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Les volontés des morts : vouloir pour le temps où l'on ne sera plus / Wills of the deadBahurel, Charles 13 April 2012 (has links)
Le testament est un acte singulier au sein du droit privé, à bien des égards. Tout d’abord, c’est certainement l’acte juridique le plus dramatique du droit civil. Il exprime des sentiments très profondément ancrés dans le coeur de l’homme : la peur de la mort et aussi la peur des morts, le désir de rester parmi les vivants, de laisser quelque trace de son existence, le souci d’assurer l’avenir de ses proches… Le testament est également tragique par les troubles qu’il peut provoquer chez les survivants : le testament est bien souvent une source de scandales et de conflits intra-familiaux. Le testateur peut espérer se venger des siens, et rire à l’avance des mauvaises surprises successorales qu’il réserve à ses héritiers. Ensuite, le testament est un acte mystérieux du point de vue technique. Son mécanisme est très spécifique et déroge à de nombreuses règles de la théorie générale des actes juridiques. En effet, le testament est tout le contraire d’un contrat : commandement unilatéral et d’outre-tombe, le testament oblige les héritiers, sans engager aucunement le testateur, qui peut, sa vie durant, librement révoquer ses dispositions testamentaires. Cette étude a pour but de mieux cerner la nature juridique de l’acte de dernière volonté et de préciser son régime général, en indiquant les grands principes utiles à son application et à son interprétation. Sans prétendre dresser un inventaire exhaustif de l’ensemble des dispositions à cause de mort, ce travail vise ainsi à éclairer d’une part certaines difficultés traditionnelles du droit des testaments et d’autre part, certaines applications récemment consacrées par le législateur, notamment dans la loi du 23 juin 2006. / A will is a singular act in private law, in many ways. First, it is certainly the most dramatic legal act of the private law. It expresses feelings very deeply rooted in the human heart : the fear of the death and also the fear of the deaths, the desire to stay among the alive, to leave some track of its existence, the concern to insure the future of his family … The will is also tragic by the disorders which he can provoke among survivors: the will is very often a source of scandals and family conflicts. The testator can hope to take revenge for his family. Then, the will is a mysterious act of the technical point of view. Its mechanism is very specific and breaks numerous rules of the general theory of the legal acts. Indeed, the will is all the opposite of a contract : unilateral command, the will obliges the heirs, without obliging at all the testator, who can, during his life, freely revoke its testamentary provisions. This study aims at explaining better the legal nature of the act of last will and at specifying its general rules, by indicating major principles useful for its application and for its construction. Without attempting a full analysis of all provisions on death, this work aims to shed light some difficulties traditional law of wills and some applications recently established by the legislature, particularly in Act of June 23, 2006.
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Le bois mort et les Coléoptères associés dans les plantations de pin maritime (Pinus pinaster, L.) : implications possibles pour la gestion durable des forêts et l’élaboration d’indicateurs de biodiversitéBrin, Antoine 10 December 2008 (has links)
Le bois mort a été retenu comme l’un des indicateurs de biodiversité pour la gestion durable des forêts. L’objectif de la thèse est de tester la pertinence de cet indicateur dans le contexte des forêts de plantation grâce à l'acquisition de données expérimentales. L’approche est focalisée sur les Coléoptères qui représentent 20% des espèces saproxyliques. La richesse spécifique et la composition des assemblages sont influencées par des variables à 3 échelles: la pièce de bois mort (diamètre, stade de décomposition et type), le peuplement (volume de bois mort, densité, couvert) et le paysage (% de couvert en pin maritime, feuillus et coupe rase). La diversité des pièces de bois mort de diamètre supérieur à 15cm constitue un bon indicateur de la richesse locale en Coléoptères saproxyliques. Un modèle de dynamique du bois mort a été développé, permettant d’évaluer les incidences potentielles de nouvelles pratiques sylvicoles sur la biodiversité des Coléoptères saproxyliques. / Dead wood has been selected as one of the biodiversity indicators for the assessment of sustainable forest management. We investigated the relevance of this indicator in forest plantations with experimental data. Our approach was focus on beetles which represent 20% of saproxylic species. Effects of environmental variables on species richness and composition of assemblages occurred at three spatial scales : the piece of wood (diameter, decomposition stage and type), the stand (volume of dead wood, density of stems, canopy cover) and the landscape (% of maritime pine stands,% of deciduous stands and % of clear-cut areas). Diversity of dead wood above 15 cm in diameter appeared to be a good indicator of the local species richness of saproxylic beetles. A model of dead wood dynamic has been proposed so as to assess impacts of new forestry practices on saproxylic beetles diversity.
