscle and bone function leads to a lifespan extension in HD mice, it would be relevant to find valid targets to protect bones and muscles for future non-CNS therapies in HD.

Avec l'augmentation préoccupante des cas d'obésité à l'échelle mondial depuis les dernières décennies, la communauté scientifique s'intéresse de plus en plus aux facteurs responsables de cette hausse alarmante et aux différents mécanismes impliqués dans la régulation du bilan d'énergie. Cette régulation dépend de deux composantes principales, la prise alimentaire et la dépense d'énergie, contrôlées par différentes voies périphériques et neuronales, parmi lesquelles les circuits neuronaux hypothalamiques ont été les plus étudiés. Ces circuits forment des systèmes bien définis, qui incluent le système à mélanocortine, qui essentiellement comprend les neurones à proopiomélanocortine (POMC) du noyau arqué (ARC), les neurones adjacents à ces derniers qui produisent le Agouti-related peptide et les neurones arborant les récepteurs des mélanocortines 4 (MC4R) qui se retrouvent dans diverses régions du cerveau. La stimulation du système à mélanocortine diminue la prise alimentaire et augmente la dépense énergétique. L'activité du système à mélanocortine est modulée de plusieurs façons et par différentes molécules, incluant l'Acyl-CoA Binding Domain 7 (ACBD7). Cette protéine produit deux fragments peptidiques, nommément le nonadecaneuropeptide (NDN) et le new endozepine member 18 (NEM18). L'implication de NDN a été récemment démontrée dans le contrôle de la prise alimentaire et de la dépense énergétique chez la souris. De plus, on a pu démontrer que les effets du peptide disparaissaient en présence d'un antagoniste du MC4R. Le projet de recherche sous-jacent à ce mémoire visait à (i) confirmer l'implication d'ACBD7 dans le contrôle de la balance énergétique chez le rat, (ii) étudier les effets d'ACBD7 sur l'aversion gustative conditionnée et (iii) comparer l'expression cérébrale des ARNm ACBD7 et DBI, les sites d'action neuronaux de ces protéines ainsi que leurs effets cataboliques. Contrairement à ce qui a été observé chez la souris, NDN n'altère pas les composantes énergétiques chez le rat. Les résultats obtenus suggèrent plutôt l'implication de NEM18 dans le contrôle de la prise alimentaire et de la dépense énergétique. On observe d'abord une augmentation de la prise alimentaire lors de l'injection intracérébroventriculaire de 0,125 et 0,250 µg de NEM18. Les variables énergétiques, telles que la consommation d'oxygène ainsi que la dépense énergétique en kcal, se trouvent également modulées par la présence de NEM18 chez le rat. / With the worrying increase in obesity cases worldwide over the last decades, the scientific community has increasingly been interested in the various mechanisms involvedin the regulation of energy balance. The energy balance regulation is based on two main components, namely food intake and energy expenditure, insured by various peripheral and neural circuits. The hypothalamus plays a major role in energy balance regulation. It hosts the proopiomelanocortin (POMC) and agouti-related peptide (AgRP) neurons, which are found in the arcuate nucleus, and which form, together with the melanocortin 4 receptor (MC4R), the melanocortin system. The melanocortin system when activated reduces foodintake and stimulates energy expenditure. Its role in energy balance regulation is prominentand its activity is modulated by various molecules including the Acyl-CoA Binding Domain 7 (ACBD7) protein which can generate two peptide fragments, namely, nonadecaneuropeptide (NDN) and the new endozepine member 18 (NEM18). The involvement of NDN has been shown to reduce food intake and stimulate energy expenditure in mice, effect that can be blocked by a MC4R antagonist. This study constituting the core of this mémoire aimed to (i) confirm the involvement of ACBD7 in the control of energy balance in rats, (ii) study the effects of ACBD7 on conditioned taste aversion and (iii) compare the cerebral expression, the neural action sites and the catabolic effects caused by ACBD7 and DBI. In contrasts with what has been observed in mice, NDN does not influence energy balance in rats. Results obtained suggest the involvement of NEM18 in the control of food intake and energy expenditure. We observed an increase infood intake following the intracerebroventricular injection of 0,125 and 0,250 µg of NEM18. Energetic parameters, as oxygen consumption and energy expenditure in kcal, were also modulated by NEM18 in rats.