Cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans des problèmes inverses. Nous considérons des modèles statistiques à données manquantes, dans un cadre paramétrique au cours des trois premiers chapitres. Le Chapitre 1 présente une variante de l'algorithme EM (Expectation Maximization) qui combine une approximation stochastique à une méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov : les données manquantes sont simulées selon une probabilité de transition bien choisie. Nous prouvons la convergence presque sûre de la suite générée par l'algorithme vers un maximum local de la vraisemblance des observations. Nous présentons des applications en déconvolution et en détection de ruptures. Dans le Chapitre 2, nous appliquons cet algorithme aux modèles non linéaires à effets mixtes et effectuons outre l'estimation des paramètres du modèle, des estimations de la vraisemblance du modèle et de l'information de Fisher. Les performances de l'algorithme sont illustrées via des comparaisons avec d'autres méthodes sur des exemples de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Le Chapitre 3 présente une application de l'algorithme en géophysique. Nous effectuons une inversion jointe, entre les temps de parcours des ondes sismiques et leurs vitesses et entre des mesures gravimétriques de surface et les densités du sous-sol, en estimant les paramètres du modèle, qui étaient en général fixés arbitrairement. De plus, nous prenons en compte une relation linéaire entre les densités et les vitesses des ondes. Le Chapitre 4 est consacré à l'estimation non paramétrique de la densité des données manquantes. Nous exhibons un estimateur logspline de cette densité qui maximise la vraisemblance des observations dans un modèle logspline et appliquons notre algorithme à ce modèle paramétrique. Nous étudions la convergence de cet estimateur vers la vraie densité lorsque la dimension du modèle logspline et le nombre d'observations tendent vers l'infini. Nous présentons quelques applications.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

L'objectif principal de cette thèse était de définir un ensemble d'outils méhodologiques pour décrire et étudier la dynamique de la grippe et les paramètres de l'hitsoire naturelle. La cinétique virale (VK) de la grippe est utilisé pour représenter l'infectiosité, qui est la capacité à transmettre l'infection, alors que l'histoire naturele est décrite par la dynamique des symptômes (SD). Nous avons développé un modèle de cinétique virale/dynamique des symptômes (VKSD) basé sur approche de population. Notre modèle prolonge des travaux précédents en incluant la réponse immunitaire innée et en apportant des estimations réalistes des paramètres de l'infection et de la maladie, en prenant en compte la variabilité interindividuelle. Le choix d'un protocole d'étude est crucial pour estimer précisement les paramètres du modèle. Dans ce but nous avons optimisé un ensemble de protocoles afin qu'ils soient économiques et faciles à mettre en place pour aider à la mise en place de futures études. Enfin, nous avons réalisé une étude in silico pour étudier les effets des inhibiteurs de neuraminidases sur l'infection grippale et la maladie ainsi que sur l'émergence de virus résistants. Nous avons exploré l'efficacité de l'oseltamivir pour différentes posologies, chez des sujets sains ou immunodéficients et pour différentes dates de début de traitement. Nous avons identifié les situations pour lesquelles le traitement entraîne un équilibre efficacité/faible émergence de virus résistant. Cette thèse souligne l'importance d'acquérir des connaissance sur la dynamique de l'infection grippale afin de faire face aux épidémies/pandémies et d'en atténuer l'impact

