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The number of patients suffering from obstructive arterial disease is still increasing. Stimulation of a patient’s collateralization (arteriogenesis), though an auspicious therapeutic approach, is still not part of current therapy regimes. Further studies on the molecular level are needed to understand the genetic regulation in this process. The transcription factor early growth response 1 (Egr1) was shown to partic-ipate in leukocyte recruitment and cell proliferation in vitro. This work contributes to the acquisition of new insights into its mode of action in vivo. Using a model of peripheral arteriogenesis, Egr1 was found significantly upregulated in growing col-laterals of wild-type mice (WT), both on mRNA (2.24fold) and protein level (2.3fold). Egr1 stained positive in EC and vSMCs of collaterals as well as in nerves. In LDI measurements conducted over the period of 21 days evidenced a delayed perfusion recovery after femoral artery ligation in Egr1-/- mice compared to WT mice (day7: 0.46±0.05 in Egr1-/- vs. WT (0.73±0.04), day 14: 0.65±0.02 in Egr1-/- vs. 0.88±0.04 in WT and day 21: 0.79 ±0.03 in Egr1-/- vs. 0.96±0.02 in WT). Under baseline conditions, Egr1-/- showed increased levels of monocytes (521.89±52.9 cells/µl vs. 326.56±21.6 cells/µl in WT) and granulocytes (811.79±79.96 cells/µl vs. WT 559.88±34.57 cells/µl) in the circulation but reduced levels in adductor muscles (18.14±2.73 cells/µl vs. 51.22±4.38 cells/µl in WT) as evidenced by FACS analyses. After femoral artery ligation, more macrophages were detected in the perivascular space of collateral arteries in Egr1-/- (8.10±0.99 per vessel) vs. WT (6.12±0.45 per vessel) mice. The mRNA of leukocyte recruitment mediators monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and urokinase plasminogen activator (uPA) were found upregulated in both groups. Whereas other Egr family members (Egr2-4) did not show an upregulation in WT collateral arteries, they were found significantly upregulated in Egr1-/- mice suggesting a mechanism of counter-balancing Egr1 deficiency. A closer look at cell cycle regulators revealed that cyclin E and cdc20 were found upregulated in WT as well as in Egr1-/- mice. However, cyclin D1 was hardly detectable under Egr1 deficiency conferring Egr1 an unique role for cyclin D1 transcription. vSMC phenotype switch is a critical step towards vSMC proliferation and therefore arteriogenesis. In this context, the downregu-lation of alpha smooth muscle actin (αSM-actin) and of the transcriptional repressor, splicing factor-1 (SF-1) has been shown to be critical in vitro. During arteriogenesis, SF-1 has been found downregulat-ed in collaterals of WT mice but was 1.64fold upregulated in Egr1-/-. Similar was true for αSM-actin. Whereas in WT mice αSM-actin is downregulated at 12h after ligation Egr1 deficient mice evidenced an upregulation of αSM-actin. The strong upregulation of the nonselective proliferation marker ki67 in WT mice was not detectable under Egr1 deficiency evidencing furthermore a delay in vascular cell proliferation. Conclusion: Compensation for deficiency of Egr1 function in leukocyte recruitment can be mediated by other transcription factors; however, Egr1 is indispensable for effective vascular cell cycle progression and phenotype switch in arteriogenesis.

