A emergência de resistência microbiana é um desafio para microbiologistas, médicos, órgãos de saúde pública e para a indústria farmacêutica. Passado três décadas, patógenos gram-positivos, principalmente Staphylococcus aureus, têm desenvolvido cada vez mais resistência a vários antibióticos devido ao uso extensivo nos hospitais e na comunidade. Este desenvolvimento aconteceu em um período em que poucas novas classes de antibióticos tenham sido identificadas, ressaltando a necessidade urgente de novos agentes antimicrobianos. A modificação molecular tem se mostrado como estratégia bastante promissora no planejamento e desenvolvimento de análogos com melhor biodisponibilidade, maior atividade intrínseca e menor toxicidade. Desta forma, foi planejada, neste trabalho, a síntese de série de derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos e derivados 5(6)-benzofuroxânicos, análogos à nifuroxazida, buscando atividade bacteriostática e/ou bactericida frente a cepas resistentes de Staphylococcus aureus. A seleção dos grupos substituintes foi fundamentada na influência de suas propriedades físicoquímicas, como hidrofobicidade e efeito eletrônico. Para avaliação da atividade antibacteriana, este trabalho usou o método de determinação da concentração inibitória mínima, CIM, frente à Staphylococcus aureus, cepas ATCC25923, 3SP/R33 e VISA3. Os derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos não apresentaram atividade antimicrobiana, enquanto que todos os derivados 5(6)-benzofuroxânicos foram ativos frente a cepa padrão ATCC25923. O composto mais ativo foi a 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida (CIM= 16,80 µg/mL) e o menos ativo foi a 5(6)-benzofuroxano benzidrazida (CIM = 36,00 µg/mL). Ficou evidenciado que a atividade antimicrobiana destes compostos sofre forte influência da hidrofobicidade e do efeito eletrônico dos grupos substituintes. Os compostos 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida e 5(6)-benzofuroxano-4-clorobenzidrazida foram testados frente às cepas com caráter de multi-resistência, 3SP/R33 e VISA3, e ambos mostraram atividade antimicrobiana similar quando comparados com a cepa padrão. Ressalta-se que foram sintetizados e identificados neste trabalho onze compostos que apresentam estruturas químicas inéditas. / Emergent antimicrobial resistance is a challenge for microbiologists, physicians, public health organizations, and pharmaceutical industry. Over the past three decades Gram-positive pathogens, most notably Staphylococcus aureus, have become increasingly resistant to multiple antibiotics due to their extensive hospital and community use. This has come at time when very few new antibiotic classes have been identified, and emphasizes the urge for new antibacterial agents. Molecular modification has been used as a quite promising strategy in the design and development of drug analogs with better bioavailability, higher intrinsic activity, and lesser toxicity. Thus, for this work a series of 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene and 5(6)-benzofuroxans derivatives were synthetized and tested for antibacterial activity against resistant Staphylococcus aureus strains. The selection of the substituent groups was based on the influence of physical-chemical properties, such as hydrophobicity and eletronic effects. Antibacterial activity was evaluated through the determination of the minimum inhibitory concentration, MIC, against Staphylococcus aureus strains ATCC25923, 3SP/R33 and VISA3. 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene derivatives did not show antibacterial activity, while all 5(6)-benzofuroxans derivatives were active against the standard strain ATCC25923. 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2- yl)-methylene]-hydrazyde (MIC=16,80 µg/mL) was the most active compound, and the least active was benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)- 2-yl)-methylene]-hydrazyde (MIC = 36,00 µg/mL). It was evidenced that the antimicrobial activity of these compounds is influenced by the hydrofobicity and electronic effects of substituent groups. Compounds 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methylene]-hydrazyde and 4-Chloro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methyl- ene]-hydrazyde were evaluated against the resistant strains 3SP/R33 and VISA3, and both showed similar antimicrobial activity when compared to the standard strain. It must be pointed out that eleven previously unknown compounds were synthetized and tested in this work.

