Au cours des dernières années, des modalités d'imagerie comme la tomographie d'émission par positrons (TEP) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été utilisées pour caractériser le microenvironnement tumoral et prédire la réponse au traitement durant la thérapie. La TEP est reconnue pour sa fonctionnalité et elle est utilisée avec une multitude de radiotraceurs. Par contre, sa résolution spatiale est limitée. L'IRM apporte une localisation anatomique précise et une information sur la perfusion des tissus. La modélisation pharmacocinétique augmente le potentiel de ces deux modalités en permettant des études quantitatives. Cependant, ces analyses quantitatives nécessitent l'acquisition de plusieurs images successives afin de suivre la distribution d'un agent de contraste (AC) en IRM et d'un radiotraceur en TEP. Plusieurs types d'analyse pharmacocinétique en IRM et en TEP requièrent la concentration de l'agent en fonction du temps dans le sang, nommée fonction d'entrée artérielle (AIF). Toutefois, cette dernière est difficile à mesurer. En IRM, pour la modélisation, il existe un compromis à faire entre la résolution spatiale et la résolution temporelle. Dans ce mémoire, une approche pour convertir l'AIF d'une modalité à l'autre est proposée pour le petit animal. L'AC gadolinium-acide diéthylène-triamine penta-acétique (Gd-DTPA) en IRM et le radiotraceur [indice supérieur 18] F-fluorodésoxyglucose (FDG) en TEP ont été utilisés. Un modèle mathématique a été développé pour effectuer la conversion et comparer les AIFs. Afin d'évaluer l'efficacité de la méthode, les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés pour l'AIF obtenue par prélèvements sanguins et par notre méthode de conversion. Aucune différence statistique n'a été trouvée entre les paramètres des deux méthodes. Ces résultats suggèrent donc qu'une seule AIF serait nécessaire pour faire la modélisation dans les deux modalités. Une méthode qui optimise le temps d'acquisition d'images de même que la résolution spatiale en IRM a été proposée afin d'obtenir une quantification tumorale plus juste. Le temps d'acquisition a été réduit d'un facteur 3,2 avec une perte négligeable (1,5%) de résolution spatiale. Il a également été démontré qu'il est possible d'utiliser la méthode de région de référence combinée avec notre méthode de conversion d'AIF afin de faire la modélisation dans les deux modalités. Il s'agit, à notre connaissance, du premier travail évaluant la synergie entre les acquisitions IRM et TEP combinées. Ce travail pourrait donc avoir un impact significatif sur l'exploitation des deux modalités d'imagerie.

L'imagerie par résonance magnétique dynamique (IRM-dynamique) consiste en l'observation de la distribution dans le temps d'un agent de contraste à l'aide de l'IRM. L'une des approches très répandues est d'analyser les données à l'aide de modèles mathématiques qui décrivent la pharmacocinétique de cet agent dans les tissus. L'une des hypothèses utilisées par l'ensemble des modèles présentés dans la littérature à ce jour est que les images d'IRM-dynamique peuvent être analysées pixel-par-pixel ce qui néglige implicitement la possibilité de diffusion de l'agent à l'intérieur des tissus. Dans ce mémoire, un nouveau modèle est proposé dans lequel la diffusion de l'agent est explicitement incluse dans un modèle à deux compartiments. Les deux paramètres couramment utilisés dans la littérature sont : K[indice supérieur trans] , le taux de transfert transcapillaire, et [nu]e, la fraction de volume extravasculaire extracellulaire. Deux méthodes d'optimisation stochastique ont été évaluées pour le lissage avec le modèle proposé à cause de la très grande taille de l'espace des solutions. Le modèle a été caractérisé avec des données simulées incluant la diffusion de l'agent de contraste et des données expérimentales montrant des signes de diffusion à l'intérieur du tissu tumoral. Les résultats avec les données simulées montrent que le modèle peut retrouver de façon fiable les valeurs des paramètres utilisés pour générer ces données (erreur relative moyenne de 16% pour K trans et 17% pour [nu]e) même lorsqu'un niveau de bruit raisonnable est ajouté. Le modèle standard à deux compartiments négligeant la diffusion retourne des distributions de valeurs de K[indice supérieur trans] erronées (erreur relative moyenne de 43%) qui sont moyennée sur le tissu. Lorsque les données expérimentales sont ajustées avec le modèle standard, les valeurs de K[indice supérieur trans] retournées montrent une perfusion moyennée sur l'ensemble du tissu, ce qui n'est pas en accord avec le rehaussement initial du signal qui est observé. À l'opposé, le modèle proposé retourne des cartes de K[indice supérieur trans] ayant une démarcation franche entre les zones bien perfusées et celles très peu perfusées en accord avec ce qui est observé sur les images d'IRM. De plus, le modèle standard à deux compartiments assigne des valeurs n'ayant pas de sens physique à [nu]e ([nu]e [supérieur à] 1) dans le centre des tumeurs où l'agent parvient par diffusion à partir de la périphérie bien vascularisée. De son côté, le modèle proposé trouve des valeurs plausibles de [nu]e pour l'ensemble du tissu.

