A ce jour, l’évaluation des risques associés à l’incorporation de radionucléides et l’élaboration des normes de radioprotection en résultant sont principalement basées sur les résultats du suivi épidémiologique de populations exposées aux rayonnements ionisants par voie externe. Les analogies et extrapolations employées dans cette démarche sont entourées d’incertitudes. Afin de pouvoir évaluer la validité des hypothèses retenues dans ce cadre par la Commission Internationale de Protection Radiologique, il est nécessaire de réaliser de nouvelles études épidémiologiques au sein de populations exposées à des émetteurs internes. C’est notamment le cas pour ce qui concerne les expositions à l’uranium, dont les effets sanitaires potentiels demeurent mal caractérisés. Par ailleurs, alors que les effets cancérigènes des radiations ionisantes sont établis et de mieux en mieux caractérisés, l’hypothèse d’un effet de faibles doses de rayonnements ionisants sur le développement de maladies de l’appareil circulatoire a été émise récemment, et demande à être évaluée de manière approfondie.L’objectif de cette thèse est de contribuer à améliorer la connaissance des effets sanitaires des expositions chroniques à de faibles doses de rayonnements ionisants, en particulier du fait de contamination internes par l’uranium, en support à l’évaluation et si nécessaire à la consolidation des normes internationales de radioprotection.La thèse s’articule autour de trois axes:- L’analyse de la mortalité dans une cohorte de 1300 travailleurs d’usines de traitement du minerai d’uranium (F-MILLERS), par comparaison avec la mortalité de la population générale française par calcul de rapports de mortalité standardisés.- L’analyse de l’association entre la dose (interne et externe) et la mortalité par cancers et maladies cardiovasculaires dans une cohorte de 4000 travailleurs de l’uranium: Analyse statistique classique (fréquentiste) incluant une exploration détaillée de l’impact de potentiels facteurs confondants individuels rarement disponibles dans d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire (ex: obésité, tabagisme, tension artérielle).- Le développement d’une approche hiérarchique bayésienne permettant de tenir compte des incertitudes engendrées par l’estimation de la dose interne à partir de mesures radiotoxicologiques fortement censurées à gauche (i.e., inférieures à un seuil) dans l’estimation de risques sanitaires radio-induits, basée sur cette dose. / Nowadays, the assessment of the risks associated with the incorporation of radionuclides and the resulting development of radiological protection standards are mainly based on the results of the epidemiological monitoring of populations exposed to external ionizing radiation. The analogies and extrapolations used in this process are surrounded by uncertainties. In order to be able to evaluate the validity of the assumptions adopted in this context by the International Commission on Radiological Protection (ICRP), it is necessary to conduct new epidemiological studies in populations exposed to internal emitters. This is particularly the case for uranium exposures, whose potential health effects remain poorly characterized. Moreover, while the carcinogenic effects of ionizing radiation are established and increasingly well characterized, the hypothesis of an effect of low doses of ionizing radiation on the development of diseases of the circulatory system has been suggested recently, and requires to be evaluated thoroughly.The aim of this PhD thesis project is to improve the knowledge of the health effects of chronic internal exposure to low doses of ionizing radiation, particularly due to internal contamination by uranium, in support of the evaluation and if necessary to the consolidation of international radiation protection standards.The PhD thesis project includes three axes:- Analysis of mortality in a new cohort of 1,300 workers employed by uranium-milling companies, by comparison with the mortality of general French population by computing standardized mortality ratios.- Analysis of the association between dose (internal and external) and mortality from cancer and cardiovascular diseases in a cohort of 4,000 uranium workers: classical statistical analysis (frequentist) included detailed exploration of the impact of potential confounding factors rarely available in other cohorts of nuclear workers (e.g.: obesity, smoking, blood pressure)- Development of a Bayesian hierarchical approach allowing to account for uncertainties induced by the estimation of internal dose from radiotoxicological measurement that are strongly left-censored (i.e., lower than a threshold) in radiation-induced risk estimates, based on this dose.