La composition en essences est une des principales caractéristiques des forêts. Elle a notamment des effets sur les niveaux de ressources (lumière, nutriments, eau) et donc potentiellement sur la flore. Cependant, seules quelques études se sont intéressées aux relations entre composition en essences et diversité floristique dans les forêts tempérées. Elles montrent que les peuplements de résineux sont moins diversifiés que les peuplements de feuillus, et que les peuplements mélangés ne sont en général pas plus diversifiés que les peuplements purs. Pourtant, la richesse en essences et la pureté de l'essence principale sont utilisées en France et en Europe comme indicateurs (respectivement positif et négatif) de biodiversité, sans que leur validité ait été vérifiée.<br />Nous avons développé des modèles statistiques pour tester ces indicateurs sur la richesse de groupes écologiques de la flore. Nous les avons comparés avec des modèles basés sur la composition et l'abondance des essences, dans les forêts de plaine du centre de la France (Bassin Parisien). Les caractéristiques stationnelles ont été soit fixées, soit prises en compte dans les modèles. Il apparaît que la richesse en essences n'est pas un bon indicateur de diversité floristique, et que la pureté de l'essence principale a des effets positifs ou nuls sur la richesse floristique ; ces réponses positives s'expliquent probablement par la structure des peuplements étudiés qui sont principalement des chênaies et chênaies charmaies, dans lesquelles la diminution de la pureté de l'essence principale (souvent le chêne) correspond souvent à une augmentation des essences de taillis dans le sous-étage (comme le charme). Ces essences de taillis ont des effets négatifs ou nuls (voire positifs pour les herbacées forestières).<br />Il existe de meilleurs indicateurs de biodiversité que la pureté et la richesse, en particulier l'identité de l'essence principale et l'abondance des essences classées par groupes. Le premier est un indicateur pratique ; il nous montre par exemple que les peuplements de résineux sont moins riches en espèces sciaphiles ; les peuplements de frênes sont plus riches pour de nombreux groupes d'espèces vasculaires ; les peuplements de chênes pédonculés sont plus riches que ceux de chênes sessiles pour de nombreux groupes d'espèces. L'abondance des groupes d'essences (chênes, pionnières, essences de demi-ombre, autres essences feuillues, résineuses dryades et résineuses post-pionnières) est le meilleur descripteur de la richesse pour plusieurs groupes écologiques. Cependant, c'est un modèle multivarié qui n'est pas facile à utiliser en tant que tel comme indicateur.<br />Nous avons étudié l'effet essence à l'échelle de l'arbre pour s'affranchir des biais stationnels ; les variations de l'eau du sol entre couples d'essences (pin–chêne ; hêtre–chêne) sont faibles, l'éclairement est parfois différent entre essences (surtout à proximité du tronc), mais il y a peu de différences floristiques entre essences à cette échelle (sauf pour les bryophytes). L'effet de la structure des peuplements semble plus important à considérer que les caractéristiques propres à chaque arbre individuel. La composition en essences est une variable synthétique qui nous renseigne en partie sur de nombreux facteurs de diversité végétale auxquels elle est liée : des caractéristiques stationnelles, sylviculturales, de structure du peuplement et historiques. Ces facteurs sont inhérents à la composition en essences dans les forêts existantes. Si la sylviculture changeait (choix d'essences par station et fréquence et intensité des perturbations), les relations entre composition en essences et diversité floristique changeraient probablement aussi ; nos indicateurs devraient alors être testés de nouveau.