L'objectif de ce travail consiste à étudier la réponse tumorale à la thérapie photodynamique (TPD), notamment en examinant les mécanismes d'action de 2 photosensibilisateurs utilisés pour cette TPD, à savoir l'Aluminium phtalocyanine tétrasulfonée (AlPcS[indice inférieur 4]), et le Zinc phtalocyanine disulfonée (ZnPcS[indice inférieur 2]). L'étude aborde le problème à travers la modélisation pharmacocinétique décrivant la captation tumorale du [18F]-fluorodésoxyglucose durant la thérapie phtodynamique sur les tumeurs, avec comme objectif de mettre en évidence les phénomènes métaboliques transitoires durant le traitement. La tomographie d'émission par positons, qui est un outil d'imagerie puissant et non invasif permettant d'étudier in vivo les processus biologiques et moléculaires au niveau oncologique, a été combinée à la TPD pour l'évaluation en temps réel de la réponse tumorale. Des travaux antérieurs, mis en oeuvre à travers un protocole qui comporte deux tumeurs dont l'une sera traitée tandis que l'autre a servi de contrôle, ont mis en évidence le potentiel énorme de cette combinaison. En effet, la faisabilité d'utiliser l'imagerie TEP en temps réel avec des infusions continues de FDG a été démontrée afin d'étudier la réponse métabolique tumorale durant la thérapie photodynamique chez un modèle de rongeur. La pertinence de la méthode a notamment été mise en évidence dans l'étude des changements métaboliques transitoires survenant aux niveaux tumoral et systémique pendant et tout de suite après la TPD, particulièrement pour la caractérisation des mécanismes d'action de différents PS. Une simple observation visuelle a permis de noter des différences significatives entre les profils de captation du FDG, dépendamment du PS utilisé. Ces différences offrent une façon rapide de distinguer entre un mécanisme de destruction directe ou indirecte des cellules tumorales et ce, en temps réel. Toutefois, cette approche basée sur des observations et des approximations comporte malheureusement un grand handicap. Elle ne permet pas, en toute rigueur, de prévoir les comportements tumoraux. Ce mémoire propose une approche plus formelle pour étudier les mécanismes d'action des PS à travers une modélisation pharmacocinétique de la réponse tumorale. C'est le modèle pharmacocinétique standard du FDG, modèle compartimental, qui a servi de base à notre étude. En effet, nous avons, dans une première approche, introduit la notion de perturbation pour caractériser l'effet du traitement sur le comportement normal d'une tumeur. Mais cette notion de perturbation a mis en évidence le fait que la courbe sanguine est aussi affectée. En tenant compte de cette réalité, il a fallu recourir à l'analyse factorielle pour pouvoir extraire la courbe sanguine qui servira de fonction d'entrée au modèle. Nous avons supposé que cette perturbation portait sur les constantes de transfert entre les compartiments. Cela a permis de relier l'effet du traitement aux paramètres et surtout a démontré l'inutilité probable de la durée prolongée de l'illumination. Une deuxième approche a consisté à modéliser la tumeur traitée comme un ensemble de deux populations cellulaires. Cela a permis d'abord de prendre en compte la tumeur contrôle du protocole comme une référence, mais surtout d'introduire la notion de survie cellulaire après le traitement.

Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal. / Abstract : In medical imaging, different modalities are frequently combined in order to obtain complementary information. For example, positron emission tomography (PET) can be associated with magnetic resonance imaging (MRI) to derive both anatomical and biological information. This project explores the synergies between MRI and PET for pharmacokinetic modeling. Specifically, it exploits the high spatial resolution of MRI as well as the information about perfusion and vascular permeability derived from dynamic contrast-enhanced studies to better assess these parameters in a PET radiotracer injected shortly after the MRI examination. This more precise assessment of perfusion is thought to improve metabolism quantification for the radiotracer and to discriminate between its specific and non-specific accumulation. The present work focussed on 2 PET radiotracers, (18F-fluorodeoxyglucose [FDG] and 18F-fluoroethyltyrosine [FET]) as well as a MRI contrast agent (gadopentetic acid [Gd-DTPA]) applied to a rat glioblastoma model. Images were acquired using a sequential MRI-PET protocol and blood was drawn to derive the arterial input function (AIF) for each molecule. PET and MR images were subsequently registered and pharmacokinetic modeling was performed on regions of interest (ROI) or voxel-wise. For FDG, an irreversible 3 compartments (2-tissue) model was used in accordance to the literature. For FET, it was determined that an irreversible 2-tissue model is applicable for the brain and the tumor and a reversible 2-tissue model is preferred for the muscles. AIF (blood or image-derived) conversion between Gd-DTPA and FET, or vice versa, was also considered and proved feasible for the blood AIF derived from the caudal artery, similar to FDG. Finally, combined kinetic modeling for MRI and PET showed a relationship between the perfusion of FDG, or FET, and that of Gd-DTPA in muscle. Important disparities were noted for the tumor. These results illustrate the complexity of the tumor microenvironment (e.g. presence of various transport mechanisms for the same molecule) and the numerous challenges encountered during its characterization in small animals.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes. Son développement entraine une néo-angiogénèse qui modifie le réseau capillaire. Il est reconnu que l'IRM dynamique (DCE-MRI) est capable de distinguer ces modifications de la microcirculation physiologique. Cependant, ces images restent difficiles à analyser et à interpréter en routine clinique. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la mise en place de méthodes robustes pour l'analyse de ces images. Dans un premier temps, nous traitons les méthodes de quantifications des paramètres pharmacocinétiques. Ainsi, une plateforme logicielle a été construite autour du modèle multi-étapes de Tofts. La validation technique a été conduite en utilisant des images simulées avec connaissance de la vérité de terrain de la distribution des lésions. La validation clinique est en cours dans le service de Radiologie de l'Hôpital Claude Huriez du CHRU de Lille. Parallèlement, nous avons exploré l'application des techniques de traitement des données pour l'analyse non paramétrique et non supervisée des courbes temps-intensités. Nous avons développé une approche originale basée sur la classification spectrale. Cette méthode, basée sur la théorie des graphes, permet le regroupement des signaux après transformation de l'espace de représentation. Par la suite, ces groupes de données peuvent être étiquetés par comparaison avec un signal artériel qui sert de référence. Les expérimentations préliminaires conduites sur les données simulées ainsi que sur des données cliniques montre la faisabilité de l'approche. Les deux approches développées sont complémentaires, l'une donnant des paramètres quantitatifs et l'autre permettant de segmenter les zones cancéreuses. / Prostate cancer is the most common cancer among men. Its developments leads to a neo-angiogenesis that changes the capillary network. It is recognized that the DCE-MRI is able to distinguish these physiological changes in microcirculation. However, the images are difficult to analyze and interpret. In this thesis, we were interested by the development of robust methods for the analysis of these images. Initially, we were focused on pharmacokinetic parameters quantification methods. A software platform was constructed to implement the multi-step Tofts model. Technical validation was performed using simulated images with knowledge of the ground truth. Clinical validation is in progress in the Radiology department of Lille University Hospital. In parallel, we have explored the application of nonparametric and unsupervised techniques of data processing for time-intensity curve analysis. We have developed an original approach based on spectral classification. This method, based on graph theory, allows the grouping of signals after transformation of the space of representation. Subsequently, these groups of data can be labeled by comparison to the arterial signal serving as reference. Preliminary experiments conducted on simulated data as well as clinical data show the feasibility of the approach. The two approaches are complementary, one giving quantitative parameters and the other segmenting the cancerous areas.