Les maladies lysosomales forment un groupe hétérogène d’une cinquantaine d’affections qualifiées de « rares ». Actuellement, seulement 9 maladies lysosomales disposent d’un traitement spécifique, principalement par enzymothérapie substitutive, mais les effets bénéfiques sont souvent limités. Le manque de ciblage pour le Récepteur du Mannose 6-Phosphate (RM6P), responsable de l’internalisation dans les lysosomes, expliquerait en partie cette efficacité modérée des enzymes thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons développé une approche de ciblage innovante basée sur des Analogues synthétiques du Mannose 6-Phosphate fonctionnalisés sur l’Aglycone (appelés AMFA) afin de répondre aux besoins non satisfaits par les traitements actuels.Les travaux de cette thèse portent principalement sur la maladie de Pompe, myopathie causée par la déficience d’une enzyme lysosomale, l’Alpha Glucosidase Acide (GAA), responsable de la conversion du glycogène en glucose. Afin d’améliorer l’adressage de l’enzyme thérapeutique aux lysosomes via le RM6P, nous avons fonctionnalisé la GAA recombinante humaine (rhGAA) avec les AMFA. Nos études sur la forme adulte de la maladie ont démontré une augmentation significative de l’internalisation et pour la première fois, chez des souris âgées modèles de la maladie, une restauration de la santé musculaire et une amélioration significative de la fonction motrice ont été observées (article 1). Nous nous sommes ensuite intéressés aux propriétés de la rhGAA-AMFA. Nous avons démontré que l’efficacité de la rhGAA-AMFA n’était pas uniquement due à une meilleure internalisation mais également à une meilleure maturation intracellulaire de l’enzyme (article 2). En effet, nos résultats ont démontré que chez les patients atteints de la maladie de Pompe, il existe une surexpression des phosphatases acides ACP2 et ACP5. Ces phosphatases peuvent détruire le signal mannose 6-phosphate (M6P) naturellement présent sur l’enzyme, ce qui interrompt sa maturation en forme active. L’AMFA, contrairement au M6P, est insensible à cette dégradation et assure donc la stabilité de l’adressage de l’enzyme in vitro, mais également in vivo.L’ensemble de ces résultats suggèrent que le greffage des AMFA sur des enzymes recombinantes représente une nouvelle solution thérapeutique pour le traitement de la maladie de Pompe et potentiellement pour le traitement d’autres maladies lysosomales. / Lysosomal diseases form a heterogeneous group of about fifty rare diseases. At present, only 9 lysosomal diseases have a specific treatment, mainly by enzyme replacement therapy but the beneficial effects appear often limited. The lack of targeting for the Mannose 6-Phosphate Receptor (M6PR), responsible for internalization into the lysosomes, would partly explain this moderate efficiency of the therapeutic enzymes. In this context, we have developed an innovative targeting approach based on Mannose 6-Phosphate Synthetic Analogues Functionalized at the Aglycone position (called AMFAs) to address the unmet needs of current treatments.The work of this thesis focuses mainly on Pompe disease which is a myopathy caused by the deficiency of a lysosomal enzyme, Acid Alpha Glucosidase (GAA), responsible for the conversion of glycogen into glucose. In order to improve the targeting of the therapeutic enzyme to lysosomes via the M6PR, we have functionalized the human recombinant GAA (rhGAA) with the AMFAs. Our studies on aged mice model of the adult form of the disease have demonstrated a significant increase of the enzyme internalization and for the first time, the restoration of muscle health and the significant improvement in motor function (article 1). We then investigated the properties of rhGAA-AMFA. We have proved that the effectiveness of rhGAA-AMFA is not only due to a better cell uptake but also to a more complete intracellular processing of the enzyme (article 2). Indeed, our results demonstrated that in myoblasts of patients affected by Pompe disease there is an overexpression of ACP2 and ACP5 acid phosphatases. These phosphatases can destroy the mannose 6-phosphate signal (M6P) naturally present on the enzyme, therefore possibly interrupting its processing into the active form. AMFA, unlike M6P, is insensitive to this degradation and thus ensures the stability of enzyme addressing in vitro, but also in vivo.All together, these results suggest that the grafting of the AMFAs on recombinant enzymes represents a new therapeutic solution for the treatment of Pompe disease and potentially for other lysosomal diseases.