Ce travail est une contribution à la conception et à la réalisation d'oscillateurs intégrés monolithiques micro-ondes (MMIC) à base de Transistor à Effet de Champ à Grille Schottky (MESFET) GaAs ou de Transistor Bipolaire à Hétérojonction (TBH) GaAlAs/GaAs. Nous faisons tout d'abord un rappel sur les principales notions caractéristiques de la fonction oscillateur (notamment conditions d'oscillation et bruit de phase) suivi d'un état de l'art de cette fonction en technologie MMIC. Dans la deuxième partie, nous présentons les différentes techniques de CAO linéaires et non-linéaires utilisées pour la conception des oscillateurs. Avantages et inconvénients sont dégagés. Ceci nous conduit à définir une procédure générale de conception d'oscillateurs en régime de forts signaux basée sur la méthode d'équilibrage harmonique. L'oscillateur est traité sous la forme d'un amplificateur en réflexion avec optimisation du cycle de charge intrinsèque au transistor et de l'impédance de charge. Cette méthodologie est ensuite appliquée à la conception d'un oscillateur MMIC à base de MESFET. La comparaison simulation-mesure nous conduit à constater les limites des techniques de caractérisation habituellement utilisées permettant l'extraction de modèle non linéaire de FET. Elle permet de montrer également l'inadéquation des modèles non-linéaires classiques de FET ne prenant pas en compte le phénomène d'autopolarisation et la nature distribuée de la grille. Une caractérisation complète des oscillateurs est réalisée incluant mesure et simulation du bruit de phase. La dernière partie présente la conception et la réalisation d'oscillateurs MMIC à base de TBH. L'objectif est d'évaluer ici par rapport à la fonction oscillateur, une technologie MMIC à TBH GaAlAs/GaAs

L'objet de cette thèse est d'apporter une contribution à l'inférence dans les modèles partiellement linéaires en appliquant des méthodes d'estimation adaptative par ondelettes. Ces modèles de régression semi-paramétriques distinguent des relations linéaires et des relations fonctionnelles, non paramétriques. L'inférence statistique consiste à estimer conjointement les deux types de prédicteurs, en prenant en compte leur possible corrélation. Une procédure des moindres carrés pénalisés permet d'introduire une estimation par ondelettes avec seuillage des coefficients de la partie fonctionnelle. Un parallèle est établi avec une estimation du paramètre de régression par des M-estimateurs usuels dans un modèle linéaire, les coefficients d'ondelettes de la partie fonctionnelle étant considérés comme des valeurs aberrantes. Une procédure d'estimation de la variance du bruit est aussi proposée. Des résultats relatifs aux propriétés asymptotiques des estimateurs de la partie linéaire et de la partie non paramétrique sont démontrés lorsque les observations de la partie fonctionnelle sont réalisées en des points équidistants. Sous des restrictions usuelles de corrélation entre les variables explicatives, les résultats sont presque optimaux (à un logarithme près). Des simulations permettent d'illustrer les comportements des estimateurs et de les comparer avec d'autres méthodes existantes. Une application sur des données d'IRM fonctionnelle a aussi été réalisée. Une dernière partie envisage le cadre d'un plan d'observation aléatoire de la partie fonctionnelle.

Cette thèse est principalement consacrée au développement de méthodes de sélection de modèles par maximum de vraisemblance pénalisée dans le cadre de données complexes. Un premier travail porte sur la sélection des modèles linéaires généralisés dans le cadre de données stratifiées, caractérisées par la mesure d’observations ainsi que de covariables au sein de différents groupes (ou strates). Le but de l’analyse est alors de déterminer quelles covariables influencent de façon globale (quelque soit la strate) les observations mais aussi d’évaluer l’hétérogénéité de cet effet à travers les strates.Nous nous intéressons par la suite à la sélection des modèles non linéaires à effets mixtes utilisés dans l’analyse de données longitudinales comme celles rencontrées en pharmacocinétique de population. Dans un premier travail, nous décrivons un algorithme de type SAEM au sein duquel la pénalité est prise en compte lors de l’étape M en résolvant un problème de régression pénalisé à chaque itération. Dans un second travail, en s’inspirant des algorithmes de type gradient proximaux, nous simplifions l’étape M de l’algorithme SAEM pénalisé précédemment décrit en ne réalisant qu’une itération gradient proximale à chaque itération. Cet algorithme, baptisé Stochastic Approximation Proximal Gradient algorithm (SAPG), correspond à un algorithme gradient proximal dans lequel le gradient de la vraisemblance est approché par une technique d’approximation stochastique.Pour finir, nous présentons deux travaux de modélisation statistique, réalisés au cours de cette thèse. / This thesis is mainly devoted to the development of penalized maximum likelihood methods for the study of complex data.A first work deals with the selection of generalized linear models in the framework of stratified data, characterized by the measurement of observations as well as covariates within different groups (or strata). The purpose of the analysis is then to determine which covariates influence in a global way (whatever the stratum) the observations but also to evaluate the heterogeneity of this effect across the strata.Secondly, we are interested in the selection of nonlinear mixed effects models used in the analysis of longitudinal data. In a first work, we describe a SAEM-type algorithm in which the penalty is taken into account during step M by solving a penalized regression problem at each iteration. In a second work, inspired by proximal gradient algorithms, we simplify the M step of the penalized SAEM algorithm previously described by performing only one proximal gradient iteration at each iteration. This algorithm, called Stochastic Approximation Proximal Gradient Algorithm (SAPG), corresponds to a proximal gradient algorithm in which the gradient of the likelihood is approximated by a stochastic approximation technique.Finally, we present two statistical modeling works realized during this thesis.

