Définie à la fois comme un état, être mort, ou comme un passage, passer du monde des vivants à celui des morts, la mort dans les sociétés antiques influençait nombre de domaines de l’existence. Elle ne se limitait pas à son aspect quantitatif, c'est-à-dire démographique. La mort devait être gérée, non seulement par les proches du défunt, mais également par la cité et par l’État. Cependant, cette étude de la mort englobe aussi les manières dont elle était perçue et vécue par les individus. La mort était l'objet de croyances relatives à l'au-delà, qui concernaient le devenir du défunt, ainsi que la relation qui subsistait entre le défunt et sa famille, entre la communauté des morts et celle des vivants.La question de la mort dans la province romaine d’Égypte se pose d’autant plus que cet espace situé à la limite entre la partie occidentale et orientale de l’Empire continuait de subir des influences culturelles multiples (civilisation pharaonique, hellénistique, présence du judaïsme, naissance du christianisme...) et occupait une position stratégique au sein de l’Empire (domaine réservé du Prince, population multiethnique et relativement nombreuse...).En utilisant différents types de sources (papyrologiques, épigraphiques, archéologiques et littéraires) et en abordant la mort dans des aspects variés à la fois matériels et immatériels (des attitudes et gestes quotidiens face à la mort, aux croyances relatives à l’au-delà, en passant par les pratiques administratives et juridiques suscitées par un décès), il s’agit ici de montrer dans quelle mesure la mort était un régulateur des tensions et des appréhensions sociales dans une société caractérisée par des influences culturelles multiples. La démarche adoptée est scalaire.La mort est d'abord l'objet d'une étude à l'échelle de l’État. Le gouvernement romain gérait la mort en légiférant, en arbitrant les conflits liés au décès d'un individu et en imposant des pratiques administratives lui assurant un contrôle de la population. Mais l’État était aussi parfois celui qui orchestrait la mort, la mettait en scène ou y recourait volontairement afin de préserver l'ordre social.À l'échelle de la province romaine d’Égypte, la mort apparaissait comme le reflet d'interactions diverses. Elle cristallisait les différentes conceptions de l'au-delà, impliquant des gestes funéraires spécifiques, tandis que des particularismes locaux persistaient.Face à la mort, la cité – troisième échelle de notre étude – avait, quant à elle, clairement pour mission d'assurer l'ordre social. En cela, elle devait se prémunir de tout ce qui était susceptible de venir la souiller ou compromettre la relation entre la communauté des vivants et le monde des morts.Toutefois, la gestion la plus importante de la mort se faisait à l'échelle de l'individu et de sa famille. En raison d'une espérance de vie assez faible et d'un taux de mortalité élevé, la mort faisait partie du quotidien. Pour s'adapter à cette réalité, des individus anticipaient leur décès en rédigeant notamment des testaments. Dans tous les cas, la confrontation à la mort d'un proche provoquait des bouleversements auxquels il convenait de faire face et qui donnaient lieu, de la part des survivants, à des réponses parfois diamétralement opposées (conflits portés devant la justice, activation des solidarités intra et extra-familiales sous différentes formes). / .Defined at once as a state, to be dead, or as a passage, to pass from the world of the living to that of the dead, death in ancient societies influenced many areas of existence. It was not limited to its quantitative aspect, that is to say demographic. Death had to be managed, not only by the relatives of the deceased, but also by the city and the state. However, this study of death also encompasses the ways in which it was perceived and experienced by individuals. Death was the object of beliefs about the afterlife that related to the future of the deceased, as well as the relationship between the deceased and his family, between the community of the dead and that of the living.The question of death in the Roman province of Egypt arises all the more because this space situated at the border between the western and eastern part of the Empire continued to undergo multiple cultural influences (Pharaonic civilization, Hellenistic, Judaism, the