Il existe un sur-risque de lymphome dans trois des principales maladies auto immunes (MAI) systémiques : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LES) et le syndrome de Sjögren (SSp) avec un risque relatif évalué respectivement à 2, 3 et 15 à 20. L’objectif de ce travail a été l’étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de cette complication. Nous avons évalué le rôle de l’activité de la MAI. Nous avons pu montrer que l’ESSDAI, score d’activité du SSp, et la positivité du facteur rhumatoïde (FR) étaient 2 facteurs prédictifs de lymphome chez les patients atteints de SSp soulignant ainsi le rôle de l’activité de la maladie et de la stimulation chronique du lymphocyte B auto-réactif. L’étude de CXCL13 et CCL11 a mis en évidence l’association entre leur taux sérique et le risque de lymphomes dans le SSp. CXCL13 était aussi associé de manière indépendante avec l’activité de la maladie. Ce travail souligne l’existence d’un continuum entre activité de la maladie, activation chronique des LB et émergence d’un clone lymphomateux. Nous nous sommes intéressés aux susceptibilités génétiques favorisant les lymphomes des MAI. Nous avons étudié les anomalies de TNFAIP3 qui code pour la protéine A20, impliquée dans le contrôle de la voie NF-kB. Notre travail a démontré que plus des ¾ des patients SSp ayant développé un lymphome du MALT présentaient une anomalie de TNFAIP3 d’origine somatique ou germinale. Le concept novateur résultant de ce travail est qu’une mutation germinale entrainant un défaut de fonction minime dans toutes les cellules peut ne s’exprimer que dans un type cellulaire, le LB auto-immun soumis à une stimulation permanente dans le cadre d’une MAI. Dans un autre exemple de lymphome associé à la stimulation antigénique chronique, les lymphomes du VHC, nous avons démontré que le même polymorphisme exonique de TNFAIP3, le rs230926, était aussi associé au sous-groupe des lymphomes survenant chez les patients avec positivité du FR. Nous avons étudié l’impact des traitements anti-TNF sur la survenue de lymphome dans un contexte d’auto-immunité B. Dans une 1ere étude in vitro, nous avons démontré que les anti-TNF impactaient négativement l’activité anti-lymphomateuse des lymphocytes NK. Nous avons mené une étude sur un modèle de souris BAFF-Tg. Les résultats préliminaires sont en faveur d’une survie diminuée des souris traitées par anti-TNF. La cause (atteinte rénale ou lymphome) reste à déterminer. Ce travail démontre le rôle majeur de l’activité de la maladie et notamment de la stimulation antigénique chronique des lymphocytes B auto-immuns dans la lymphomagenèse des MAI. Dans ce contexte, un défaut de contrôle de l’activation du LB d’origine génétique ou une diminution de l’immunosurveillance par exemple par le biais de certains traitements immunosuppresseurs, est susceptible de précipiter la transformation lymphomateuse du LB auto-réactif et l’émergence de lymphome. / Three major systemic autoimmune diseases (AID), rheumatoid arthritis, lupus and primary Sjögren’s syndrome (pSS), have consistently been associated with the development of B‑cell non-Hodgkin lymphoma. The objective of this thesis was to study the mechanisms leading to lymphoma development in patients with AID. First, we have demonstrated that disease activity assessed by ESSDAI and positivity of rheumatoid factor (RF) were 2 independent predictors of lymphoma in pSS patients. Then, we have shown that CXCL13 and CCL11 serum levels were associated with lymphoma complicating pSS. CXCL13 was independently associated with disease activity. Second, we have assessed the role of genetic abnormalities of TNFAIP3 which encoded A20, a central gatekeeper of NF-kB. We have found that ¾ of pSS patients with MALT lymphomas had functional abnormalities of TNFAIP3 of somatic or germline origin. It demonstrates the major consequences of subtle germline abnormalities in gene involved in the control of NF-kB pathway in the context of chronic antigenic stimulation. Again, in lymphoma complicating hepatitis C, another situation of chronic antigenic stimulation, we found that a missense variant of TNFAIP3 was associated with the presence of RF in patients with lymphoma. Last, we have studied the impact of anti-TNF on development of AID associated lymphomas. In vitro, we found that chronic exposure to anti-TNF negatively impact anti-lymphoma activity of NK cells. In vivo, in mice transgenic for BAFF, we have found that mice treated with anti-TNF had a decreased survival. Studies are ongoing to determine the cause of this increased mortality. To sum up, this work demonstrates the key role of diseases activity and notably of chronic antigenic stimulation of auto-reactive B cell in lymphomas complicating AID. In this context, genetic impairment of check-point controlling B cell activation or decreased immunosurveillance induced by some immunosuppressive drugs may promote lymphomatous escape of auto-reactive B cell.

