La maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles neurocognitifs associés représentent l'un des plus grands défis de santé publique de notre époque. Le développement de tests de dépistage cognitifs et de différents outils diagnostics tels que l'imagerie structurelle ont permis d'améliorer le dépistage et le diagnostic de la MA. Néanmoins, il est maintenant bien reconnu que la MA peut se présenter de façon atypique, par des déficits initialement isolés aux sphères langagières, visuospatiales ou comportementales, avec préservation relative de la mémoire. Le diagnostic différentiel des troubles neurocognitifs s'est aussi élargi pour inclure les différentes variantes cliniques de la démence frontotemporale (DFT), des syndromes parkinsoniens atypiques, etc. La reconnaissance et le diagnostic de ces troubles neurocognitifs sont actuellement sous-optimaux, entraînant des délais de diagnostic et de traitement. Différents outils diagnostics ont été développés pour améliorer le dépistage de ces troubles neurocognitifs atypiques en clinique de mémoire académique. Les objectifs de ce travail doctoral sont d' : 1. Améliorer notre compréhension et caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. 2. Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostiques pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs, six études principales et dix publications additionnelles. Objectif 1 : Améliorer notre compréhension et la caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. - Étude 1 : Revue systématique de la littérature sur les variantes non amnésiques de la MA et des causes de sa variabilité clinique anatomique. - Étude 2 : Étude rétrospective sur le profil clinique anatomique de la MA frontale. - Étude 3 : Étude multicentrique sur la caractérisation de l'aphasie primaire progressive liée à la MA. Objectif 2 : Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostics pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. - Étude 4 : Interprétation d'un hypométabolisme du gyrus cingulaire postérieur à la TEP-FDG dans les variantes non mnésiques de la MA. - Étude 5 : Méta-analyse sur la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de la TEP amyloïde. - Étude 6 : Impact de l'analyse des biomarqueurs Alzheimer dans le LCR sur le diagnostic des troubles neurocognitifs en clinique de mémoire.

Thèse en cotutelle :Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Bordeaux, Talence, France

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente touchant 3 % de la population âgée de 65 ans et plus. La perte neuronale au niveau de la substantia nigra (SN) et induisant une réduction de la dopamine (DA) striatale ainsi que la présence d'agrégats formées principalement de la protéine α-Synuclein (α-Syn) caractérisent la MP. Bien que le diagnostic clinique soit basé sur la présence de déficits moteurs spécifiques, la MP est également associée à des dysfonctionnements de divers mécanismes cellulaires, notamment la dégradation de α-Syn, la fonctionnalité mitochondriale, le trafic axonal, la réponse neuroinflammatoire et l'augmentation du stress oxydatif. Jusqu'à présent, aucune thérapie n'est en mesure de ralentir et/ou de restaurer la dégénérescence neuronale. Les traitements actuellement utilisés se basent principalement sur le remplacement pharmacologique de la DA striatale et sont accompagné d'approches non-dopaminergiques, ciblant, par exemple, les récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques pour mieux traiter les symptômes moteurs et non-moteurs. Des stratégies non-pharmacologiques, telles que la stimulation cérébrale profonde (SCP), ont permis une meilleure prise en charge des personnes qui ne répondent plus aux traitements pharmacologiques classiques. Des thérapies expérimentales en cours tentent, quant à elles, de restaurer la DA striatale par des approches génétiques et cellulaires, et plus récemment, des études cliniques évaluant de nouvelles stratégies basées sur l'agrégation de l'α-Syn et le transport cellulaire ont vu le jour. Deux défis majeurs demeurent toujours: 1) Identifier de nouveaux composés capables de ralentir, de sauver et/ou d'induire la régénérescence des neurones et 2) identifier des biomarqueurs caractéristiques de la phase prodromique de la maladie permettant des interventions précoces. Parmi les différents candidats potentiels présentant un tel effet, notre laboratoire a identifié une molécule, la cystamine, et son métabolite actif, la cystéamine. Tous deux ont déjà été testés chez l'homme pour d'autres indications, telle que pour