birth of Christianity, etc.) and occupied a strategic position within the Empire (a reserved area of the Prince, a multi-ethnic and relatively numerous population).By using different types of sources (papyrological, epigraphic, archaeological and literary) and by approaching death in various aspects, both material and immaterial (daily attitudes and gestures towards death, beliefs about the afterlife, through administrative and legal practices related to death), the aim here is to show to what extent death is a regulator of social tensions and apprehensions in a society characterized by multiple cultural influences. The approach adopted is scalar.At the level of the Empire, the Roman government managed death by legislating, arbitrating conflicts related to the death of an individual and imposing administrative practices ensuring public control. But the State was also sometimes the one who orchestrated death, staged it or used it voluntarily in order to preserve the social order.At the level of the Roman province of Egypt, death appeared as a reflection of various interactions. It crystallized the different conceptions of the hereafter, involving specific funeral gestures, while local peculiarities persisted.Faced with death, the city – the third angle of our study – had, for its part, a clear mission to ensure social order. In this, she had to guard against all that was likely to come to defile her or compromise the relationship between the community of the living and the world of the dead. However, the most important management of death occurred at the scale of the individual and his family. Due to a relatively low life expectancy and a high mortality rate, death was part of daily life. To adapt to this reality, individuals anticipated their deaths by writing, among other things, wills. In any case, the confrontation with the death of a relative provoked upheavals that had to be dealt with and which gave rise, for the survivors, to sometimes diametrically opposed answers (conflicts brought before justice, activation of solidarities intra and extra-familial in different forms).

Dans le cadre de la recherche de nouvelles cibles pour le traitement du cancer, les phosphatases Cdc25 sont des candidats intéressants dont l'inhibition devrait permettre de ralentir la croissance tumorale et éventuellement d'améliorer les traitements actuellement en usage. Les objectifs de ce projet de thèse sont de concevoir et synthétiser de nouveaux composés capables d'inhiber les CDC25, et de déterminer l'efficacité des meilleurs composés dans les lignées cellulaires du cancer du sein. L'évaluation du potentiel inhibiteur des composés est réalisée in vitro par une méthode fluorimétrique très sensibilité (substrat 3-OMFP). Les effets des composés sont évalués dans les lignées cellulaires MCF-7 et MDA-MB-231 : La viabilité des cellules est évaluée par la méthode colorimétrique du MTT, la cytotoxicité est évaluée par coloration au bleu trypan et par observation microscopique avec le système de vidéomicroscopie Incucyte. La mort cellulaire est caractérisée par la détection de marqueurs apoptotiques (caspases) et de marqueurs des dommages de l'ADN (H.2AX Histone PARP) par western blot. L'analyses des mécanismes liés à la mort cellulaire sont explorées par cytométrie en flux via la détection d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) avec les sondes H2DCFDA et Redox Sensor Red. L'inhibition de CDC25 dans les cellules est évaluée indirectement par détection des formes phosphorylées dse CDK en Western Blot. L'évaluation in vitro de 93 molécules synthétisées nous a permis d'identifier de nouveaux composés actifs. Ils appartiennent à diverses familles chimiques comprenant des stéroïdes, thiophènes, coumarines, imidazoles ainsi que des dérivés de quinone. Les dérivés coumariniques ont montré une intéressante inhibition de CDC25, non décrite jusqu'à présent. Une nouvelle structure coumarine-soufre-quinone, nommée SV37, a été conçue pour optimiser le potentiel d'inhibition. Ce composé présente un fort potentiel inhibiteur des CDC25 in vitro (CI50 < 5uM pour CDC25 A et C). L'effet de SV37 sur la croissance cellulaire a été évalué sur les lignées cellulaires MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 et HepG2 sur lesquelles une inhibition de la croissance