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Patrice Mersault, l’incarnation d’une philosophieBurgers, Alexandra 01 January 2016 (has links)
La Mort heureuse, la première tentative romanesque d’Albert Camus publiée à titre posthume en 1971, est fréquemment négligée dans les critiques de son œuvre à cause de l’acceptation générale de l’échec littéraire de ce roman. Cependant, il contient beaucoup d’éléments bien travaillés et présente clairement la philosophie de la vie du jeune écrivain durant ces années. Dans ce travail, nous avons essayé de tirer les particularités de cette philosophie du texte en examinant l’évolution de son personnage principal. Dans sa quête du bonheur et d’une vie remplie, nous avons découvert une vision étendue de la relation absolue entre le bonheur, le temps et la vie aussi qu’une litanie d’autres thèmes qui se répètent à travers toute la carrière de Camus. Cette thèse bouche alors un grand trou dans la critique camusienne en remettant en valeur ce roman et son message.
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Discours et représentations de l'Au-delà dans le monde grecReyser, Thomas 05 February 2011 (has links)
Les représentations de l’au-delà en Grèce ancienne, depuis Homère jusqu’auIVe siècle après J.-C., posent la question de l’élaboration d’un espace imaginaire etde la perception du temps dans une société. Le choix de privilégier des cadresd’étude limités mais suffisamment documentés permet d’établir des stratessuccessives de représentation de l’au-delà, toutes dominées par l’angoisse du passagedans l’autre monde. La comparaison des sources littéraires et des sourcesépigraphiques met en lumière les sentiments par rapport à l’au-delà et par rapport à lamort. Si le fatalisme domine largement à travers les époques, l’émergenceprogressive d’un jugement des défunts dans l’au-delà apporte l’espoir. Par ailleurs,les épitaphes permettent de distinguer ce qui relève des représentations collectives etdes représentations individuelles . Dans ces dernières, une large place est faite auxsentiments familiaux et à l’espoir de conserver une vie sociale dans l’au-delà. Lesreprésentations élaborées par des groupes religieux accentuent cet espoir qui est lamarque de l’initié. Le judaïsme hellénisé et le christianisme inscrivent cette attentede l’au-delà pour le fidèle dans une théologie de la rétribution.Les stéréotypes tenaces associés à l’au-delà, qui sont le plus souvent héritésde grands auteurs, de grands textes ou encore de l’iconographie attique se retrouventfortement nuancés. Le voyage dans la barque de Charon ou la présence de Cerbère nesont que des représentations d’une époque donnée. L’au-delà n’est donc pas unespace figé mais, bien au contraire, il évolue en fonction de circonstances sociales etculturelles / Representations of afterlife in ancient Greece, from Homer to the fourthcentury AD, raise the question of the elaboration of an imaginary space and timeperception in a society. The decision to focus on limited but well documentedspecific studies allows the identification of successive layers of representation ofafterlife, all dominated by the fear of crossing into the netherworld. The comparisonbetween the literary texts and epigraphic materials highlights the feelings concerningafterlife and death. If fatalism dominates throughout the ages, the gradual emergenceof a judgment of the deceased in the afterlife brings hope. Moreover, the epitaphsmake it possible to distinguish what belongs to the collective representations fromwhat belongs to the individual. In those ones, emphasis is given to family feelingsand the hope of maintaining a social life in the hereafter. Representations elaboratedby religious communities emphasize that very hope, which is the mark of the insider.Hellenized Judaism along with Christianism engrave this expectation of the afterlifefor the believers in a theology of retribution.Persistent stereotypes associated with afterlife - which are mostly inheritedfrom great authors, great texts or Attic iconography - are highly qualified. The trip inCharon’s boat, or the presence of Cerberus are only representations of a given era.Afterlife is not a fixed space but, quite the opposite, it evolves according to socialand cultural circumstances
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Effets anticancereux des glucosides cardiotoniques par induction d'une mort cellulaire immunogène / Cardiac glycosides expert anticancer effects by inducing immunogenic cell deathMenger, Laurie Colombe Aude 08 October 2012 (has links)
L’efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l’oxaliplatine repose sur l'induction d’une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d’apparition séquentielle, dont le plus précoce est l’exposition membranaire d’une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d’adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l’inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d’IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d’un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l’activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l’hôte d’une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d’induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l’utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d’identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d’une étude de la mécanistique d’induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l’ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n’affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l’oxaliplatine. / The