La veille en santé animale, notamment la détection précoce de l'émergence d'agents pathogènes exotiques et émergents à l'échelle mondiale, est l'un des moyens de lutte contre l'introduction de ces agents pathogènes en France.Récemment, il y a eu une réelle prise de conscience par les autorités sanitaires de l'utilité de l'information non-structurée concernant les maladies infectieuses publiée sur le Web.C'est dans ce contexte que nous proposons un outil de veille basé sur une méthode de fouille de textes pour la détection, collecte, catégorisation et extraction de l'information sanitaire à partir des donnés textuelles non structurées (articles médias) publiées sur le Web.Notre méthode est générique. Toutefois, pour l'élaborer, nous l'appliquons à cinq maladies animales infectieuses exotiques : la peste porcine africaine, la fièvre aphteuse, la fièvre catarrhale ovine, la maladie du virus Schmallenberg et l'influenza aviaire.Nous démontrons que des techniques de fouille de textes, complétées par les connaissances d'experts du domaine, sont la fondation d'une veille sanitaire du Web à la fois efficace et réactive pour détecter des émergences de maladies exotiques au niveau international.Notre outil sera utilisé par le dispositif de veille sanitaire internationale en France, et facilitera la détection précoce de signaux de dangers sanitaires émergents dans les articles médias du Web. / Monitoring animal health worldwide, especially the early detection of outbreaks of emerging and exotic pathogens, is one of the means of preventing the introduction of infectious diseases in France.Recently, there is an increasing awareness among health authorities for the use of unstructured information published on the Web for epidemic intelligence purposes.In this manuscript we present a semi-automatic text mining approach, which detects, collects, classifies and extracts information from non-structured textual data available in the media reports on the Web. Our approach is generic; however, it was elaborated using five exotic animal infectious diseases: african swine fever, foot-and-mouth disease, bluetongue, Schmallenberg, and avian influenza.We show that the text mining techniques, supplemented by the knowledge of domain experts, are the foundation of an efficient and reactive system for monitoring animal health emergence on the Web.Our tool will be used by the French epidemic intelligence team for international monitoring of animal health, and will facilitate the early detection of events related to emerging health hazards identified from media reports on the Web.

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L’époxyde hydrolase soluble (sEH) est une enzyme ubiquitaire, bifonctionnelle, codée par le gène EPHX2. La partie hydrolase (sEH-H) est responsable de la dégradation de facteurs endothéliaux vasodilatateurs, les acides époxyeicosatriénoïques (EETs), alors que la partie phosphatase (sEH-P) est impliquée dans le métabolisme des acides lysophosphatidiques (LPAs).L’objectif de ce travail a été de développer des outils méthodologiques permettant d'évaluer le rôle de la sEH dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.Nous avons développé une méthode de quantification par CLHP-MS² des EETs et de leurs métabolites, les acides dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). L'application de cette méthode montre que la dysfonction endothéliale des patients atteints d’hypertension artérielle et de diabète de type 2 est associée à une diminution de la libération locale des EETs lors de l'augmentation du débit sanguin, notamment liée à une augmentation d’activité de la sEH-H. L’inhibition pharmacologique de la sEH-H a permis de diminuer l’inflammation et l’atteinte glomérulaire dans un modèle murin d’insulino-résistance. De plus, l’étude des polymorphismes génétiques du gène EPHX2, codant la sEH, a permis de démontrer que la fonction sEH-H joue probablement un rôle important dans le contrôle de la fonction rénale et vasculaire des patients transplantés rénaux. Enfin, les résultats expérimentaux obtenus dans un modèle d’inactivation génétique de la sEH-P et l'étude des polymorphismes génétiques d'EPHX2 chez les patients insuffisants cardiaques suggèrent un rôle important de cette partie dans la régulation du métabolisme des lipides ainsi que dans le contrôle de l’homéostasie cardiovasculaire.Ainsi, les résultats obtenus au cours de ce travail soutiennent l’intérêt de développer des inhibiteurs pharmacologiques de la sEH-H pour traiter les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l’homme et suggèrent que la modulation de la sEH-P pourrait également constituer une nouvelle cible d'intérêt dans la prise en charge de ces pathologies. / Soluble epoxide hydrolase (sEH) is an ubiquitous bifunctional enzyme that is encoded by the EPHX2 gene. The hydrolase activity (sEH-H) is responsible for the conversion of the endothelial vasodilator epoxyeicosatrienoic acids whereas the phosphatase activity (sEH-P) is involved in the metabolism of lysophosphatidic acids (LPAs).The aim of this work was to develop chromatographic methods and molecular biology techniques to evaluate sEH activities in cardiovascular diseases.We developed a LC-MS/MS method to quantify EETs and their metabolites, the dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). Using this method, we showed that the endothelial dysfunction of hypertensive and type 2 diabetic patients is associated with a decrease in the local production of EETs during flow increase notably due to increased sEH-H activity. In a murine model of insulin resistance, pharmacological inhibition of sEH-H improved renal function by decreasing inflammation, oxidative stress and glomerular lesions. Moreover, genetic investigations of EPHX2 revealed that sEH-H may play a substantial role in the control of renal and vascular function in kidney recipients. Finally, experimental results obtained in knock-in sEH-P deficient rats and genetics findings in patients with heart failure strongly suggest that sEH-P is involved in lipid metabolism and cardiovascular homeostasis.Taken together, these results strengthen the interest of developing pharmacological inhibitors of sEH-H to be tested in patients with cardiovascular, renal or metabolic diseases and suggest that the modulation of sEH-P represents a new therapeutic target to treat these pathologies.