cellulaire est observée (CI50 de 9 à 18 µM). L'analyse de la viabilité des cellules traitées à la CI50 indique l'absence de mort cellulaire pour la lignée MCF7, tandis que pour la lignée MDA-MB-231 la diminution de la croissance cellulaire est liée à une augmentation de la mort cellulaire. Afin d'étudier les mécanismes liés à la mort cellulaire, nous nous sommes concentrés sur l'étude du modèle triple négatif MDA-MB- 231. Les modifications morphologiques de ces cellules sont caractérisées par l'apparition d'altérations cellulaires compatibles avec la mort cellulaire. Le clivage des caspase-3 et 7 a été observé dès 16h de traitement, ce qui suggère l'induction d'une mort apoptotique. Par ailleurs, des ERO ont été détectées 15 min après le début du traitement, cette émission d'ERO a pu être totalement bloquée par un prétraitement avec la N-acétylcystéine (NAC). La détection de marqueurs des dommages de l'ADN, entre 16 et 28 heures après début du traitement, corrobore l'activation des caspases et les observations réalisées en vidéo-microscopie. Après traitement à CI50, une accumulation des pCDK dans les cellules a été observée après 4 et 8 heures, suggérant une inhibition de l'activité CDC25. De plus, les cellules prétraitées avec la NAC n'ont montré aucune accumulation de pCDK après traitement par SV37. Ces résultats suggèrent un lien direct entre la production de ROS induit par le composé SV37 et l'inhibition des CDC25. Ce projet a permis de définir les coumarines en tant que nouvelle classe de composés inhibitrice des phosphatases CDC25. Ces travaux ont de plus permis l'identification d'un composé coumarine-soufre-quinone SV37 qui constitue une structure de base pour le développement d'inhibiteurs de plus en plus efficaces, ... / Within the context of research for new targets for cancer therapy, Cdc25 phosphatases are interesting candidates, the inhibition of which being able to slow down tumor growth and eventually improve the cancer treatments currently in use. The objectives of this PhD project are to design and synthesize new compounds able to inhibit CDC25 and to determine efficiency of identified compounds in breast cancer cell lines. In vitro evaluation of inhibitory potential of compound is realized through a high sensitivity fluorometric method (3-OMFP substrate). Cellular effects were evaluated in MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Effects on cell viability are assessed through MTT assays, and cytotoxicity is evaluated through trypan blue assays and microscopic observations with Incucyte videomicroscopy system. Cell death was characterized by detection of apoptotic markers (caspases) and DNA damages markers (PARP Histone H.2AX) by Western Blotting. The analyses of mechanisms underlying cell death were explored through cytometric detection of reactive oxygen species (ROS) with H2DCFDA and Redox Sensor Red probes. Inhibition of CDC25 in cells was indirectly evaluated through detection of phosphorylated forms of CDK by Western Blotting. In vitro evaluation of 93 synthesized compounds allowed us to find new active compound in various chemical families including steroid, thiophene, coumarinic, imidazole and quinone derivatives. The coumarinic derivatives showed potent CDC25 inhibition. A new coumarin-sulfurquinone combined structure, named SV37, was designed to optimize efficiency of inhibition. In vitro tests on this compound, showed a strong CDC25 inhibitory potential (IC50 under 5µM for CDC25 A and C). Effect of SV37 on cell growth was evaluated on various cell lines (MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 and HepG2). Results indicate inhibition of cell growth (IC50 values from 9 to 18 µM). Analysis of cell viability indicates no remarkable cell death in MCF7 at IC50 value whereas in MDA-MB-231 the cell growth decrease was characterized by an increase of cell death. For deeper investigations on the cell death and on the underlying mechanisms, we focused the study on the triple negative model MDA-MB-231. The morphological changes of MDA-MB-231 cells during the treatment were characterized by the appearance of cellular alterations compatible with a cellular demise and culminating with a disruption of cells after 20h. Caspase-3 and 7 cleavages were observed 16h after beginning of the treatment, suggesting an apoptotic