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Afin d'analyser les données in vitro de l'effet de l'erlotinib sur la croissance des cellules A431 suivie par impédance-métrie, nous avons développé un modèle pharmacocinétique - pharmacodynamique non linéaire décrivant simultanément la diminution de la concentration d'erlotinib et son effet sur la croissance cellulaire au cours du temps. La non-linéarité du modèle imposant le recours à des méthodes itératives pour l'estimation des paramètres, plusieurs étapes de la procédure d'identification du modèle ont été étudiées et des solutions proposées, avec des exemples d'application à des molécules utilisées en oncologie:Choix du critère d'optimisation à employer - supériorité de la relation fonctionnelle de la moyenne géométrique pour l'identification de modèles non linéaires. Application données réelles: courbe de calibration d'une expérience de dosage ELISA du bevacizumab. Choix de l'algorithme d'optimisation le plus approprié au problème d'identification du processus pharmacocinétique. Les algorithmes dérivatifs sont les plus performants. Application données réelles: estimation simultanée des paramètres du modèle pharmacocinétique du 5-fluorouracile et de son métabolite principal.Transformation de la forme différentielle initiale du modèle en temps continu vers un modèle récursif en temps discret. Par ce moyen le modèle devient linéaire en ses paramètres, ce qui permet d'estimer directement les paramètres sans utiliser d'algorithme d'optimisation. Il devient également possible de suivre les variations des paramètres au cours du temps. Application données réelles: pharmacocinétique de la fotemustine, de la mitoxantrone et du 5-fluorouracile. / A nonlinear pharmacokinetic-pharmacodynamic model has been devised do simultaneously describe the loss of erlotinib and its effect on the cell growth over time, in order to analyze impedance-based data of erlotinib effect on A431 cells growth in vitro over time. The model non-linearity requiring the use of iterative methods for parameter estimation, several steps of the model identification were studied, and solutions proposed, with application examples to cancer drugs :Choice of the optimization criterion - superiotity of the geometric mean functionnal relationship for non-linear model identification. Real data application : calibration curve of a bevacizumab ELISA quantification experiment.Choice of the most appropriate algorithm for the pharmacokinetic process identification problem. The derivative algorithms perform better. Real data application : simultaneous identification of the 5-fluorouracil and of its main metabolite pharmacokinetic system.Transform of the differential initial continuous-time model in a recursive discrete time model. The transformed model becomes linear with respect to its parameters, allowing straightforward parameter estimation without using any optimization algorithm. It is then also possible to track the parameter variations over time. Real data application : pharmacokinetic model parameter estimation of fotemustine, mitoxantrone and 5-fluorouracil.

Le traitement par éfavirenz, un médicament antirétroviral, a été associé avec des changements de profil lipidique potentiellement défavorables. Ce travail a abordé la question de savoir si ces effets dépendent des concentrations plasmatiques d’éfavirenz et, dans ce cas, si sa posologie pourrait être optimisée sans perte d'efficacité.Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir de données d’enfants infectés par le VIH. La simulation d’une population normalisée sous éfavirenz aux posologies recommandées montre que 15 % des enfants auraient des concentrations insuffisantes 12 heures après la prise, ce qui serait associé à un risque de la réplication virale de 23 %.Pour décrire la relation entre taux plasmatiques d'éfavirenz et changements de taux de cholestérol, des modèles de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) de réponse indirecte ont été développés. Le modèle sélectionné prédit que les taux d’éfavirenz individuels sont associés à une augmentation des lipoprotéines de haute densité sur 5 ans, et des lipoprotéines de basse densité durant 4 mois avec un retour progressif aux valeurs de base.Pour évaluer l’impact des concentrations d'éfavirenz sur l'efficacité, un modèle dynamique PK-PD a décrit la relation entre ces concentrations et l’évolution de la charge virale VIH et du taux de CD4. Un score d’efficacité a été développé sur la base d’hypothèses pharmacodynamiques pour prédire le risque de la réplication virale.L’utilisation de l’éfavirenz aux posologiques recommandées par la Food and Drug Administration aux Etats-Unis semble assurer une efficacité optimale et des changements potentiellement favorables dans les fractions de cholestérol. / As other antiretroviral drugs, treatment with efavirenz has been associated with potentially unfavorable lipid profile changes in adults and in children. The thesis addressed the question of whether these changes depend on efavirenz plasma concentrations and if dose adjustments could be envisioned without loss of efficacy.To estimate individual efavirenz exposure over 24 hours, a population pharmacokinetic model was developed using data from HIV infected children. Simulations for a normalized population receiving efavirenz dosed according recommendations predicted that 15% of children would have insufficient mid dose concentrations, associated with a 23% risk of viral replication.To describe the relationship between efavirenz concentrations and cholesterol changes, population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) indirect response models were developed. The selected model predicted that individual efavirenz concentrations were associated with an increase in high-density lipoprotein concentrations over 5 years but with an increase in low-density lipoprotein concentrations only during the first 4 months of treatment followed by a gradual return to baseline.To study the importance of efavirenz concentrations with regard to efficacy, a PK-PD dynamics model was developed to describe the relationship between concentrations and HIV RNA load and CD4 cell count evolutions. A score was defined based on a pharmacodynamic hypothesis to predict the risk of viral replication.Using US Food and Drug Administration dosing recommendations in children ensure optimal efficacy and potentially favorable changes in cholesterol fractions.