Cette thèse porte sur les problèmes de localisation et de surveillance de champ de gaz à l'aide de réseaux de capteurs sans fil. Nous nous intéressons d'abord à la géolocalisation des capteurs et au suivi de cibles. Nous proposons ainsi une approche exploitant la puissance des signaux échangés entre les capteurs et appliquant les méthodes à noyaux avec la technique de fingerprinting. Nous élaborons ensuite une méthode de suivi de cibles, en se basant sur l'approche de localisation proposée. Cette méthode permet d'améliorer la position estimée de la cible en tenant compte de ses accélérations, et cela à l'aide du filtre de Kalman. Nous proposons également un modèle semi-paramétrique estimant les distances inter-capteurs en se basant sur les puissances des signaux échangés entre ces capteurs. Ce modèle est une combinaison du modèle physique de propagation avec un terme non linéaire estimé par les méthodes à noyaux. Les données d'accélérations sont également utilisées ici avec les distances, pour localiser la cible, en s'appuyant sur un filtrage de Kalman et un filtrage particulaire. Dans un autre contexte, nous proposons une méthode pour la surveillance de la diffusion d'un gaz dans une zone d'intérêt, basée sur l'apprentissage par noyaux. Cette méthode permet de détecter la diffusion d'un gaz en utilisant des concentrations relevées régulièrement par des capteurs déployés dans la zone. Les concentrations mesurées sont ensuite traitées pour estimer les paramètres de la source de gaz, notamment sa position et la quantité du gaz libéré / This thesis focuses on the problems of localization and gas field monitoring using wireless sensor networks. First, we focus on the geolocalization of sensors and target tracking. Using the powers of the signals exchanged between sensors, we propose a localization method combining radio-location fingerprinting and kernel methods from statistical machine learning. Based on this localization method, we develop a target tracking method that enhances the estimated position of the target by combining it to acceleration information using the Kalman filter. We also provide a semi-parametric model that estimates the distances separating sensors based on the powers of the signals exchanged between them. This semi-parametric model is a combination of the well-known log-distance propagation model with a non-linear fluctuation term estimated within the framework of kernel methods. The target's position is estimated by incorporating acceleration information to the distances separating the target from the sensors, using either the Kalman filter or the particle filter. In another context, we study gas diffusions in wireless sensor networks, using also machine learning. We propose a method that allows the detection of multiple gas diffusions based on concentration measures regularly collected from the studied region. The method estimates then the parameters of the multiple gas sources, including the sources' locations and their release rates

Cette thèse vise à proposer de nouveaux modèles pour la séparation de sources dans le cadre non linéaire des méthodes à noyaux en apprentissage statistique, et à développer des algorithmes associés. Le domaine d'application privilégié est le démélange en imagerie hyperspectrale. Tout d'abord, nous décrivons un modèle original de la factorisation en matrices non négatives (NMF), en se basant sur les méthodes à noyaux. Le modèle proposé surmonte la malédiction de préimage, un problème inverse hérité des méthodes à noyaux. Dans le même cadre proposé, plusieurs extensions sont développées pour intégrer les principales contraintes soulevées par les images hyperspectrales. Pour traiter des masses de données, des algorithmes de traitement en ligne sont développés afin d'assurer une complexité calculatoire fixée. Également, nous proposons une approche de factorisation bi-objective qui permet de combiner les modèles de démélange linéaire et non linéaire, où les décompositions de NMF conventionnelle et à noyaux sont réalisées simultanément. La dernière partie se concentre sur le démélange robuste aux bandes spectrales