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Introdução: O recetor Toll-like 4 (TLR4) é um recetor de reconhecimento de padrões envolvido no reconhecimento de padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs), mas é também considerado um recetor de "deteção de perigo" pois reconhece moléculas endógenas derivadas do hospedeiro chamadas padrões moleculares associados a danos (DAMPs). O papel do TLR4 nas doenças reumáticas tem-se tornando evidente, bem como o seu potencial papel como opção terapêutica. Evidências científicas também sugerem um papel dos TLR4 nas condições de dor crónica. Assim, neste estudo, avaliámos se a administração sistémica de um antagonista de TLR4 (TLR4-A1) poderia ser eficaz na redução da nocicepção e degradação da cartilagem na osteoartrose (OA) experimental. Para além disso, como o fator de transcrição de ativação (ATF) -3 serve como um regulador negativo para a resposta inflamatória estimulada por TLR4, também avaliámos o efeito do TLR4-A1 na expressão de ATF-3 em neurónios aferentes primários ao nível dos gânglios dorsais raquidianos (DRG). Métodos: A OA foi induzida em ratos Wistar adultos através de uma injeção intra-articular de 2 mg de mono-iodoacetato de sódio (MIA) no joelho esquerdo. A partir do dia 14 até aos 28 dias após a indução de OA, os animais receberam uma injeção intraperitoneal de TLR4-A1 (1 mg) ou de veículo. A nocicepção induzida pelo movimento e carga foi avaliada em todos os animais, em vários momentos, pelos testes Knee-Bend e CatWalk, antes e após a administração de TLR4-A1 ou veículo. A imunofluorescência para TLR4 e ATF-3 foi realizada nos DRGs L3-L5. As articulações do joelho foram processadas para avaliação histopatológica. Resultados: A administração de TLR4-A1 reduziu significativamente a nocicepção induzida pelo movimento em animais OA, particularmente no teste do Knee-Bend. Para além disso, o aumento na expressão de ATF-3 observado em DRG de animais OA foi significativamente reduzido pelo TLR4-A1. Nenhum efeito, no entanto, foi observado na perda de cartilagem nem na expressão citoplasmática neuronal de TLR4 após a administração do antagonista. Conclusão: A administração do antagonista do TLR4 possivelmente interrompe a cascata de sinalização do TLR4, diminuindo o ambiente neurotóxico na articulação e, consequentemente, a expressão do ATF-3, provocando assim uma melhoria dos sintomas álgicos. / Introduction: Toll-like receptor 4 (TLR4) is a pattern recognition receptor involved in the recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) but also a "danger-sensing" receptor that recognizes host-derived endogenous molecules called damage-associated molecular patterns (DAMPs). The role of TLR4 in rheumatic diseases is becoming evident, as well as its potential role as a therapeutic option. Moreover, increasing evidence also suggests a role for TLR4 in the chronic pain states. Thus, in this study, we evaluated whether a systemic administration of an antagonist of TLR4 (TLR4-A1) could be effective on decreasing nociception and cartilage degradation in experimental osteoarthritis (OA). Furthermore, as the activation transcription factor (ATF)-3 serves as a negative regulator for TLR4-stimulated inflammatory response we also evaluated the effect of TLR4-A1 on ATF-3 expression in primary afferent neurons at the dorsal root ganglia (DRG) level. Methods: OA was induced in adult Wistar rats through an intra-articular injection of 2mg of sodium mono-iodoacetate (MIA) into the left knee. From days 14 to 28 after OA induction, animals received an intraperitoneal injection of either TLR4-A1 (1mg) or vehicle. Movement- and loading- induced nociception was evaluated in all animals, by the Knee-Bend and CatWalk tests, before and after TLR4-A1 or vehicle administration, at several time-points. Immunofluorescence for TLR4 and ATF-3 was performed in L3-L5 DRGs. Knee joints were processed for histopathological evaluation. Results: Administration of TLR4-A1 markedly reduced movement-induced nociception on OA animals, particularly in the Knee-Bend test. Moreover, the increase in ATF-3 expression observed in DRG of OA animals was significantly reduced by TLR4-A1. No effect, however, was observed in cartilage loss nor on the neuronal cytoplasmic expression of TLR4 upon antagonist administration. Conclusion: The TLR4 antagonist administration possibly interrupts the TLR4 signaling cascade, decreasing the neurotoxic environment at the joint, and as a consequence the ATF-3 expression, improving the pain symptoms.