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Ziel dieser Arbeit: Renale Anämie ist eine der Hauptursachen für eine erhöhte Morbidität sowie geringere Lebenssqualität bei Patienten, die an chronischen Nierenerkrankungen leiden. Zur Behandlung der renalen Anämie werden gentechnologisch hergestellte Erythropoese-stimulierende Faktoren (Biologicals) eingesetzt, wobei biosimilare Antianämika in Europa seit 2007 auf dem Markt zugelassen sind. Bzgl. der pharmakologischen Äquivalenz biosimilarer Erythropoese-stimulierender Substanzen (ESAs) mit den originären ESAs gibt es in medizinischen Fachkreisen immer wieder Diskussionen. Da die Gabe Erythropoese-stimulierender Substanzen zu hohen wirtschaftlichen Belastungen für das Gesundheitssystem führt, haben Kostenträger im Bereich der Biologicals ein besonders großes Interesse an einer wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung. Die Ziele dieser pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie und der vorliegenden Dissertation sind deshalb (1) die Analyse des Arzneimittelverbrauchs – gemessen in defined daily doses (DDD) - von unterschiedlichen ESAs (Erstanbieterpräparate vs. Biosimilars, kurzwirksames vs. langwirksames Erythropoetin) in verschiedenen Nutzerkohorten chronisch nierenkranker Patienten mit renaler Anämie und eine Abschätzung ihrer Äquivalenz (Vergleich auf Äquivalenz). (2) die Berechnung Erythropoetin-bedingter Behandlungskosten von Original- und Biosimilarprodukten in unterschiedlichen Nutzerkohorten („Comparative Cost Efficiency“, Budget Impact Analyse). Methodik: Die Daten sind Behandlungs- und Apothekenabrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns aus der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung im Beobachtungszeitraum 01. Januar 2008 bis 31. Dezember 2010. Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und renaler Anämie, die über den Beobachtungszeitraum mit ESAs therapiert werden (ATC- Code B03XA). Hinsichtlich des Krankheitsstadiums wird zwischen präterminaler Niereninsuffizienz (KOHORTE PRÄDIALYSE) bzw. terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (KOHORTE DIALYSE) differenziert. Für die Äquivalenz-Analyse werden nur Patienten eingeschlossen, die über einen Zeitraum von mindestens sechs zusammenhängenden Quartalen kontinuierlich ESAs erhalten. Definierte Tagesdosen (DDD) und tatsächlich verordnete Tagesdosen (prescribed daily doses, PDD) dienen der Analyse des Arzneimittelverbrauchs. Apothekenbruttopreise (in Euro, €) werden für die ökonomische und die Budget Impact Analyse verwendet. Die Ergebnisdarstellung erfolgt aufgrund des Populationsbezugs mittels deskriptiver Statistiken. Ergebnisse: (1) In der KOHORTE PRÄDIALYSE (n = 8.799) werden 931 Patienten, in der KOHORTE DIALYSE (n = 16.895) 6.177 Patienten kontinuierlich über einen Zeitraum von ≥6 Quartalen mit ESAs therapiert. 64,4% der dialysepflichtigen Patienten erhalten Original-ESAs (= Erstanbieter-ESAs), 21,1% Biosimilar-ESAs und 14,6% Original- und Biosimilar-ESAs (%-Biosimilars an Gesamt: 35,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt bei 0,77 für kurzwirksames Original-Epoetin, bei 0,81 für langwirksames Darbepoetin alfa und bei 0,90 für M-PEG Epoetin beta. Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksames Biosimilar-Epoetin beläuft sich auf 0,82. Diese Ergebnisse werden durch eine Subgruppe von 1.886 Patienten (STABILE 12Q-KOHORTE) untermauert, die über einen kontinuierlichen Zeitraum von zwölf Quartalen mit kurzwirksamen Orignal-ESAs, langwirksamem Darbepoetin alfa und Biosimilar-ESAs behandelt werden. Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt dann entsprechend bei 0,80, 0,86 und 0,81. Nach einer Therapieumstellung von Original-ESA auf Biosimilar-ESA zeigt sich kein Mehrverbrauch. In der KOHORTE PRÄDIALYSE wird vorwiegend mit langwirksamem Darbepoetin alfa therapiert (47,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksame Original-ESAs, für langwirksames Darbepoetin alfa und für M-PEG Epoetin beta beläuft sich entsprechend auf 0,33, 0,49 und 0,54. (2) Unabhängig vom Krankheitsbild beträgt die Gesamtsumme der Arzneimittel-ausgaben für ESA-Erstanbieterprodukte und Biosimilars 132,6 Mio. € für den drei-jährigen Studienzeitraum. Die kumulierten definierten Tagesdosen belaufen sich in der KOHORTE DIALYSE auf 7.727.782,14 DDDs. Die durchschnittlichen DDD-Kosten betragen 10,79 € für Originale bzw. 8,56 € für Biosimilars. Eine Biosimilar-Substitutions-quote von 50% für diese Kohorte ergibt ein Einsparpotenzial von 6,14 Mio. € (Spannweite 3,07 – 9,22 Mio. € = 25-75%-Quote) für den Analysezeitraum 2008-2010. Schlussfolgerung: (1) Diese populationsbasierte Analyse zeigt einen ähnlichen Verbrauch an originären