aberrantes. En décrivant le démélange selon le principe de la maximisation de la correntropie, deux problèmes de démélange robuste sont traités sous différentes contraintes soulevées par le problème de démélange hyperspectral. Des algorithmes de type directions alternées sont utilisés pour résoudre les problèmes d'optimisation associés / This thesis aims to propose new nonlinear unmixing models within the framework of kernel methods and to develop associated algorithms, in order to address the hyperspectral unmixing problem.First, we investigate a novel kernel-based nonnegative matrix factorization (NMF) model, that circumvents the pre-image problem inherited from the kernel machines. Within the proposed framework, several extensions are developed to incorporate common constraints raised in hypersepctral images analysis. In order to tackle large-scale and streaming data, we next extend the kernel-based NMF to an online fashion, by keeping a fixed and tractable complexity. Moreover, we propose a bi-objective NMF model as an attempt to combine the linear and nonlinear unmixing models. The decompositions of both the conventional NMF and the kernel-based NMF are performed simultaneously. The last part of this thesis studies a supervised unmixing model, based on the correntropy maximization principle. This model is shown robust to outlier bands. Two correntropy-based unmixing problems are addressed, considering different constraints in hyperspectral unmixing problem. The alternating direction method of multipliers (ADMM) is investigated to solve the related optimization problems

L'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, joue un rôle crucial dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases. Elle est médiée notamment par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), cible thérapeutique de nouveaux médicaments anti-angiogéniques comme l'aflibercept (Zaltrap , développé conjointement par Regeneron et Sanofi). Il s'agit d'une protéine de fusion comportant des domaines des récepteurs VEGFR-1VEGFR-2 et un fragment Fc des IgG1. Il bloque le VEGF A, le VEGF-B ainsi que le facteur de croissance placentaire (PIGF) et donc l'angiogenèse. Du fait de cette liaison, les propriétés pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) de ce nouveau médicament deviennent plus complexes. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme d'action de l'aflibercept en développant des modèles PK/PD de population. Nous avons tout d'abord construit le modèle PK conjoint de l'aflibercept libre etchez les volontaires sains grâce aux données riches. Nous avons ensuite appliqué avec succès ce modèle aux données chez les patients atteints de cancer et étudié également l'influence de facteurs physiopathologiques sur leur PK. Ce modèle a permis de simuler les différents schémas d'administration et de supporter le choix de dose thérapeutique. Afin de mieux évaluer l'efficacité de l'aflibercept, nous avons par la suite construit un modèle PD caractérisant l'inhibition de la croissance tumorale sous l'effet combiné de l'afliberceptdu FOLFIRI (5-fluorouracile, la leucovorine et l'irinotécan) chez les patients atteints du cancer colorectal métastatique. L'incertitude liée à l'estimation des paramètres dans des modèles complexes peut être biaiséeparfois n'est pas obtenue. Nous avons donc étudié par simulation l'incertitude des paramètres obtenue par différentes méthodes de bootstrap permettant de rééchantillonner deux niveaux de variabilité (inter- sujet et résiduelle) dans les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Ainsi, nous avons montré que le bootstrap ne fournit de meilleures estimations de l'incertitude des paramètres que dans les MNLEM avec une forte non linéarité par rapport à l'approche asymptotique. Le bootstrap par paires fonctionne aussi bien que le bootstrap non paramétrique des effets aléatoires et des résidus. Cependant, ils peuvent être confrontés à des problèmes pratiques, par exemple des distributions asymétriques dans les estimations des paramètres et des protocoles déséquilibrés où la stratification pourrait être insuffisante.