la maladie de Huntington (MH). Les molécules cystamine/cystéamine agissent par de multiples voies jugées critiques à la pathogenèse de la MP. En particulier, la cystamine est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. De plus, les molécules cystamine/cystéamine peuvent favoriser la sécrétion de facteurs neurotrophiques, inhiber le stress oxydatif et réduire les réponses inflammatoires. Au cours des dernières décennies, notre laboratoire a cumulé plusieurs données suggérant que les molécules cystamine/cystéamine peuvent ralentir, et même inverser les processus neurodégénératifs induits dans de nombreux modèles de la MP. Afin d'approfondir nos connaissances sur les potentiels bénéfiques de l'utilisation de la cystéamine dans la MP, nous avons testé ce composé sous conditions in vivo. Nous avons utilisé des souris transgéniques Thy1-α-Syn présentant une pathogenèse progressive de type MP, accompagnés d'importants déficits moteurs et tout particulièrement, de la voie nigrostriée. L'utilisation de ce modèle nous a permis d'évaluer si un traitement à la cystéamine pouvait avoir un impact sur l'accumulation de l'α-Syn humaine et son implication dans la formation de corps de Lewy. Les résultats obtenus ont montré que le médicament peut améliorer les capacités motrices des souris traitées, présentant entre autres une action spécifique sur la voie nigrostriée. Cet effet peut être partiellement dû à la réduction des niveaux d'α-Syn de type « sauvage » et d'autres formes de la protéine (phosphorylée et filamentée) détectées par des analyses post-mortem chez les souris traitées. L'effet thérapeutique de la cystéamine a également été démontré in vitro en utilisant des neurones dopaminergiques (DAergiques) dérivés de cellules souches pluripotentes induites d'un patient atteint de la MP et porteur de la triplication du gène SNCA. Cette étude a montré l'activité bénéfique de la cystéamine dans la restauration des ramifications neuronales et dans l'augmentation de la viabilité cellulaire des neurones DAergiques exposés à la neurotoxine 6-hydroxy-DA. Les résultats présentés ici, ainsi que ceux de nos études antérieures, suggèrent des propriétés bénéfiques de la cystéamine à l'égard de plusieurs marqueurs de la MP ainsi que des capacités à modifier le cours évolutif de la maladie. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder affecting 3% of the population aged 65 years of age and older. The disease hallmarks include neuronal loss at the level of the substantia nigra (SN) that leads to a decrease in striatal dopamine (DA) and the presence of inclusions mainly composed of the protein α-Synuclein (α-Syn). Although clinical diagnosis is based on the appearance of motor deficits, PD also presents with a number of non-motor symptoms that worsen the patient's quality of life. Neuropathologically, PD is characterized by the malfunction of various cellular mechanisms including α-Syn degradation, mitochondrial function, axonal trafficking, neuroinflammation and increased oxidative stress. To date, not a single compound/approach has shown the capacity to reverse or slow down neuronal degeneration. Therefore, PD therapy is still anchored to the pharmacological replacement of striatal DA levels and is often accompanied by non-dopaminergic approaches targeting, for example, the adrenergic and serotoninergic receptors, to better manage motor and non-motor symptomatology. Non-pharmacological strategies, such as deep brain stimulation (DBS), have allowed better symptomatic management, especially for individuals developing intractable motor contraindications due to DA replacement therapy. Promising experimental therapies have attempted to re-establish striatal DA through gene and cell-based strategies. More recently, new strategies targeting α-Syn aggregation and cellular transport have entered clinical trials. The most significant challenges in PD research include the: 1) identification of new disease-modifying agents able to slow down, rescue and/or induce regeneration of dying neurons and the 2) identification of biomarkers for the prodromal disease stages, which would allow early intervention. Among the various potential candidates displaying disease-modifying proprieties, our laboratory has identified cystamine, and its active metabolite cysteamine, already under trial in humans for other clinical indications, including another neurodegenerative disorder, Huntington's disease (HD). The molecule cystamine/cysteamine acts via multiple pathways that have been determined critical to the pathogenesis of