A emergência de resistência microbiana é um desafio para microbiologistas, médicos, órgãos de saúde pública e para a indústria farmacêutica. Passado três décadas, patógenos gram-positivos, principalmente Staphylococcus aureus, têm desenvolvido cada vez mais resistência a vários antibióticos devido ao uso extensivo nos hospitais e na comunidade. Este desenvolvimento aconteceu em um período em que poucas novas classes de antibióticos tenham sido identificadas, ressaltando a necessidade urgente de novos agentes antimicrobianos. A modificação molecular tem se mostrado como estratégia bastante promissora no planejamento e desenvolvimento de análogos com melhor biodisponibilidade, maior atividade intrínseca e menor toxicidade. Desta forma, foi planejada, neste trabalho, a síntese de série de derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos e derivados 5(6)-benzofuroxânicos, análogos à nifuroxazida, buscando atividade bacteriostática e/ou bactericida frente a cepas resistentes de Staphylococcus aureus. A seleção dos grupos substituintes foi fundamentada na influência de suas propriedades físicoquímicas, como hidrofobicidade e efeito eletrônico. Para avaliação da atividade antibacteriana, este trabalho usou o método de determinação da concentração inibitória mínima, CIM, frente à Staphylococcus aureus, cepas ATCC25923, 3SP/R33 e VISA3. Os derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos não apresentaram atividade antimicrobiana, enquanto que todos os derivados 5(6)-benzofuroxânicos foram ativos frente a cepa padrão ATCC25923. O composto mais ativo foi a 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida (CIM= 16,80 µg/mL) e o menos ativo foi a 5(6)-benzofuroxano benzidrazida (CIM = 36,00 µg/mL). Ficou evidenciado que a atividade antimicrobiana destes compostos sofre forte influência da hidrofobicidade e do efeito eletrônico dos grupos substituintes. Os compostos 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida e 5(6)-benzofuroxano-4-clorobenzidrazida foram testados frente às cepas com caráter de multi-resistência, 3SP/R33 e VISA3, e ambos mostraram atividade antimicrobiana similar quando comparados com a cepa padrão. Ressalta-se que foram sintetizados e identificados neste trabalho onze compostos que apresentam estruturas químicas inéditas. / Emergent antimicrobial resistance is a challenge for microbiologists, physicians, public health organizations, and pharmaceutical industry. Over the past three decades Gram-positive pathogens, most notably Staphylococcus aureus, have become increasingly resistant to multiple antibiotics due to their extensive hospital and community use. This has come at time when very few new antibiotic classes have been identified, and emphasizes the urge for new antibacterial agents. Molecular modification has been used as a quite promising strategy in the design and development of drug analogs with better bioavailability, higher intrinsic activity, and lesser toxicity. Thus, for this work a series of 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene and 5(6)-benzofuroxans derivatives were synthetized and tested for antibacterial activity against resistant Staphylococcus aureus strains. The selection of the substituent groups was based on the influence of physical-chemical properties, such as hydrophobicity and eletronic effects. Antibacterial activity was evaluated through the determination of the minimum inhibitory concentration, MIC, against Staphylococcus aureus strains ATCC25923, 3SP/R33 and VISA3. 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene derivatives did not show antibacterial activity, while all 5(6)-benzofuroxans derivatives were active against the standard strain ATCC25923. 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2- yl)-methylene]-hydrazyde (MIC=16,80 µg/mL) was the most active compound, and the least active was benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)- 2-yl)-methylene]-hydrazyde (MIC = 36,00 µg/mL). It was evidenced that the antimicrobial activity of these compounds is influenced by the hydrofobicity and electronic effects of substituent groups. Compounds 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methylene]-hydrazyde and 4-Chloro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methyl- ene]-hydrazyde were evaluated against the resistant strains 3SP/R33 and VISA3, and both showed similar antimicrobial activity when compared to the standard strain. It must be pointed out that eleven previously unknown compounds were synthetized and tested in this work.