cell death. A ROS induction was observed 15 min after the beginning of the treatment and was totally prevented by Nacetylcysteine (NAC) pretreatment. DNA damage markers were detected between 16 and 28 hours after beginning of treatment, a timing falling with caspase activation and with the appearance of cell demise observed by video microscopy. Accumulation of pCDK in cells was observed after 4 and 8 hr of treatment by SV37 at IC50 suggesting an inhibition of CDC25 activity, and cells pretreated with NAC showed no accumulation of pCDK after SV37 treatment. This strongly suggests a direct link between ROS generation by the compound SV37 and the accumulation of pCDK. This project increased knowledge on inhibitors of CDC25 phosphatases and allowed the identification of coumarine compound as new CDC25 inhibitors. This work will enable the development of ever more efficient inhibitors, leading to efficient inhibition of CDC25 and inhibition of tumor development

Physiologiquement, l’ADN, séquestré dans les noyaux, n’est pas détecté par les récepteurs de danger du système immunitaire. En revanche, au cours d’inflammations chroniques, une rupture de la tolérance vis-à-vis de l’ADN du soi, consécutivement à sa libération dans le milieu extracellulaire par les cellules mortes, a été démontrée. L’accès de l’ADN extracellulaire aux récepteurs intracellulaires est médié par des molécules cargo capables de s’associer à l’ADN extracellulaire et d’induire sont internalisation.L’IL-26, qui est un membre de la famille de l’IL-10, a été décrite comme une cytokine pro-inflammatoire, dont les mécanismes moléculaires restent mal connus. Nous avons démontré que l’IL-26 se lie à l’ADN, permet son internalisation dans le cytosol des cellules myéloïdes et la sécrétion de cytokines pro inflammatoires via la voie STING et la voie des inflammasomes. La modélisation informatique de l’IL-26, basée sur la structure de l’IL-10,met en évidence des caractéristiques structurales similaires aux molécules cargo : un domaine de liaison à l’ADN, deux hélices amphipathiques et un motif d’ancrage à la membrane. De plus, des complexes circulants d’IL-26-ADN sont retrouvés dans les sérums de patients en poussée aigues de vascularite à ANCA,une pathologie inflammatoire chronique. L’IL-26 est détectée dans les lésions de glomérulonéphrite aigue nécrosante à croissants, ainsi qu’au niveau des cellules musculaires lisses artérielles de ces patients. Ces dernières sécrètent de l’IL-26 en présence de cytokinespro-inflammatoires. En conclusion, l’IL-26 établit d’une boucle d’autoamplification entre une mort cellulaire intense et l’inflammation. / In physiological conditions, self-DNA released by dying cells is not detected by intracellular DNA sensors. Inchronic inflammatory disorders, unabated inflammation has been associated with a break in innate immune tolerance to self-DNA. However, to gain access to intracellular DNA sensors, extracellular DNA has to complex with DNA-binding molecules. IL-26 is a member of the IL-10 cytokine family, overexpressed in numerous chronic inflammatory diseases, which biological activity remains unclear. We demonstrate here that IL-26 binds to DNA and shuttles it in the cytosol of human myeloid cells. As a consequence, IL-26 allows extracellular DNA to trigger proinflammatory cytokine secretion by monocytes, in a STING- and inflammasome-dependent manner. Supporting these biological properties, IL-10-based modelling predicts two DNA-binding domains, two amphipathic helices, and an in-plane membrane anchor in IL-26, structural features of cationic amphipathic cell penetrating peptides. In line with these properties, patients with active autoantibody-associated vasculitis, a chronic relapsing autoimmune inflammatory disease associated with extensive cell death, exhibit high levels of both circulating IL-26 and IL-26-DNA complexes. Moreover, in patients with crescentic glomerulonephritis, IL-26 is expressed by renal arterial smooth muscle cells and deposits in necrotizing lesions. Accordingly, human primary smooth cells secrete IL-26 in response to proinflammatory cytokines. In conclusion, IL-26 expressed in lesions confers proinflammatory properties to DNA released by dying cells, setting up a positive amplification loop between extensive cell death and unabated inflammation.