und biosimilaren Erythropoese-stimulierenden Substanzen für die KOHORTE DIALYSE. Für die KOHORTE PRÄDIALYSE quantifiziert diese Analyse einen mit 40-57% deutlich niedrigeren medianen DDD-Verbrauch für originäre ESAs als in der KOHORTE DIALYSE. (2) Eine weitreichende Verschreibung von Biosimilars bei chronisch nierenerkrankten Dialysepatienten mit renaler Anämie bietet ein nennenswertes wirtschaftliches Einsparpotenzial. / Objectives: Renal anemia is a serious concern for morbidity and lower quality-of-life of patients suffering from chronic kidney disease. The main therapeutical area for erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) is renal anemia for patients suffering from chronic kidney disease. Biosimilar versions of ESAs have been available in Europe for almost five years. There are concerns that biosimilar ESAs are less effective compared to originator ESAs, but applying erythropoiesis stimulating agents result in a high economic burden. Thus the objective of this study is (1) to investigate differences between originator and biosimilar erythropoiesis stimulating agents utilisation based on defined daily doses (DDD) of either ESA in ambulatory patients defined by „strong“ cohort criteria, like renal anemia undergoing chronic maintenance haemodialysis or patients with chronic kidney disease not receiving dialysis („bioequivalence“). (2) to present erythropoietin-induced treatment costs in patients suffering from renal anemia treated either with originator or biosimilar drugs („comparative cost efficiency“, budget impact analysis). Methods: A retrospective analysis is undertaken of ESA-related pharmacotherapy between January 1, 2008 and December 31, 2010 based on treatment and pharmacy claims „real-life“-data of patients with chronic kidney disease in the database of the Association of Statutory Health Insurance Physicians in Bavaria. All patients receiv an ESA treatment (ATC code B03XA). Due to the stage of the chronic kidney disease two cohorts are built: COHORT PREDIALYSIS and COHORT DIALYSIS (CKD stage 5) with chronic maintenance hemodialysis. For analysis of „comparative effectiveness“ all patients with ESAs for at least six 3-month periods (accounting quarters) are included. The DDD and PDD are used to dertermine mean ESA consumption. Drug costs for the economic analysis are priced in Euro based on the values of the German pharmacy retail prices. Descriptive statistics are used to describe the results. Results: (1) 931 patients out of the COHORT PREDIALYSIS (n = 8,799) and 6,177 patients of the COHORT DIALYSIS (n = 16,895) receive ESAs for ≥6 accounting quarters. Out of the COHORT DIALYSIS 64.4% receive originator ESAs, 21.1% receive biosimilars and 14.6% receive any sequence originator and biosimilar (total of 35.7% an biosimilar). Patients receiving either originator short acting ESAs, long-acting darbepoetin-alfa or M-PEG epoetin-beta have a median DDD consumption of 0.77, 0.81 and 0.90, respectiveley. Patients receiving a biosimilar short-acting ESA have a median DDD consumption of 0.82. These results are confirmed in 1,886 patients receiving a continuous prescription over 12 accounting quarters, with patients receiving short-acting originator ESAs, long-acting darbepoetin-alfa and biosimilar ESAs having a median daily DDD consumption of 0.80, 0,86 and 0.81, respectively. Doses are not increased when the therapy is switched from the originator to the biosimilar ESA. In the COHORT PREDIALYSIS 47.7% receive darbepeotin-alfa. Patients receiving either originator short-acting ESAs, long-acting darbepoetin-alfa or M-PEG epoetin-beta have a median DDD consumption of 0.33, 0.49 und 0.54, respectively. (2) Total drug expenditures for ESA-originators and biosimilars amount to € 132.6 million for the 3-year study period, independent of diagnoses, medication patterns, and medical care (i.e. dialysis and predialysis). In hemodialysis patients (COHORT DIALYSIS) cumulative defined daily doses (DDDs) are 7,727,782.14. Mean costs per DDD are € 10,79 (originators) and € 8,56 (biosimilars). A biosimilar substitution quota of 50% provides a savings potential of € 6,14 million (range € 3,07 – 9,22 million = 25 – 75% quota). Conclusion: (1) Based on data complied in a database of the Bavarian statutory health insurance physician’s association, ESA consumption of patients on chronic haemodialysis (COHORT DIALYSIS) is similar for biosimilar and originator ESAs. For the COHORT PREDIALYSIS median DDD consumption of originator ESAs is 40-57% less than in COHORT DIALYSIS. (2) A more common biosimilar prescription in renal anemia patients suffering from chronic kidney disease provides a notworthy economic savings potential.

