Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Gelenkentzündung, deren Ursachen bis dato ungeklärt bleibt. Der Verlauf der Erkrankung führt zu irreversiblem Zerstörung von Knorpel, Knochen und umgebenden Geweben in den betroffenen Gelenken. Es scheint jedoch klar, dass Synovialzellen, Knorpelzellen und Zytokine eine entscheidende Rolle im Fortschreiten der Erkrankung spielen. IL17 ist ein kürzlich entdecktes Zytokine, welches im besonderen Maßen mit der rheumatoiden Arthritis in Verbindung gebracht wird. Es liegt in der Synovialflüssigkeit und im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis in deutlich höherer Konzentration vor als in anderen Gelenks-zerstörenden Erkrankungen wie z.B. der Osteoarthritis. Eine kürzlich entdeckte Zellpopulation konnte als chondrogene Vorläuferzellen charakterisiert werden. Da sie einen IL17-Rezeptorkomplex exprimieren, ist anzunehmen, dass eine IL17 Stimulation der chondrogenen Vorläuferzellen zu Veränderungen in deren Synthesemustern führt. Methode: Chondrogenen Vorläuferzellen konnten aus menschlichem Knorpel von Patientin mit rheumatoider Arthritis gewonnen und in Kultur gehalten werden. Die Zellen wurden mit IL17 inkubiert und deren Reaktion durch Zellkulturstudien, real-time-PCR, Immunfluoreszenz und western blot untersucht. Ergebnisse: Die IL17 Stimulation der chondrogenen Vorläuferzellen führte zu einer Suppression des Zellwachstums in den ersten Tagen der Zellkultur. Folgende mRNA Moleküle konnten erstmals in den chondrogenen Vorläuferzellen nachgewiesen werden: IL6, IL1,MMP3, MMP14,MMP15, MMP17 NFkB, , MAPK1, IL1, Aggrecan, ADAMTS-5 und TIMP3. Die IL17 Stimulation führte zu einer Erhöhung der Expression von MMP3, MMP17, IL6 und NFkB in den chondrogenen Vorläuferzellen. MMP14 und MMP15 zeigten sich nicht beeinflusst in ihrem Expressionsmuster. Anschließend konnten die Proteine MMP3 und IL6 stellvertretend in den chondrogenen Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Ein IL17 Antikörper konnte den zuvor gezeigten Effekt von IL17 auf die IL6 Expression erfolgreich blocken. Schlussvolgerung: chondrogenen Vorläuferzellen scheinen in einem bestimmten Expressionsmuster auf die IL17 Stimulation zu reagieren. Gerade diese Reaktion scheint zum weiteren Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis zu führen. Aufgrund der vielen bereits gezeigten Effekte von IL17 auf Gewebe in der rheumatoiden Arthritis scheint IL17 ein vielversprechendes Ziel in der zukünftigen Therapie der Erkrankung darzustellen.

No description available.

Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), which accounts for 80% of all lung cancer cases, is associated with resistance to chemotherapy and poor prognosis. Exploitation of NSCLC-upregulated pathways that can either be targeted by novel therapeutics or used to improve the tumour-delivery of current chemotherapeutics are required. Among the matrix metalloproteinases (MMPs) that are essential for tumour development, MMP10 is a potential candidate as a therapeutic target based on its expression and contribution to NSCLC development. This research aims to explore the expression and functions of MMP10 in the tumour microenvironment of NSCLC and evaluate the potential of MMP10 as a target for therapeutic intervention. Herein, MMP10 expression at gene and protein levels were analysed in a panel of NSCLC cell lines using RT-PCR and Western blotting analysis. To determine MMP10 functional relevance, an in vitro angiogenesis assay using cell conditioned media was carried out. To identify specific peptide sequences for the design of prodrugs rationalised to be MMP10 activated, in vitro substrate cleavage studies were performed using a mass spectrometry approach to differentiate between MMP10 and the structurally similar MMP3. This study demonstrates that MMP10 is highly expressed in NSCLC and that high levels of MMP10 are associated with induction of angiogenesis, a crucial process supporting tumour growth. In addition to the achievement of having been able to differentiate between closely similar MMP3 and MMP10 through carefully monitoring the hydrolysis rate of compound 444259 (a known MMP substrate), data generated herein provides the basis for further studies to exploit MMP10 as a prodrug-activator. / Full text was made available at the end of the embargo period, 12th Dec 2019