Les bactéries utilisent la communication intercellulaire pour se coordonner afin de réguler des processus bactériens majeurs comme la virulence, la sporulation, la compétence ou la formation de biofilms en fonction de la densité cellulaire. Ce processus repose sur la sécrétion de petites molécules signal appelées phéromones. Chez les bactéries à gram positif, ces phéromones sont de petits peptides qui peuvent être, soit reconnus au niveau de la membrane externe par des systèmes à deux composants dits systèmes indirects, soit être re-internalisés afin de se fixer directement sur un régulateur transcriptionnel cytoplasmique. Dans la recherche de nouveaux agents antimicrobiens, le potentiel thérapeutique d’inhibiteurs ciblant les systèmes de communication intercellulaire est bien étudié chez les bactéries à gram négatif qui utilisent des homosérine lactones comme phéromones. Quelques études s’intéressent aux systèmes indirects de bactéries pathogènes à gram positif mais le potentiel des systèmes directs, plus récemment identifiés, n’a pas encore été explorés.Les récepteurs cytoplasmiques directement régulés par des peptides signal re-internalisés forment la famille des RNPP. Ces récepteurs sont caractérisés par un domaine de fixation du peptide composé d’une répétition de motifs en hélice  appelés TetratricoPeptide Repeats (TPR). La plupart de ces récepteurs sont des régulateurs transcriptionnels contenant un domaine N-terminal de fixation de l’ADN de type Hélice-Tour-Hélice (HTH). Les études précédentes ont montré que, malgré une structure conservée, les modes de régulation des différents membres de la famille RNPP suivent des mécanismes moléculaires distincts. L’un de ces systèmes directs le mieux caractérisé est le système ComRS qui régule la compétence chez les streptocoques. La compétence permet aux bactéries d’internaliser des fragments d’ADN exogènes pour l’acquisition de nouveaux phénotypes tels que la résistance aux antibiotiques ou la virulence. Dans le groupe salivarius, il a été montré que les récepteurs ComR de deux espèces très proches, S. thermophilus et S. vestibularis, ne sont pas capables de coordonner leur état de compétence par échange de leurs peptides ComS respectifs.L'objectif de ma thèse a été d'étudier les déterminants structuraux de la spécificité du système ComRS. J’ai produit, purifié et cristallisé le récepteur ComR de S. vestibularis afin d’en déterminer la structure cristalline, seul et en présence de son peptide signal ComS. La comparaison de ces structures avec celles précédemment résolues chez S. thermophilus, conjointement à une étude fonctionnelle par mutagénèse dirigée réalisée chez nos collaborateurs (P. Hols, UCLouvain, Belgique), a permis d’aller plus loin dans la compréhension du mécanisme de régulation de ComR mais aussi d’identifier les résidus responsables de la spécificité du système ComRS. En parallèle, j’ai également initié la caractérisation structurale de deux paralogues de ComR chez S. salivarius, ScuR et SarF, qui ne sont pas activés par ComS et ne reconnaissent pas les mêmes cibles ADN que ComR malgré des séquences très conservées. Une analyse par SEC-MALS et SAXS m’a permis de montrer que ScuR semble suivre un mécanisme similaire à celui de ComR alors que SarF se comporte différemment en solution. J’ai proposé un modèle par homologie pour ScuR et cristallisé SarF. La résolution de sa structure est en cours. Cette étude permet donc de mieux comprendre la régulation de la compétence chez les streptocoques et ouvre la voie à d’éventuelles applications biotechnologiques ou biomédicales. / Bacteria use intercellular communication to coordinate and regulate major bacterial processes such as virulence, sporulation, competence or biofilm formation, as a function of cell density. This process relies on the secretion of small signal molecules called pheromones. In gram-positive bacteria, these pheromones are small peptides that can be either recognized at the outer membrane by two-component systems called indirect systems, or can be re-internalized to directly interact with a cytoplasmic transcriptional regulator. In the search for new antimicrobial agents, the therapeutic potential of inhibitors targeting intercellular communication systems is well studied in gram-negative bacteria that use homoserine lactones as pheromones. Some studies focus on the indirect systems of gram-positive pathogenic bacteria, but the potential of the more recently identified direct systems has not yet been explored.The cytoplasmic receptors directly regulated by re-internalized signal peptides form the RNPP family. These receptors are characterized by a peptide binding domain consisting of repeats of  helical motifs called TetratricoPeptide Repeats (TPR). Most of these receptors are transcriptional regulators containing an N-terminal DNA binding domain of the helix-turn-helix (HTH) type. Previous studies have shown