La pregunta que formula la presente investigación gira en torno a las razones por las cuales César Moro escogió el mito de los Dioscuros para su poemario Amour à mort. En los párrafos que siguen se revisará las opiniones críticas de varios grupos de intelectuales que, a nuestro criterio, han aportado argumentos generales y específicos que proporcionan lucidez y debate en el camino hacia una de las posibles respuestas satisfactorias a la pregunta. En principio, los razonamientos críticos sobre la obra de Moro se remontan a los años en que el poeta logró publicar algunos poemarios en lengua francesa, continúan, con algunas intermitencias causadas por la escasa publicación de la obra del poeta, después de su fallecimiento, a lo largo de la segunda mitad del siglo veinte, y prosiguen de manera consolidada durante las primeras décadas del siglo en curso, gracias a la mayor cantidad de publicaciones de su obra, a partir de 1980, y la celebración del centenario de su nacimiento en el 2003. En el párrafo final incorporaremos nuestra hipótesis de trabajo acerca del núcleo intratextual sobre el cual reside la elección del mito de los Dioscuros. / Tesis

La mort cellulaire programmée est un processus essentiel dans le développement du système nerveux central. Les cellules de Purkinje, en culture organotypique de cervelet, meurent si le tissu est prélevé durant la première semaine postnatale. En dehors de cette période critique, elles survivent. Cette mort massive en culture est supposée refléter un processus naturel dans le cervelet immature. Il a été préalablement démontré que le stéroïde de synthèse mifépristone permet de sauver ces neurones de la mort par un mécanisme qui induit leur dépolarisation. Nous montrons que la libération spontanée du neurotransmetteur GABA induit l’activation des récepteurs GABAA, laquelle entraine une décharge à haute fréquence et la mort des cellules de Purkinje. Cette toxicité du GABA est aussi accompagnée d’une libération de calcium intracellulaire. La mifépristone dépolarise le potentiel de membrane des cellules de Purkinje à une valeur supérieure au potentiel d’inversion du chlore, abolissant ainsi toute décharge et les conductances GABAergiques. De plus, le stéroïde exerce son effet neuroprotecteur par l’intermédiaire du BDNF et de l’inhibition de la voie de la MAP-kinase p38. Ces données représentent une piste nouvelle dans la recherche de traitements prévenant la toxicité du GABA dans le cerveau immature. / Programmed cell death is an essential feature of the central nervous system during development. Purkinje cells, in cerebellar organotypic slice cultures, die when tissue is taken from one-week-old animals. Beyond this critical period, they survive. This massive death is supposed to reflect a naturel process occurring in the developing cerebellum. The synthetic steroid mifepristone allows neuron to survive by a mechanism involving depolarization. We show that the spontaneous release of the neurotransmitter GABA induces the activation of GABAA receptors which leads to Purkinje cell firing and death. This GABA toxicity is also accompanied by an intracellular calcium release. Mifepristone depolarizes Purkinje cell membrane potential to a value above chloride reversal potential, thus shunting spiking activity and GABAergic conductance. Moreover, the steroid neuroprotective effect is mediated by the neurotrophic factor BDNF and involves the inhibition of p38 MAP-kinase pathway. Our data provide new insights in the search for treatments preventing GABA toxicity in the developing brain.

Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne, en partie, d’un échappement tumoral au système d’immunosurveillance. Par conséquent, la restauration ou l’induction de ces mécanismes de défense anti-tumorale est une des stratégies thérapeutiques actuelles. Un des principes de l’immunothérapie est basé sur l’injection d’anticorps ayant pour cible la cellule tumorale ou les cellules effectrices de l’immunité. L’efficacité anti-tumorale de ces anticorps a été considérablement améliorée par une meilleure compréhension des modes d’action et des effets modulateurs de ces anticorps. Ainsi, afin d’optimiser l’action des effecteurs immunitaires sur les cellules tumorales, un anticorps bispécifique, trifonctionnel, le catumaxomab, capable de se lier à la molécule d'adhérence des cellules épithéliales (EpCAM) exprimée par les cellules tumorales et à l'antigène CD3 des lymphocytes T, a été développé, essentiellement en traitement intra-péritonéal des ascites néoplasiques réfractaires.L’objectif de cette étude était de déterminer les effets immunomodulateurs du catumaxomab sur des cellules néoplasiques exprimant EpCAM, à partir de deux modèles expérimentaux (allogénique et autologue), de rechercher une cytotoxicité induite par la catumaxomab, et de la caractériser, notamment en analysant la présence ou non de signaux de stress inducteurs d’une mort immunogène tels que l’exposition membranaire de la calréticuline par les cellules tumorales pré-apoptotiques, la libération d’HMGB1 et d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extra-cellulaire, responsables d’une activation des lymphocytes T.En présence de cellules EpCAM+, le catumaxomab entrainait une activation majeure des lymphocytes T (expression de CD69, CD107a, HLA-DR et PD1), stimulait une réponse inflammatoire de type Thelper 1(Th1), et provoquait la synthèse d’interféron-gamma par les lymphocytes T CD8. Le catumaxomab engageait le CD16 (FcR) des cellules monocytaires et NK. De plus, sur des modèles allogéniques, le catumaxomab, provoquait une mort cellulaire associée à la libération d’ATP et induisait une mort immunogène après pré-incubation dans de l’oxaliplatine.Par conséquent, le catumaxomab permet de moduler l’environnement immunitaire dans les ascites néoplasiques, et de convertir une inflammation chronique et immunosuppressive (Th2) en une inflammation aigüe et immunogène (Th1). En revanche, dans ces conditions, l’administration seule de catumaxomab ne semble pas déclencher de mort immunogène.Différents moyens pourraient permettre d’améliorer la cytotoxicité de cet anticorps bispécifique : (1) le combiner avec un agent anti-néoplasique tel que l’oxaliplatine afin de promouvoir une mort immunogène, (2) affiner son action sur le CD3 des lymphocytes en modifiant sa configuration spatiale (anticorps BiTE), (3) amplifier son affinité pour le récepteur Fcdes cellules accessoires (Fc défucosylé), (4) augmenter sa cytotoxicité en modifiant la cible dirigée contre la molécule du système immunitaire (anti-PD-1…). Enfin, l’utilisation clinique pourrait être facilitée en humanisant cet anticorps chimérique murin afin d’éviter la formation d’anticorps anti-murins, dirigés contre le catumaxomab.Un essai thérapeutique de phase II dont le but est d’évaluer l’efficacité du catumaxomab intrapéritonéal après chirurgie de cytoréduction complète d’une carcinose gastrique, chez des patients ayant reçu en préopératoire une chimiothérapie systémique à base d’oxaliplatine vient de débuter. Au cours de cette étude, nous allons valider la capacité du catumaxomab 1) à induire un stress cellulaire immunogène et la mort des cellules cancéreuses, 2) à modifier la polarisation des cellules effectrices vers une maladie inflammatoire Th1, 3) à promouvoir l'expression des molécules de costimulation et TRAIL sur les cellules NK et monocytes, et corréler ces biomarqueurs immunitaires à l’efficacité du traitement. / The development of cancer in an immunocompetent individual reflects, in part, a tumor escape from the immunosurveillance. The tumor escape is a complex, multifactorial, in which tumor cells will evade the defense mechanisms of the host by changing their microenvironment. Therefore, restoration or induction of these defense mechanisms is one of the therapeutic strategies against cancer. One of the principles of immunotherapy is based on the injection of antibodies that target tumor cells or effector cells of immunity. The anti-tumor efficacy of these antibodies has been greatly improved by a better understanding of modes of action and modulatory effects of these antibodies.Thus, to optimize the action of immune effectors to tumor cells, a bispecific antibody, trifunctional: catumaxomab, capable of binding to the adhesion molecule of the epithelial cells (EpCAM), expressed by tumor cells and the CD3 antigen of T cells, has been developed mainly in intraperitoneal treatment of refractory malignant ascites.The objective of this study was to determine the immunomodulatory effects of catumaxomab on tumoral