PD. In particular, cystamine is capable of crossing the blood-brain barrier, and both agents (cystamine and cysteamine) can promote the secretion of neurotrophic factors, inhibit oxidative stress and reduce inflammatory responses. Over the last decade, our laboratory has accumulated compelling evidence that both cystamine and cysteamine can halt, and even reverse, ongoing neurodegenerative processes in various PD models. To expand our knowledge on the potential efficacy of cysteamine to treat PD, my thesis focused on testing the drug in vivo using the Thy1-α-Syn transgenic mouse model that displays a progressive PD-like pathogenesis and a number of behavioural motor deficits due to an age-related impairment of the nigro-striatal pathway. The use of this model has also allowed us to investigate whether treatment with cysteamine could impact the accumulation of human α-Syn and its related forms involved in Lewy body formation. The results obtained have shown how the drug can improve the motor skills of treated mice and specificity of action towards the nigro-striatal pathway. This effect may be partially due to the reduction of wild type (WT) α-Syn levels and other forms of the protein, e.g. phosphorylated and filamented that were detected in post-mortem analyses of the treated mice. The potential therapeutic effect of cysteamine on DA neurons has further been demonstrated in vitro using induced pluripotent stem cell- (iPSC) derived dopaminergic (DAergic) neurons from a PD patient carrying a triplication of the SNCA gene. This study showed the ability of the drug to restore neurite ramifications and increase cell viability of dying DAergic neurons exposed to the neurotoxin 6-hydroxy-DA. The findings herein, presented together with results from our previous investigations, suggest the potential efficacy of cysteamine towards multiple PD hallmarks as well as disease-modifying properties.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif associé à l'accumulation de plaques extracellulaires fibrillaires de bêta-amyloïde (Aß) et à l'hyperphosphorylation intracellulaire de tau formant des enchevêtrements neurofibrillaires. Décrite en 1906 par le Dr Alois Alzheimer, cette maladie est de cause inconnue, bien que certains facteurs de risque, dont le vieillissement, ont été identifiés. Pendant plusieurs décennies, les chercheurs ont avancé l'hypothèse de la "cascade amyloïde", suggérant que la bêta-amyloïde était la principale cause des symptômes cliniques observés. Ces derniers comprennent la réduction du métabolisme des lipides et du glucose, ainsi qu'un déclin cognitif progressif, causé notamment par une atrophie cérébrale importante et une perte synaptique. Cependant, avec le développement progressif des technologies de pointe, ainsi que les études d'association pangénomique, les efforts pour découvrir les mécanismes à l'origine de la pathologie de la MA se sont orientés vers les cellules gliales. La microglie et les astrocytes sont essentiels au maintien de l'homéostasie du cerveau, notamment par le biais du soutien neuronal et métabolique. Des études d'association pangénomique ont mis en évidence des variantes génétiques microgliales et astrocytaires liées à un risque accru de développer la MA à début tardif. Cependant, l'étude du rôle des cellules gliales dans la MA reste difficile en raison de la grande hétérogénéité des états gliaux observés dans la pathologie de la MA et associés à la pathogenèse de la maladie. Des études antérieures notamment réalisées dans mon laboratoire ont décrit des cellules denses aux électrons ou "sombres" en utilisant la microscopie électronique dans divers modèles murins de pathologies et dans des échantillons post-mortem de cerveau humain. Mes travaux ont cherché à mieux comprendre l'hétérogénéité ultrastructurelle de la microglie et des astrocytes dans l'hippocampe ventral, une région fortement touchée par les signes pathologiques de la maladie d'Alzheimer, dans un modèle murin âgé de cette pathologie, afin de contribuer au développement futur de nouvelles thérapies. La présence de microglie sombre s'est avérée être spécifiquement associée aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques. La microglie sombre, semblable àla microglie typique (ou non-sombre) à proximité des plaques Aß, présentait plusieurs signes associés au stress cellulaire, notamment un réticulum endoplasmique dilaté et des mitochondries altérées. Ces cellules sombres contactaient beaucoup moins de synapses, d'axones myélinisés et d'éléments vasculaires que les microglies