that, despite a conserved structure, the modes of regulation of the different members of the RNPP family follow distinct molecular mechanisms. One of the best characterized direct systems is the ComRS system that regulates competence in streptococci. Competence allows bacteria to internalize exogenous DNA fragments for the acquisition of new phenotypes such as antibiotic resistance or virulence. In the salivarius group, it has been shown that the ComR receptors of two closely related species, S. thermophilus and S. vestibularis, are not able to coordinate their state of competence by exchange of their respective ComS peptides.The aim of my thesis was to study the structural determinants of the specificity of the ComRS system. I produced, purified and crystallized the ComR receptor from S. vestibularis in order to determine its crystal structure, alone and in the presence of its ComS signal peptide. The comparison of these structures with those previously solved with ComR from S. thermophilus, together with a functional study by directed mutagenesis performed by our collaborators (P. Hols, UCLouvain, Belgium), allowed us to go further in the understanding of the regulatory mechanism of ComR but also to identify residues responsible for the specificity of the ComRS system. In parallel, I also initiated the structural characterization of two ComR paralogs from S. salivarius, ScuR and SarF, which are not activated by ComS and do not recognize the same DNA targets as ComR despite highly conserved sequences. SEC-MALS and SAXS analyses allowed me to show that ScuR seems to follow a mechanism similar to that of ComR whereas SarF behaves differently in solution. I proposed a homology model for ScuR and crystallized SarF. The resolution of its structure is in progress. This study therefore provides a better understanding of the regulation of competence in streptococci and opens the way to potential biotechnological or biomedical applications.

Cette thèse interroge principalement le régime temporel et la dimension psycho-émotionnelle des patients atteints de maladies chroniques (diabète, insuffisances rénale et cardiaque) engagés dans des protocoles de télésurveillance et d’auto-gestion de soins à domicile en France : un ensemble de pratiques que l’on nomme le télésoin. L’analyse phénoménologique de « l’expérience patient » de la dialyse à domicile, du suivi cardiaque à distance et de l’insulinothérapie, remet au centre de la réflexion éthique les valeurs de temporalité et de sensibilité affective, constitutives de l’identité du « sujet de soin ». Mis à l’épreuve des objets informatisés du soin et autres objets connectés captifs de la temporalité de la maladie, que l’on appelle « chrono-technologies », l’individu n’est cependant pas l’objet neutre d’un symptôme à décrypter. Le patient est en effet une personne, c’est-à-dire à la fois un être personnel et un cosoignant dont le savoir sur la maladie peut et doit être pris en charge par des pratiques « chronosensibles», soucieuses du régime temporel et de la dimension psycho-affective de la personne.Ces pratiques relèvent d’une éthique axée sur la vulnérabilité, la santé émotionnelle et la dimension relationnelle du soin, reconnaissant sa dette envers l’éthique médicale et l’éthique Ducare, qui vise un triple objectif : encadrer les bonnes pratiques du télésoin, définir les conditions de possibilité d’une nouvelle alliance thérapeutique respectueuse des personnes dans leurs valeurs propres et leurs préférence et réconcilier la technicité et l’humanité du (télé)soin. / This thesis examines primarily the temporalities and the psycho-emotional dimensions of diabetes, chronic renal and heart failures in French patients engaged in home telemonitoring and self-care management practices, also known as telecare. Based on patients experience, the phenomenological approach to home dialysis, heart telemonitoring and insulintherapy proposed in this thesis, brings the values of temporality and affective sensibility, whichare constitutive of the “care subject’s” identity, back to the center of the current ethical debate.Technologically-challenged patients, using computerized devices and other connected objects to collect time-sensitive data about their health, also known as “chrono-technologies”, are not neutral carriers of diagnosable symptoms. Indeed, patients are persons, or personal beings aswell as co-carers, whose know-how must be acknowledged in “time-sensitive” care practices. Such practices, which address patients’ temporalities and psycho-emotional issues, require a relational ethics, inspired by medical ethics and an ethics of care, focusing on vulnerability andemotional health. The aim of this relational ethics is threefold: overseeing telecare good practices, defining the possible conditions for a new therapeutic alliance compliant with patients’own values and preferences and reconciling the technical and human sides of (tele)care.