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Qualquer prática científica depende de assunções teóricas. A neurociência, em particular, reveste-se de controvérsia, dado ter o cérebro como seu objeto de estudo, partindo de posições filosóficas que carecem de crítica. É, por isso, da maior importância desenvolver uma crítica da estrutura da investigação neurocientífica, de forma a tornar claros quais os seus pilares, que problemas implicam e como podem ser abordados e resolvidos. Neste artigo, reúnem-se as primeiras críticas à neurociência cognitiva com modelos animais. Ao aplicar uma divisão conceptual entre teoria cognitiva, comportamental e neurobiológica, apontam-se os principais problema na articulação das três, baseados em exemplos da prática científica, além de raciocínios teóricos puros. Conclui-se com propostas de desenvolvimento da teoria comportamental e inicia-se uma primeira crítica às assunções das teorias cognitivas e neurobiológicas. / Every scientific practice rests on implicit unrevised theoretical assumptions. Neuroscience, in particular, focuses on a very controversial object of study- the brain- and is therefore prone to tacitly embrace philosophical positions in its everyday workings. It is thus of the utmost importance to develop a critique of the structure of neuroscientific investigation so as to understand what the uncovered pillars of the field are, what pitfalls they may implicate and how we can correct them. In this paper, I gather the first critiques in animal cognitive neuroscience and hope to establish the first step in a continuous process of revision. By applying a conceptual division of neuroscience into cognitive, behavioural and neurobiological theories, I point out the main problems in articulating the three, based on actual scientific practice rather than purely theoretical reasoning. I conclude by proposing developments on behavioural theory and set an initial critique on assumptions on both cognitive and neurobiological theories.

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A obesidade não é apenas um problema por si, mas também uma doença com várias comorbilidades associadas, cuja prevalência continua a aumentar. A obesidade tem um impacto negativo na saúde e, portanto, na economia. Acresce o facto de ser, em grande parte, evitável. Neste artigo discutem-se os seus custos e exploram-se formas de os reduzir, particularmente pela prevenção do excesso de peso e obesidade. Os custos associados com a obesidade atingem valores muito elevados - $275 biliões por ano nos Estados Unidos da América (EUA) e cerca de €70 biliões na Europa, podendo a ser responsáveis por mais de 20% de custos anuais de despesa de saúde, incluindo custos diretos e indiretos. Além disso, as comorbilidades da obesidade, em especial as doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, justificam uma grande proporção dos gastos associados. Tem sido estimado que impedir o aumento na prevalência da obesidade seria suficiente para uma enorme poupança de gastos. Foi ainda demonstrado que as estratégias de prevenção da obesidade através de programas baseados na comunidade para promover a atividade física e melhorar o estado nutricional se associam a um importante retorno financeiro. Por exemplo, poderão representar um retorno 5,6 vezes superior ao investimento efetuado. As estratégias de prevenção da obesidade podem ter lugar nos vários níveis de prevenção existentes. No entanto, apesar de algumas evidências do seu custo-benefício se irem acumulando, há ainda um longo percurso a percorrer para a sua implementação global e sistemática com potencial para transformação da abordagem da obesidade no sentido do fornecimento de cuidados de saúde baseados em valor. / Obesity is not just a problem in its own right, but also a disease with several associated comorbidities, whose prevalence continues to rise. Obesity has a negative impact on health and therefore on the economy. In addition, it is largely preventable. This article discusses its costs and explores ways to reduce them, particularly by preventing overweight and obesity. The costs associated with obesity reach very high values - $275 billion per year in the United States of America (USA) and around €70 billion in Europe, which can account for more than 20% of annual health expenditure costs, including direct and indirect costs. In addition, the comorbidities of obesity, especially cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus, justify a large proportion of the associated expenses. It has been estimated that halting the rise in the prevalence of obesity would be enough for huge cost savings. It has also been shown that obesity prevention strategies through community-based programs to promote physical activity and improve nutritional status are associated with an important financial return. For example, they may represent a return 5.6 times higher than the investment made. Obesity prevention strategies can take place at the various prevention levels. However, although some evidence of its cost-effectiveness is accumulating, there is still a long way to go for its global and systematic implementation with the potential to transform the approach to obesity towards the provision of value-based health care.

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