typiques, mais interagissaient beaucoup plus avec les neurites dystrophiques. De plus, nous avons découvert dans les microglies sombres la présence de granules de glycogène, un stockage de glucides précédemment observé dans les astrocytes et, dans une moindre mesure, dans les neurones. Ces résultats mettent en évidence un état microglial associé aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques qui possède un métabolisme altéré. Nous avons ensuite étudié les altérations ultra structurelles des astrocytes typiques situés loin et à proximité des plaques Aß et des neurites dystrophiques dans le même modèle de souris âgées de la pathologie de la MA. Nous avons constaté que les astrocytes typiques situés à proximité des plaques Aß possédaient plus souvent des granules de glycogène, ainsi qu'une augmentation de la prévalence de phagosomes et de contacts directs avec les éléments synaptiques par rapport aux astrocytes typiques chez des souris témoins. Nous avons également caractérisé le contenu intracellulaire et la distribution d'un état astrocytaire sombre, notamment observé dans des modèles murins de lésions cérébrales. Contrairement aux microglies sombres, les astrocytes sombres sont observés dans la pathologie de la MA et chez les souris témoins à part égale. Ces cellules sont immunopositives pour le marqueur astrocytaire GFAP (protéine acide fibrillaire gliale) et peuvent internaliser à la fois la protéine Aß fibrillaire et les neurites dystrophiques. Ainsi, nous avons caractérisé un état astrocytaire dans la pathologie de la MA âgée et nous avons fourni de nouvelles informations sur les altérations des astrocytes typiques en fonction de leur proximité aux plaques Aß. Dans l'ensemble, mes études fournissent une caractérisation ultrastructurale approfondie des cellules gliales dans un modèle animal âgé de la pathologie de la MA, notamment par le biais du développement de nouvelles méthodes d'analyse de densité utilisant l'ultrastructure des cellules. Ce travail met en évidence des cibles thérapeutiques potentielles ciblant les cellules gliales, en raison de la forte présence de changements cellulaires et métaboliques observés dans ces cellules à proximité des plaques Aß. / Alzheimer's disease (AD), the most common type of dementia, is a neurodegenerative disorder associated with the accumulation of extracellular fibrillar amyloid beta (Aß) plaques and intracellular hyperphosphorylation of tau aggregating into neurofibrillary tangles (NFT). First described in 1906 by Dr Alois Alzheimer, the causes of the disease remains unknown, although certain risk factors, including aging, were identified. For several decades, researchers brought forth the "amyloid cascade" hypothesis, suggesting that Aß was the leading cause of the clinical symptoms observed. The latter include early signs of the disease such as reduced lipid and glucose metabolism, as well as progressive cognitive decline, caused notably by significant brain atrophy and synaptic loss. However, with the improvement and development of state-of-the-art technologies, alongside genome-wide association studies (GWAS), recent efforts to uncover the mechanisms behind AD pathology have shifted towards glial cells. Microglia, the resident immune cell of the central nervous system (CNS), and astrocytes, are crucial to maintain brain homeostasis, notably through neuronal and metabolic support as well as synaptic plasticity. GWAS studies have uncovered microglial and astrocytic gene variants linked with an increased risk of developing late-onset AD. However, investigating the role of glial cells in AD remains challenging due to the highly heterogeneous glial states observed in AD pathology and associated with the pathogenesis of the disease (e.g., clearance of Aß, dystrophic neurites). Previous studies described electron-dense or "dark" cells using electron microscopy in various mouse model of pathologies, including dark microglia (DM) in a middle-aged mouse model of AD pathology, and in human post-mortem brain samples. Here, my work aimed to provide further insights into the ultrastructural alterations and heterogeneity of microglia and astrocytes in the ventral hippocampus, a region highly affected by pathological signs of AD, in an aged mouse model of AD pathology, to ultimately aid in the development of future therapeutic targets. Dark microglia were shown to be restricted to nearby Aß plaques and dystrophic neurites, with no to little DM found far from Aß plaques and in the age-matched control mice. Dark microglia, similar to typical (non-dark) microglia near Aß plaques, possessed several signs associated with cellular stress, including dilated endoplasmic reticulum and altered mitochondria. The dark cells contacted fewer synapses, myelinated axons and vascular elements compared to the non-dark cells, yet interacted far more with dystrophic neurites. In addition, we uncovered for the first time in microglia the presence of glycogen granules, a carbohydrate storage previously observed in astrocytes and to a lesser extent, in neurons. The results highlight a microglial state associated with Aß plaques and dystrophic neurites that possesses an altered metabolism. We next investigated the ultrastructural alterations of typical astrocytes far and near Aß plaques and dystrophic neurites in the same aged mouse model of AD pathology compared to age-matched control mice. We found that typical astrocytes near Aß plaques more regularly possessed glycogen granules, as well as an increase in the number of phagosomes combined and an increase in direct contact with synaptic elements compared to typical astrocytes in control mice. We further characterized the intracellular content and distribution of a dark astrocytic state, previously observed in mouse models of pathology such as brain injury. Unlike dark microglia, dark astrocytes are not restricted to nearby Aß plaques and are equally observed in AD pathology and in control mice. These cells are positive for the astrocytic marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) and can internalize both fibrillar Aß and dystrophic neurites. Overall, we characterized a unique astrocytic state in aged AD pathology, as well as provided insights into the varying alterations of typical astrocytes based on their proximity to Aß plaques. Overall, my research work provides an in-depth ultrastructural characterization of glial cells in an aged mouse model of AD pathology, which includes the development of a novel density analysis method using the unique ultrastructure of dark glial cells. This work uncovers potential therapeutic targets due to the high presence of cellular and metabolic changes observed in glial cells near Aß plaques.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurologique progressive caractérisée par des dysfonctionnements moteurs se manifestant par des tremblements, de la bradykinésie, de la rigidité musculaire ainsi que de l’instabilité posturale. Ces manifestations physiques sont causées par la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DAergiques) de la voie nigrostriatale. Ces dysfonctions motrices sont généralement précédées, jusqu’à 10 ans avant leur apparition, par d’autres symptômes, dont des altérations gastro-intestinales. La dégénérescence des neurones DAergiques dans le plexus myentérique serait à l’origine des dysfonctions gastro-intestinales. Plusieurs problématiques associées à la MP peuvent entraver la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. D’abord, les causes menant à l’initiation de la pathologie et la neurodégénérescence demeurent largement inconnues, et ce, malgré la mise en évidence de certains mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la maladie, dont l’inflammation. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant le diagnostic précoce de la maladie au cours de son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsque la dégénérescence atteint 60 à 70% des neurones DAergiques. Conséquemment, les traitements disponibles actuellement concernent uniquement les options thérapeutiques symptomatiques tandis qu’aucun traitement n’est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Ce projet doctoral s’inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-dessus, en s’attardant principalement à mieux comprendre la contribution du système immunitaire innée dans la dégénérescence des neurones au niveau du plexus myentérique dans un modèle de souris parkinsoniennes. En premier lieu, nous avons caractérisé la réponse immunitaire engendrée par la neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP) dans le plexus myentérique de souris sauvages et partiellement déficientes en immunité innée (MyD88 -/-) La découverte de l’infiltration de monocytes proinflammatoires dans le plexus myentérique nous a menés à étudier le rôle de ce type cellulaire dans l’altération des neurones DAergiques au niveau du plexus myentérique et du système nerveux central de souris traitées au MPTP. Les résultats obtenus nous ont permis de tester une nouvelle cible thérapeutique permettant de moduler la réponse inflammatoire afin