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Einleitung: Modell-basierte Vorhersagen für molekulare Netzwerke und zelluläre Interaktionen können durch zwei verschiedene Strategien der Systembiologie getroffen werden, die top-down und bottom-up Strategien. Die bottom-up Strategie beginnt bei a priori Wissen über einzelne Grundelemente und fügt diese zu größeren Einheiten wie Signalwegen oder ganzen Systemen zusammen. Top-down Strategien setzen bei Datensätzen eines Systems an und versuchen Netzwerke, Interaktionen oder Komponenten zu identifizieren, die für das Systemverhalten (z.B. Phänotyp) verantwortlich sind. Im Folgenden werden beide Strategien auf unterschiedliche Transkriptionsdaten angewendet und die Ergebnisse visualisiert. Beide Strategien können auf linearen Regressionsmodellen basieren. In dieser Arbeit werden lineare Regressionsmodelle höherer Ordnung mittels eines neuen visuellen Hilfsmittels, des Eruptionsdiagramms, verglichen. Methodik: Eruptionsdiagramme werden durch die Überlagerung zweier Vulkandiagramme erstellt. Beide Vulkandiagramme werden von derselben Datengrundlage generiert, stammen jedoch von zwei verschiedenen Modellen. Jedes Gen wird von einem Pfeil repräsentiert, welcher bei dem Punkt des Vulkandiagramms von Modell 1 startet und bei dem Punkt des Vulkandiagramms aus Modell 2 endet. Im Rahmen der Modellselektion können Eruptionsdiagramme als visuelles Hilfsmittel verwendet werden, um (ir)relevante Kovariaten, Störfaktoren und Effektmodifikation aufzudecken. Ergebnisse: Es werden zwei verschiedene Transkriptionsdatensätze analysiert: ein Maus-Infektionsdatensatz und ein humaner Asthmadatensatz. Für die Analyse des Infektionsdatensatzes werden verschiedene lineare Regressionsmodelle miteinander verglichen. Durch eine rückwärts-gewandte Modellselektionsstrategie wird gezeigt, dass durch die Infektionskovariaten erster Ordnung zusätzliche erklärende Kraft gewonnen wird. Durch das Eruptionsdiagramm werden Effekte zweiter Ordnung aufgedeckt. Ein Modellvergleich identifiziert die Kovariaten dritter Ordnung als Störfaktoren. Das Modell zweiter Ordnung, welches am besten zu den Daten passt, wird für die weiterführende Analyse verwendet. Die Ergebnisse der Interaktionskovariate werden in aggravating und alleviating Effekte unterteilt. Ein Interaktionseffekt ist alleviating (aggravating, neutral), falls der Effekt der kombinierten Kovariaten schwächer (stärker, identisch) als die Summe der individuellen Effekte dieser Kovariaten ist. Bei der bottom-up Analyse des Asthmadatensatzes werden die Daten nicht auf Einzelgenebene sondern auf Gengruppenebene analysiert. Zunächst wird das passende Regressionsmodell mit Hilfe des Eruptionsdiagramms aufgestellt. Der Einfluss der einzelnen Gene auf das globale Testergebnis der Gengruppen wird in diagnostischen Balkendiagrammen genauer untersucht. Eine Signalweganalyse der Gengruppen zeigt neue Biomarker und Signalwege für die Charakterisierung von allergischem und nicht-allergischem Asthma auf. Diskussion: Die Ergebnisse der Transkriptionsanalyse werden durch Anreicherungsanalysen auf ihre funktionelle Relevanz hin untersucht. Die Ergebnisse zeigten unterschiedliche funktionelle Eigenschaften der aggravating und alleviating Gene auf. Die Anreicherungsanalyse des Asthmadatensatzes der Gene, die von Störfaktoren beeinflusst werden und durch Effektmodifikation gekennzeichnet sind, weisen jedoch keine funktionellen Unterschiede auf. / Introduction: Model-based prediction of molecular networks and cellular interactions can be identified by two different strategies of systems biology, top-down and bottom-up strategies. The bottom-up strategy starts at a priori knowledge about single elements and merges into more complex units like signalling pathways or whole systems. Top-down strategies explore datasets of a system and try to identify networks, interactions or components responsible for the system behaviour (i.e. phenotype). In this thesis both strategies are applied to different transcription datasets and the corresponding results are visualized. The strategies can be based on linear regression