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le Monde et en Europe. Le diagnostic et la prédiction de l’évolution des MCV reposent actuellement sur l’utilisation de biomarqueurs protéiques, mais doivent être améliorés pour optimiser la prise en charge des patients. Le transcriptome sanguin comprend l’ensemble des molécules ARN circulantes, qui sont présentes dans les cellules sanguines et libres dans le sang. Parmi elles, les ARN messagers (ARNm) codent pour des protéines alors que de petits ARN non codants, les microARNs (miARNs), répriment l’expression de leurs gènes cibles. Nous avons émis l’hypothèse que le transcriptome sanguin, et en particulier les ARNm et les miARNs, avaient un potentiel de biomarqueur, diagnostique ou pronostique, dans les MCV. En premier lieu, nous avons montré que l’héparine endogène pouvait induire une inhibition de la transcription inverse couplée à la PCR quantitative lors de la mesure des miARNs circulants et que ce paramètre devait être pris en compte lors de l’étude du transcriptome sanguin. Nous avons ensuite montré que 3 transcrits (codants pour les gènes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) exprimés dans le sang total, étaient des prédicteurs indépendants de l’altération de la fonction cardiaque à 4 mois post-IM. De plus, l’ajout de ces 3 transcrits dans un modèle de prédiction contenant des variables cliniques augmente la valeur prédictive de ce modèle. Dans une troisième étude, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-574-5p étaient capables de discriminer les patients porteurs d’un AAT des personnes saines. De plus, le miR-574-5p est encapsulé dans des vésicules extracellulaires dans le sang, suggérant un rôle paracrine. Au cours des quatrième et cinquième études, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-122-5p étaient des prédicteurs indépendants de l’évolution neurologique et de la survie à moyen terme post-AC, et capable d’améliorer les modèles de prédiction existants. Nous avons également identifié le miR-574-5p comme prédicteur indépendant de l’évolution neurologique post-AC, spécifiquement chez les femmes. En conclusion, ce travail de thèse a permis la découverte ou la confirmation de la valeur de biomarqueurs potentiels de transcrits et miARNs dans différentes MCV. Cependant, leur capacité de biomarqueur devra être validée dans d’autres études à grande échelle et à l’aide d’autres techniques avant d’envisager leur utilisation en clinique / Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of mortality in the World and in Europe. Diagnosis and prediction of outcome of CVD currently rely on the use of protein biomarkers, but should be improved to optimize patient healthcare. Blood transcriptome contains all RNA molecules present in blood cells and in the acellular compartment. Among them, messenger RNA (mRNA) code for proteins whereas small non coding RNA, microRNA (miRNA), have a regulatory function by repressing the expression of their target genes. We hypothesized that blood transcriptome, mRNA and miRNA in particular, had a potential as biomarker, diagnostic or prognostic, in CVD. In a first study, we showed that endogenous heparin could lead to an inhibition of reverse transcription and quantitative PCR reaction used to measure miRNAs expressed in the blood, and that this parameter should be considered for studies on blood transcriptome. Secondly, we showed that 3 transcripts (coding for genes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) expressed in whole blood, were independent predictors of cardiac function alteration at 4 months post-MI. Furthermore, the inclusion of these 3 transcripts in a prediction model containing clinical variables had an incremental predictive value. In a third study, we showed that circulating levels of miR-574-5p were able to discriminate patients with TAA from healthy controls. Furthermore, miR-574-5p was encapsulated in extracellular vesicles in the blood, suggesting a paracrine role. In the fourth and fifth studies, we showed that circulating levels of miR-122-5p were independent predictors of neurological outcome and survival at middle term post-CA, and were able to increase the prediction value of existing models. We also identified miR-574-5p as an independent predictor of neurological outcome post-CA, specifically in women. To conclude, this work allowed the discovery or the confirmation of the potential biomarker value of transcripts and miRNAs in different CVD. However, their biomarker value should be validated in other large scale studies and with other methods of measurement before foreseeing their clinical utilization