efficacy of some anti-cancer agents, including anthracyclines and oxaliplatin is based on their capacity to induce immunogenic cell death (ICD) in tumor cells. This peculiar type of apoptosis is defined by a sequential emission of specific immunogenic signals from the dying tumor, which in their correct spatio-temporal appearance ignite a specific immune response against therapy resistant and dormant tumor (stem) cells. Thus the early membrane exposure of the ER-resident molecular chaperone calreticulin (CRT) constitutes a critical uptake signal for the engulfment of dying tumor cells by dendritic cells (DCs). Then, at later stages, the autophagy-dependent secretion of ATP and its binding to purinergic receptors on DCs activates the NLRP3 inflammasome. Subsequent release of IL-1 by DC triggers the polarization of IFN-γ producing CD8+ T cells. Finally, during secondary necrosis, the release of the pro-immunogenic high-mobility group box 1 (HMGB1) protein and its interaction with Toll like receptor 4 (TLR4) on DCs facilitates an optimal antigen presentation to T cells. Thus ICD contributes to the tumoricidal activity of chemotherapy and protecting the host from relapse. In order to identify thus far unknown inducers of ICD, a high content screening of compound libraries approved by the Food and Drug Administration (FDA) was conducted by means of robotized automated bioimaging combined with ICD biosensors allowing for the detection of CRT relocation, ATP secretion and HMGB1 release. This multiparametric approach led to the identification of cardiac glycosides (CGs), already well known for their preferential cytotoxic activity on cancer cells, as effective inducers of ICD. The hit compounds were validated by alternative methods in vitro, followed by a mechanistic study of GC induced ICD. Results indicated an on-target inhibition of the Na+/K+ ATPase subunit 1, which in turn interfered with the Ca2+-homeostasis of the target cell, an effect that could be mimicked by Ca2+ ionophores. We then showed in different mouse models that tumor cells killed with a combination of GC and non-immunogenic chemotherapy (cisplatin or mitomycin C) have the ability to immunize syngeneic mice against rechallenge with living cells. In addition the antineoplastic effects of these DNA damaging agents in vivo were increased by GCs in immunocompetent but not in immunodeficient mice. Finally, retrospective clinical analyses revealed that the administration of the GC digoxin during chemotherapy had a significant positive impact on overall survival in cohorts of breast, colorectal, head and neck, and hepatocellular carcinoma patients, especially when they were treated with agents other than anthracyclines and oxaliplatin.
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Rôle des sphingolipides dans la signalisation apoptotique et non apoptotique des récepteurs de mort / Role of sphingolipids in death receptor-mediated apoptotic and non apoptotic signaling pathwaysBilal, Fatima 19 December 2017 (has links)
Les sphingolipides (SLs) sont des composants essentiels de la membrane plasmique et des molécules bioactives impliquées dans la régulation de l'apoptose et de la motilité cellulaire induite par les récepteurs de mort (DR). Les altérations du métabolisme sphingolipidique sont fréquentes dans le cancer, incluant le mélanome et le cancer du sein, et semblent contribuer à la progression tumorale. Dans les cellules non cancéreuses, le céramide synthétisé de novo est principalement converti en sphingomyéline (SM) et, dans une moindre mesure, en glucosylcéramide (GlcCer). Notre étude indique que les SM synthases (SMS1 et SMS2) sont peu exprimées dans les biopsies de mélanome humain et une faible expression de SMS1 est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de mélanome métastatique. En conséquence, les cellules de mélanome humain ont une faible activité SMS et un contenu plus élevé de GlcCer que de SM. De plus, la restauration de l'homéostasie SM-GlcCer dans les lignées cellulaires de mélanome humain, en exprimant la SMS1 ou en inhibant la GCS, lève la résistance aux ligands pro-apoptotiques des DRs comme CD95L ou TRAIL. Une littérature récente indique que le CD95L pro-apoptotique transmembranaire peut être clivé en un ligand pro-migratoire soluble, le cl-CD95L. La signalisation de motilité des cellules cancéreuses induite par le cl-CD95L reste mal définie. Nous avons identifié la voie de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme une voie sphingolipidique régulée par cl-CD95L. Ainsi, dans les cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC), le cl-CD95L induit une augmentation du taux de S1P associée à une augmentation de l'activité de la sphingosine kinase 1 (SK1) et à une diminution de l'activité de la sphingosine-1- phosphate lyase (SPL). L'ensemble de nos résultats souligne le rôle potentiel des SLs dans la régulation des voies de signalisation apoptotique et non-apoptotique activées par les DRs. La reprogrammation du métabolisme des SL pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses à CD95L ou TRAIL et/ou inhiber la migration des cellules cancéreuses induite par cl-CD95L. Ces observations expérimentales pourraient permettre le développement de nouvelles approches pour le traitement du mélanome ou du cancer du sein. / Sphingolipids (SLs) are essential plasma membrane components and bioactive molecules