models. In this work higher order regression models are compared using a new visual tool, the eruption plot. Methods: Eruption plots are generated by overlapping two volcano plots. Both volcano plots are based on the same data, but originate from two different models. Each gene is symbolized by an arrow, which connects the point from the volcano plot of the first model to the point from the volcano plot of the second model. The eruption plot is a visual supporting tool in model selection revealing (ir)relevant covariates, confounding factors and effect modification. Results: Two different transcription datasets are analysed in this work, a mouse-infection dataset and a human asthma dataset. For the analysis of the infection dataset two different linear regression models are being compared. As part of a backward driven model selection strategy the infection covariates provide additional explanatory power. The eruption plot highlights second order effects. A model comparison reveals third order covariates as confounding factors. The second order model that matches the data best is applied in the subsequent analysis. The results of the interaction covariates are divided into aggravating and alleviating effects. An interaction effect is alleviating (aggravating, neutral) if the effect of both covariates is lower (higher, identical) than the sum of both individual effects of these covariates. Within the bottom-up analysis of the asthma dataset the genes are not analysed on the single gene level but on the level of gene groups. By application of an eruption plot the adequate regression model is selected. Diagnostic bar plots help to further investigate the influence of the single gene on the global test result of the gene group. A pathway analysis of the gene groups shows new biomarkers and signalling pathways to characterize allergic and non-allergic asthma. Discussion: The functional relevance of both types of analysis is explored in detail through enrichment analysis. The results of the aggravating and alleviating genes show distinct functional properties. Genes of the asthma dataset are divided into genes influenced by confounding factors and effect modification. The enrichment analysis of these two groups, however, reveals no functional differences.

Die kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) stellen eine Gruppe seltener hereditärer Erkrankungen dar, die auf einer Störung im Nerv-Muskel-Signalübertragungsweg beruhen. Hinsichtlich Pathogenese, Molekulargenetik und klinischer Symptomatik zeichnen sich diese Syndrome durch eine starke Heterogenität aus, die eine Einteilung in CMS-Unterformen erforderlich macht. Die bislang bekannt gewordenen krankheitsursächlichen CMS-Gene kodieren in vielen Fällen für Synapsen-assoziierte Proteine. Um so überaschender war die kürzliche Entdeckung, dass Mutationen im Gen GFPT1, kodierend für das Schlüsselenzym des Hexosamin-Stoffwechselwegs, und zwar der Glutamin-Fruktose-6-Phosphat-Amidotransferase 1 (GFAT1), krankheitsauslösend für ein CMS mit Gliedergürtelbetonung sind. Dies ließ vermuten, dass ein neuer Pathomechanismus – nämlich Glykosylierungsstörungen – dieser CMS-Untergruppe zugrunde liegen könnte. Damit rückten weitere Gene für Enzyme des Hexosamin-Stoffwechselweges als Kandidatengene für CMS in den Fokus. Hauptschwerpunkt dieser Promotionsarbeit war deshalb, eine Kohorte von CMS-Patienten auf krankheitsrelevante Mutationen in den Hexosamin-Biosynthese-Genen GNPNAT1, PGM3, UAP1 und OGT zu untersuchen. Die Kohorte bestand aus insgesamt 44 CMS-Patienten, größtenteils solchen mit dem besonderen Phänotyp der Gliedergürtelbeteiligung (38 Patienten), zum kleineren Teil solchen mit bisher ungeklärter genetischer Ursache (6 Patienten). Jedoch konnte in keinem dieser Fälle eine mutmaßlich pathogene Sequenzveränderung in den genannten vier Kandidatengenen detektiert werden. Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit lag darin, die vorgestellte Gliedergürtel-Kohorte auf bereits bekannte, jedoch nur äußerst selten nachgewiesene, CMS-verursachende Mutationen zu analysieren. Hierzu zählen vor allem Mutationen in MUSK, einem essentiellen Gen für eine an der neuromuskulären Synapsenbildung beteiligten Kinase. Weltweit sind hier überhaupt nur 5 Fälle/Familien in der Literatur beschrieben. Erstmals konnten im Rahmen dieser Arbeit bei einem Patienten die Sequenzvariante MUSK p.Asp38Glu und eine größere Deletion im MUSK-Gen nachgewiesen werden. Funktionelle Studien auf Ebene der MUSK-mRNA-Transkripte im Patientenmuskel, bioinformatische Daten und die Segregationsanalyse in der Familie lassen den Schluss zu, dass diese beiden Mutationen sehr wahrscheinlich als pathogen einzustufen sind. Klinisch fiel ein ausgezeichnetes Ansprechen auf Salbutamol auf, welches bei MUSK-CMS-Patienten bisher noch nicht beschrieben war. Die Analyse weiterer bekannter CMS-Gene in Patienten beider Kohorten führte zum Nachweis bereits beschriebener Frameshift-Mutationen in CHRNE, die bekanntermaßen zu einer verminderten Expression des Acetylcholinrezeptors an der Oberfläche von Muskelzellen führen. Neben den häufigen Mutationen c.1327delG in homozygoter Form und c.1353dupG in homozygoter und compound heterozygoter Form - beides Founder-Mutationen in der Population der Roma bzw. der nordafrikanischen Bevölkerung - wurde die Mutation c.70insG in compound heterozygoter Form gefunden. Interessanterweise lag bei zwei der hier beschriebenen vier CHRNE-Patienten ein Phänotyp mit prominenter Gliedergürtelschwäche vor, was für CHRNE-CMS-Patienten mit typischerweise im Vordergrund stehender okulärer Beteiligung ungewöhnlich ist. Zusammengefasst zeigen die im Rahmen dieser Arbeit identifizierten Patienten mit CHRNE-Mutationen klinisch eine unerwartet große Heterogenität. Ein Patient mit distal betonter Muskelschwäche aus der Kohorte mit ungewöhnlichen Phänotypen wies die Sequenzvariante c.866C>A/p.Ser289Tyr in CHRND in heterozygoter Form auf. Diese bisher nicht funktionell untersuchte Variante stellt eine autosomal dominant vererbte Slow-Channel-Mutation dar und führt möglicherweise wie die an gleicher Position lokalisierte, jedoch schon funktionell charakterisierte Mutation p.Ser289Phe zu einer verlängerten Kanalöffnungszeit des Acetylcholinrezeptors. Im Unterschied zu anderen CHRND-Patienten war phänotypisch jedoch keine respiratorische Beteiligung erkennbar. Bei einem weiteren Patienten mit Gliedergürtelphänotyp konnten zwei Sequenzvarianten nachgewiesen werden, deren pathogenes Potential aufgrund der Ergebnisse der in silico- und Segregationsanalyse, wenn überhaupt, als sehr gering einzustufen ist. Zum einen fand sich in CHRNB1 die Sequenzveränderung p.Val113Met heterozygot. Daneben war der Patient Träger der Sequenzvariante c.1137-3del in OGT, die abschließend auf Grund der Ergebnisse der in silico- und Segregationsanalyse ebenfalls als nicht krankheitsverursachend einzuschätzen ist. Zusammenfassend konnte im untersuchten Patientenkollektiv zwar keine krankheitsursächliche Mutation der Kandidatengenene des Hexosamin-Biosynthesewegs, i.e. GNPNAT1, PGM3, UAP1 und OGT, nachgewiesen werden. Die grundsätzliche pathogene Relevanz von Genen, die eine Rolle bei Glykosylierungsvorgängen spielen, wurde jedoch zwischenzeitlich durch Identifikation von Mutationen in den Genen DPAGT1, ALG2 und ALG14 bei CMS gezeigt. Eine vergleichende Gegenüberstellung der Phänotypen der im Rahmen der Arbeit genetisch aufgeklärten CMS-Patienten bestätigte die große klinische Heterogenität innerhalb der Krankheitsgruppe und zum Teil auch unter Patienten mit identischen Genotypen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ermöglichen eine Erweiterung des Phänotyps sowohl für häufig als auch für seltener ursächliche CMS-Gene und machen deutlich, welche klinische Relevanz die Analyse von seltenen CMS-Genen wie MUSK haben kann. Im Hinblick auf Salbutamol als eine Therapieoption bei MUSK-CMS wird ein neuartiger medikamentöser Behandlungsansatz aufgezeigt. Neben einem besseren Verständnis für die genetischen Hintergünde der Erkrankung leisten die Ergebnisse somit auch einen Beitrag für eine bessere Versorgung bzgl. Diagnostik und Therapie von Patienten mit dieser seltenen neuromuskulären Erkrankung.