de limiter les dommages neuronaux induits par la neurotoxine. / Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurological disorder characterized by motor dysfunctions, which include tremor, muscle rigidity, postural instability and bradykinesia. The slow and progressive degeneration of dopaminergic (DAergic) neurons of the nigrostriatal pathway constitutes a key element at the origin of clinical motor manifestations. Non-motor symptoms are also observed and could preceed their motor counterparts by several years. The former include gastrointestinal problems such as delayed gastric emptying, constipation and defecatory dysfunctions. The degeneration of DAergic neurons in the myenteric plexus is at the origin of gastrointestinal impariments. Major issues encountered in PD research currently impede the development of appropriate medication. First, the factors behind PD initiation that lead to neurodegeneration remain largely unknown, despite the discovery of several mechanisms involved in its pathogenesis, notably inflammation, which has been given considerable attention in recent years. A second hurdle is the lack of biomarkers to diagnose the disease earlier in its development. Indeed, most motor symptoms are manifested when approximately 60 to 70 % of DAergics neurons are degenerated. As a result of these caveats, PD patients currently only have access to symptomatic treatment options, since no therapy is available to modify degenerative processes primed several years before diagnosis. My doctoral research project is built into a global thematic approach targeting several aspects of the issues raised above, but more specifically to investigate the role of the innate immune response and the contribution of macrophages to neuronal degeneration in the myenteric plexus in a murine model of PD. First we characterized the innate immune response occurring in the enteric nervous system secondary to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) lesioning of wild-type and immune deficient (MyD88 -/-) mice. Our findings about proinflammatory monocytes infiltration in the myenteric plexus lead us to investigate on the role of the innate immune response relatively with neurodegeneration occurring in the central nervous system and myenteric plexus in response to MPTP. Our promising results provide us with the chance to test a new therapeutic target that modulates the innate immune response and limits MPTP-induced neuronal damages.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Problématique de l'étude : La maladie coeliaque (MC) nécessite un traitement relativement simple, soit le retrait du gluten de l'alimentation, mais qui s'avère très intrusive et exige des modifications importantes des habitudes de vie. Les écrits ne permettent pas de comprendre l'impact de la maladie coeliaque et de son traitement sur la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes. But : Cette étude a pour but de décrire et comprendre la perception de la qualité de vie d'adultes atteints de la maladie coeliaque. Méthode : Un devis mixte imbriqué a été utilisé. La population à l'étude comprend des adultes atteints de la maladie coeliaque résidants en Estrie. Un échantillonnage non probabiliste a été utilisé. Des annonces ont été affichées dans le journal local, dans des magasins d'aliments spécialisés, au centre hospitalier et dans des cliniques médicales de Sherbrooke. Des questionnaires sur la qualité de vie, les symptômes ainsi que l'intrusion de la maladie ont été complétés par les 22 participants à l'étude. De ces participants, cinq ont été rencontrés lors d'une entrevue semi-dirigée afin d'approfondir certains aspects de l'impact de la maladie sur leur qualité de vie. Résultats : La perception de la qualité de vie des personnes atteintes de la MC est aussi bonne que celle de la population canadienne générale. La maladie et son traitement s'avèrent cependant très intrusifs. La diète sans gluten entraîne des modifications importantes au plan des habitudes de vie et peut générer une multitude d'impacts sur la personne et ses proches. Le développement de stratégies de coping aide à diminuer la perception d'intrusion de la maladie et ainsi améliorer la qualité de vie. Conclusion : Un système de parrainage entre personnes atteintes de la MC pourrait faciliter l'adaptation à la diète et améliorer la perception de la qualité de vie. Des études supplémentaires s'avèrent nécessaire afin de mieux comprendre la perception d'intrusion de la maladie et les stratégies de coping de personnes atteintes de la MC.