implicated in the regulation of death receptor (DR)-mediated apoptosis and cell motility. SL metabolism alterations are frequent in cancer, including melanoma and breast cancer, and likely to contribute to cancer progression. In non-cancer cells, de novo synthesized ceramide is mainly converted to sphingomyelin (SM) and, to a lesser extent, glucosylceramide (GlcCer). Herein, we provide evidence that both SM synthases 1 (SMS1) and 2 (SMS2) were expressed at low levels in human melanoma biopsies and low SMS1 expression was associated with a worse prognosis for metastatic melanoma patients. Accordingly, human melanoma cell lines exhibited low SMS activity and expressed higher content of GlcCer than SM. Importantly, restoring the SM-GlcCer homeostasis in human melanoma cell lines, either by expressing SMS1 or by inhibiting GCS, overcame melanoma resistance to pro-apoptotic DR ligands such as CD95L or TRAIL. A growing body of evidence indicates that the transmembrane pro-apoptotic CD95L can be cleaved to release a pro-migratory soluble ligand, cl-CD95L. The motility signaling pathway elicited in cancer cells by cl-CD95L remains poorly defined. Here, we identified the S1P pathway as a SL pathway regulated by cl-CD95L. In Triple negative breast cancer (TNBC) cells, cl-CD95L induced an augmentation of S1P level associated with increased sphingosine kinase 1 (SK1) activity and decreased sphingosine-1-phosphate lyase (SPL) activity. Collectively, our results underscore the putative role of SLs in the regulation of DR-mediated apoptotic and nonapoptotic signaling pathways. Reprogramming SL metabolism in cancer can sensitize cancer cells to pro-apoptotic CD95L or TRAIL and/or impair cancer cell migration in response to the pro-migratory cl-CD95L. These findings could enable the development of new approaches for the treatment of melanoma and breast cancer.
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Figures et paradoxes du suicide : de l'énonciation de la mort à l'acte d'auto-punition : Une histoire d'énigmes, entre destin et transmission / Paradoxes and faces of suicide : from death knell to self-punishement : Enigmas between destiny and transmissionVasquez d’Almeida, Alexandra 11 September 2018 (has links)
Se tuer, se punir, se laisser tomber, ce sont autant de manières de traduire en actes ce que le sujet ne peut pas dire. Sous l’emprise de son héritage et des énoncés qui l’ont fait exister et l’ont laissé tomber dans ce monde, ce sujet est en quête de son histoire, voire de son destin, cette puissance parentale si encombrante qui donne le sens tragique et d’anticipation à l’existence. Bien que la mort ait ce caractère négatif, vide de contenu, elle n’en implique pas moins la disparition du sujet : l’énonciation de la mort dénonce. Le suicide constitue un paradoxe existentiel caractérisé par cette économie unique entre jouissance et auto-punition. Notre relation au destin est un travail d'écriture qui engage le sujet, l’acte de commencement et la hâte de sa fin. Voici l’un des constats cliniques : l’individu meurt de ses conflits internes. Cette thèse propose une réflexion théorique à travers différentes études cliniques qui ont surgi d’une pratique aux urgences psychiatriques avec une approche trans-nosographique. Le sadisme originaire montre cette tendance cruelle et agressive envers nous-mêmes. Les fantasmes masochistes expriment le sentiment de culpabilité, comme si le sujet avait commis un crime qui devait être expié par la douleur ; par la culpabilité inconsciente nous identifions ce besoin de punition. Cependant, il n’y a pas d’impulsion suicidaire sans impulsion meurtrière. L’injonction de mort travaille comme un mot d’ordre qui oblige le sujet à sortir de la scène sans oublier la complexité de ce qui d’un point de vue économique implique la satisfaction libidinale d’un suicide. Cette part d’énigme demeure un réel défi pour la psychanalyse, toutefois le sujet peut compter sur elle pour une autre écriture de son histoire. Comme une valse à mille temps, qui s'offre encore le temps, de s'offrir des détours du côté de l'amour, nous avons la conviction que le destin est muable et la subversion du sujet toujours possible. / Suicide, self-punishment, and giving up on oneself, are all acts that translate the ineffable. Controlled by one’s heritage and the discourse that bring the subject into existence or abandonment, a search is launched for one’s history or even destiny, the burdening parental authority which leads to a tragic anticipation of existence. If death has a texture of dull emptiness, it nonetheless strikingly denounces the end of a life. Suicide signals an extraordinary paradox, a unique blend of satisfaction and self-punishment. Destiny forces the subject to act out his beginning and expedite his end. Here is one of our clinical perceptions: the individual dies from his internal conflicts. This dissertation is a transnosographic analysis of case studies drawn from an emergency psychiatric unit. Primary sadism reveals cruel and aggressive treatment of oneself. Masochistic fantasies express guilt, as if the subject could only atone for his “crimes” through pain: unconscious guilt gives us this need for punishment. However, suicide always implies a wish to murder others. Death wish implies libidinal satisfaction. This enigmatic aspect remains a real challenge for psychoanalysis. Still, we believe that there is always time for the treatment to re-write one’s destiny and reverse suicidal tendencies.