cells expressing EpCAM, from two experimental models (allogeneic and autologous), evaluate and characterize cytotoxicity induced by catumaxomab, and analyze the presence of stress signals inducing immunogenic cell death such as membrane exposure of calreticulin by pre-apoptotic tumor cells, release of HMGB1 and of adenosine triphosphate (ATP) in the extracellular medium, inducing a T cell activation.In the presence of EpCAM + cells, catumaxomab induced a major the activation of T cells (expression of CD69, CD107a, HLA-DR and PD1), stimulated an inflammatory response Thelper type 1 (Th1) and the synthesis of interferon-gamma by CD8 T cells. Catumaxomab committed CD16 NK cells and monocytes. More, in models allogeneic catumaxomab, caused cell death associated with ATP release and induced an immunogenic cell death after pre-incubation of oxaliplatin.Therefore, catumaxomab modulates the immune environment in malignant ascites, and convert chronic and immunosuppressive inflammation (Th2) in acute and immunogenic inflammation (Th1). However, in these conditions, catumaxomab alone does not seem to trigger immunogenic cell death.the cytotoxicity of this bispecific antibody could be enhance by different techniques: (1) combining with chemotherapy such as oxaliplatin to promote immunogenic cell death, (2) refining its action on CD3 lymphocytes by changing its spatial configuration (BiTE antibody), (3) increasing its affinity for the FcR of accessory cells (Fc aglycosylated), (4) increasing its cytotoxicity by changing the target directed against the immune molecule (anti-PD-1 ...). Finally, the clinical use could be facilitated by this humanizing murine chimeric antibody to prevent the formation of anti-murine antibodies directed against catumaxomab.A phase II clinical trial aimed to evaluate the efficacy of intraperitoneal catumaxomab after complete cytoreductive surgery of gastric carcinomatosis in patients who received preoperative systemic chemotherapy with oxaliplatin have just started. In this study, we will validate the ability of catumaxomab 1) to induce immunogenic cell stress and death of cancer cells, 2) to change the polarization of effector cells to Th1 inflammatory disease, 3) to promote the expression of costimulatory molecules and TRAIL on NK cells and monocytes, and we will correlate these immune biomarkers to treatment efficacy.

Cette thèse porte sur l’étude de la notion du corps dans la philosophie arabe. Le corps a toujours été oublié en dépit de l’âme. Malgré le fait que les penseurs ont toujours été intéressés par l’étude de l’âme, le corps a toujours été présent. Ce travail de recherche montre l’importance du corps dans la falsafa et les problèmes qui y sont reliés. Ces problèmes soulignent les divergences entre la philosophie et l’islam. Le corps souligne deux problèmes majeurs, le premier en relation avec la psychologie et le second en relation avec l’eschatologie. C’est pourquoi notre travail de recherche est divisé en deux grandes parties : dans la première partie nous étudions la définition de l’âme et sa relation avec le corps pour enfin définir le corps, alors que dans la deuxième partie nous étudions la question de la résurrection des corps dans l’au-delà. Nous soutenons que le corps est un des problèmes majeurs entre la philosophie et la religion. C’est la source de plusieurs autres points de divergences. Pour le faire nous étudions les textes fondateurs de la falsafa spécialement ceux de Fārābī, Ibn Sīnā, Al-Ghazālī et Mullā Sadrā tout en les comparant aux textes coraniques. La conclusion que nous défendons c’est que c’est impossible de parler d’une philosophie arabe du corps sans une nouvelle compréhension de la religion et une nouvelle interprétation des textes sacrés islamiques. / This paper studies the notion of the body in the Arabic philosophy. The body was always forgotten. Despite the fact that most of the scholars were always more interested in the study of the soul, the body is always present. This research shows the importance of the body in the falsafa and the problems related to it that shows the abyss between philosophy and Islam. The body emphasizes two major problems, the first related to psychology and the second related to eschatology. That is why our research is divided into two major subjects: in the first one we study the definition of the soul and its relationship to the body to be able to find a definition to the body, and in the second one we study the question of the bodily resurrection in the afterlife. Our main claim is that the body is one of the major problem between philosophy and religion. It is the source of many other points of divergence. In order to do so, we study the writing of the falasifa especially Fārābī, Ibn Sīnā, Al-Ghazālī and Mullā Sadrā and compare then to Islamic sacred texts. The conclusion that we try to support is that it is not possible to talk about an Arabic philosophy of the body unless a new understanding of Islamic religion and the Islamic sacred texts is accepted.