Les maladies à prions et d’Alzheimer appartiennent à un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation dans le système nerveux central (SNC) de protéines amyloïdes, respectivement la PrPSc et les peptides Aβ. Même si ces maladies ont des étiologies et des manifestations physiopathologiques distinctes, il est suspecté que des mécanismes communs de neurodégénérescence puissent être mobilisés dans ces différentes affections du SNC. Les maladies à prions s’imposent comme un paradigme qui permet l’étude des maladies neurodégénératives amyloïdes. Disposer d’un agent infectieux, la protéine prion scrapie, PrPSc, présente l’avantage de pouvoir initier un processus neurodégénératif et de cerner la nature et la séquence des événements menant à la perte d’homéostasie neuronale. Les mécanismes mis en évidence grâce à l’infection à prions peuvent être objectivés dans d’autres maladies neurodégénératives. Dans les maladies à prions, il est clairement établi que la PrPSc exerce sa toxicité dans les neurones en déviant la/les fonction(s) de la forme non pathologique des prions, la protéine prion cellulaire, PrPC. Les travaux du laboratoire ont permis d’assigner une fonction de signalisation à la PrPC et d’identifier plusieurs intermédiaires de signalisation contrôlés par la PrPC, ce qui a conduit à proposer plusieurs rôles pour la PrPC dans les neurones : régulation de l’équilibre d’oxydoréduction, adhérence, neuritogenèse, survie, contrôle des fonctions associées au neuromédiateur. Une partie de mes travaux de thèse a permis d’illustrer une nouvelle facette de la PrPC dans le contrôle des fonctions neuronales. Au travers d’un couplage à la kinase Lyn et d’une interaction avec la protéine LRP1 et le cuivre, la PrPC du corps cellulaire gouverne l’état d’activation de la kinase GSK3β, qui à son tour, contrôle le trafic et l’activité d’un autorécepteur sérotoninergique, le récepteur 5HT1B. En modulant l’activité de ce récepteur, la PrPC favorise la neurotransmission. A partir de l’infection à prions, mes travaux dévoilent des mécanismes de neurodégénérescence communs aux maladies à prions et à la maladie d’Alzheimer (AD). Dans les neurones infectés par les prions, comme les neurones dérivés de souris modèles pour AD, la suractivation de la kinase PDK1 provoque la phosphorylation et l’internalisation de l’αsécrétase TACE, ce qui annule l’activité neuroprotectrice de TACE à la membrane plasmique. TACE internalisée est découplée de trois de ses substrats, (i) la PrPC, ce qui favorise sa conversion en PrPSc, (ii) la protéine précurseur des peptides amyloïdes APP, ce qui augmente la production des peptides neurotoxiques Aβ et (iii) les récepteurs au TNFα, ce qui rend les neurones malades vulnérables au stress inflammatoire. In vitro comme in vivo, l’inhibition de PDK1 permet de rétablir l’activité neuroprotectrice de TACE et de contrecarrer les effets neurotoxiques de la PrPSc ou de Aβ. Mes travaux établissent également que les Rho kinases (ROCK) sont des régulateurs positifs de l’activité de PDK1. Dans un contexte physiologique, les ROCK interagissent avec PDK1 et phosphorylent PDK1, contribuant à son activité basale. Dans un contexte infectieux, le gain d’activité des ROCK augmente le « pool » de molécules de PDK1 qui interagissent avec et sont phosphorylées par les ROCK, à l’origine de la suractivation de PDK1. Inhiber les ROCK exerce un double effet protecteur dans les neurones infectés par les prions en abaissant le niveau de PrPSc via le module de signalisation PDK1TACE et en préservant la polarité et la connectivité des neurones par action sur le cytosquelette d’actine. Le module ROCKPDK1 émerge comme une cible thérapeutique potentielle pour les maladies à prions et autres maladies neurodégénératives amyloïdes. / Pas de résumé en anglais

Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 90-97 [89 réf.].