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Epigraphie et histoire culturelle. Apport des inscriptions médiévales à l'histoire de la liturgie et des mentalités religieuses ("espace belge", v. 500-v. 1300)/ Epigraphy and cultural history. Contribution of the medieval inscriptions to history of the liturgy and of the religious mentalities ("Belgian space", c. 500-c. 1300)Lambot, Stéphanie 03 April 2009 (has links)
Cette thèse de doctorat offre deux aspects de la recherche en épigraphie médiévale, à savoir la réalisation d'un corpus des inscriptions médiévales conservées et/ou concernant les diocèses d'Arras, de Cambrai, de Liège, de Thérouanne et de Tournai, et l'étude de ces inscriptions dans une perspective historique. Pour cela, les épigraphes ont été classées en quatre groupes: les inscriptions sur les objets archéologiques mérovingiens, les inscriptions funéraires (épitaphes, endotaphes et authentiques de reliques), les inscriptions relatives à l'histoire des bâtiments religieux et les inscriptions sur les objets liturgiques. Pour chaque catégorie, les formulaires des textes ont été analysés pour eux-mêmes, puis les uns par rapport aux autres. Ils ont ensuite été étudiés en tenant compte du contexte d'insertion (emplacement dans les édifices de culte, rapport avec d'autres textes ou avec des images, etc.). Le but de cette démarche est de déterminer la fonction des inscriptions médiévales et d'enrichir notre connaissance de l'histoire de la mort et de la liturgie au Moyen Age.
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Administrer la mort : les dossiers testamentaires de deux chanoines parisiens aux XIVe et XVe sièclesCyr, Bruno 20 December 2012 (has links)
Le dossier testamentaire est une source exceptionnelle en matière d’histoire de la mort au Moyen Âge. Composé des écrits du testament, de l’inventaire après décès et du compte de l’exécution, il couvre toutes les étapes de l’administration de la mort, des fondements pré décès, aux articulations concrètes de la réalité post mortem. L’étude des dossiers de deux chanoines parisiens, Jean d’Hétomesnil (Sainte-Chapelle, 1381) et Jean Chuffart (Notre-Dame de Paris, 1451) a permis d’esquisser les dynamiques de tels documents. La cohérence idéologique et codicologique laisse d’abord apparaître l’état post mortem du réseau social des défunts. Défini par une mobilisation de ses constituants et axé sur la mémoire et la rédemption de l’âme, cet état résulte de l’activation des dispositions testamentaires. Ensuite, ce processus est exprimé à partir de la perspective de l’exécuteur testamentaire : elle souligne la somme de travail requise et les paramètres d’exécution. L’utilisation de ces documents permet ainsi de dépasser l’état spéculatif des dernières volontés et d’entrer dans la complexité de leur réalisation. En définitive, c’est la protection des exécuteurs et la démonstration du respect des dernières volontés dans un cadre d’autorité bien plus que la rédemption de l’âme qui ressort comme la motivation principale des dossiers testamentaires.
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Effets anticancereux des glucosides cardiotoniques par induction d'une mort cellulaire immunogèneMenger, Laurie Colombe Aude 08 October 2012 (has links) (PDF)
L'efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l'oxaliplatine repose sur l'induction d'une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d'apparition séquentielle, dont le plus précoce est l'exposition membranaire d'une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d'adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l'inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d'IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d'un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l'activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l'hôte d'une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d'induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l'utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d'identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d'une étude de la mécanistique d'induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l'ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n'affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l'oxaliplatine.
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