Les maladies chroniques non transmissibles sont la première cause de mortalité évitable dans le monde. L’origine de ces maladies est multifactorielle. L’inactivité physique (IP) et la sédentarité sont progressivement devenues des facteurs de risque majeurs de ces maladies. L’activité physique (AP) régulière permet d’améliorer la santé et de prévenir les risques de comorbidités et de mortalité. L’arrivée massive des Technologies de l’Information et de la Communication (TIC) offre de nouveaux outils de promotion de l’AP. L’objectif de ces travaux est d’évaluer le potentiel des TIC en tant que support d’accompagnement en AP auprès de patients atteints d’une maladie chronique. Ainsi, le premier travail avait pour objectif de déterminer les connaissances, usages et intérêts des patients vis-à-vis de l’utilisation des TIC dans le parcours de soins et pour l’AP. Dans une deuxième étude, nous avons étudié l’effet d’un réentrainement supervisé de trois mois et d’un podomètre sur les intentions et les motivations vis-à-vis de l’AP, la perception de l’état de santé et le niveau d’AP et de sédentarité de sujets porteurs de pathologies chroniques. Enfin, la troisième étude portait sur l’impact d’un atelier d’information en AP Adaptée (APA) couplé à l’utilisation d’un dispositif numérique d’accompagnement personnalisé pendant un an, comparé à celui d’une brochure d’information et d’exemples d’exercices en APA, sur l’atteinte des recommandations en AP chez des patients. Ces travaux montrent que les patients atteints de maladie chronique utilisent les TIC, mais qu’ils ont des connaissances technologiques partielles. Ils sont moyennement favorables à l’utilisation de ces outils dans le domaine de la santé et de l’AP. Les patients ont besoin d’être rassurés et formés à l’utilisation de ces nouveaux outils. La prise en charge thérapeutique par l’AP est efficace pour instaurer le changement comportemental chez les patients mais ne permet pas de le maintenir sur le long terme. La remise d’un podomètre ne suffit pas à les remotiver pour pratiquer l’AP. Les résultats préliminaires de la troisième étude obtenus sur un sous–échantillon des patients indiquent qu’un atelier en APA suivi d’un accompagnement personnalisé par un dispositif numérique ou que la remise d’une brochure de conseils et d’exemples d’exercices pourrait augmenter la quantité d’AP déclarée à 12 mois. L’analyse en intention de traiter reste à faire pour confirmer ces résultats. La prise en charge thérapeutique par l’AP est efficace pour instaurer le changement comportemental, à condition que le patient soit prêt et motivé. Souvent elle ne suffit pas pour maintenir ce changement sur le long terme, révélant la nécessité d’un accompagnement personnalisé en AP, qui peut prendre plusieurs formes suivant les besoins des patients (sessions d’AP individuelles ou en groupe, dispositif numérique, brochure). / Non communicable chronic diseases are the first cause of avoidable death in the world. The origin of these diseases is multifactorial. Physical inactivity and sedentary behavior are gradually becoming major risk factors. Regular Physical Activity (PA) allows improving health and preventing the risks of comorbidity and mortality. Massive development of Information and Communication Technologies (ICT) offers new tools of PA promotion. The aim of these works is to assess the ICT as a mean to support patients with chronic diseases in their PA practice. Thus, the first study aimed to determine patients’ knowledge, use and interest towards ICT applied to health and PA fields. In a second study, we studied the impact of a 3-months supervised PA program associated with a pedometer on the intentions and motivations towards PA, perceived health and active and sedentary behaviors. Finally, the third study was a one-year intervention comparing the effect of an Adapted Physical Activity (APA) workshop associated with a personalized digital system with that a guideline and examples in APA on the achievements of the PA recommendations. These works showed that patients with chronic diseases used the ICT, but they had partial technological knowledge. They were moderately in favour of the ICT use in health and the PA fields. The patients needed to be reassured and trained in the use of these new tools. Patients care by PA resulted in a significant change in behavior but did not allow maintaining it in the long term. The pedometer was not sufficient to increase PA practice. Preliminary results of the third study indicated that an APA workshop followed by a personalized digital system use or a guidelines and exercises book could increase reported PA level 12 months after the study beginning. The intent-to-treat analysis will be performed later to confirm these results.Patients care by PA is effective to provoke behavioral changes if the patient is ready and motivated by health benefits. Often this initial care is not sufficient to keep 150 min-by week PA in the long term, revealing the need to continue the patients’ accompanying. Several forms could be considered depending on patients’ needs (individual or group sessions, digital device, guideline).