Par l’étude des représentations sociales, des rituels et des gestes funéraires qui entourent l’enfant dès sa naissance, cette thèse propose une réflexion sur la place des plus jeunes dans la société grecque archaïque et classique. Durant l’Antiquité, la venue au monde révèle les logiques sociales dans lesquelles elle s’inscrit : la mère est enfin reconnue comme épouse accomplie, l’homme devient père avec les implications sociales que cela entraîne, et la famille comme l’ensemble de la cité doit valider l’arrivée d’un nouveau membre. A partir de ce constat, ce travail apporte un nouveau regard sur les représentations de l’enfant en bas âge (0-3 ans) au sein des différentes strates de la cité. Longtemps considéré comme exclu des relations sociales, le tout-petit n’a en effet jamais fait l’objet d’une étude particulière. Pourtant des pratiques funéraires spécifiques, l’existence de rituels d’intégration progressifs, ainsi que des registres iconographiques distincts, sont autant de témoignages du statut particulier d’un être en devenir, mais déjà membre de la société. Ces différents thèmes sont abordés par une approche pluridisciplinaire qui confronte l’ensemble des sources disponibles sur la petite enfance : les écrits des auteurs anciens aux regards des imagiers et aux données offertes par l’archéologie funéraire. En conclusion ce travail montre que la notion de rite de passage vient s’ajouter aux représentations et aux pratiques funéraires pour former à un véritable complexe rituel faisant de la naissance et de la petite enfance, le reflet des rapports entretenus entre les Grecs et l’écoulement d’un temps inscrit dans la logique de reproduction sociale. / Through the study of social representations, rituals practices and funerary acts surrounding the young children, this thesis has offered a reflection on the infancy in the Archaic and Classical Greek world. During Antiquity, birth reveal the social mechanisms they belong to; the mother is finally considered as an accomplished wife and her role in the oikos is reaffirmed, the man becomes a father and has new social duties, and the family as well as the city has to accept the arrival of a new member. Judging from this observation, this work will shed a new light on young child (0-3 years) within the different strata of the city. For a long time, children have been considered as excluded from society because of the few mentions in literary sources. Although specific funerary practices, the existence of rituals marking the progressive integration of young ones in society, as well as a characteristic iconography, all testify of the particular status of children who already belong to the society. These themes are treated with a multidisciplinary approach that confronts all the sources on childhood: literature, iconography and funerary archaeology. In conclusion, this work proposes to show that the concept of rite of passage combined with representations and funerary practices form a ritual complex that makes birth and early childhood the true reflection of integration processes into the different circles of Greek society. This study thus aims to lead to a more general evocation of the relations between the Greeks of Antiquity and the passing of a time in the context of social reproduction.

Au cours de ce travail de thèse, les deux approches permettant la caractérisation de nouveaux agents antileishmaniens ont été suivies : d’une part identification de molécules de synthèse originales et actives, par des méthodes de criblage, et d’autre part recherche de nouvelles cibles thérapeutiques leishmaniennes, faisant appel à des outils de biologie moléculaire, et de protéomique.Dans une première partie consacrée à l’optimisation du criblage antileishmanien de molécules de synthèse, nous avons notamment mis au point et validé une nouvelle méthode applicable aux formes promastigotes. Cette méthode reposant sur le principe de la bioluminescence, s’est avérée précise, rapide, répétable, sensible, automatisable et applicable à des isolats cliniques. Nous nous sommes également intéressés à la recherche d’une nouvelle méthode de criblage sur les formes amastigotes intracellulaires remplissant ces mêmes critères.Dans une seconde partie consacrée au lien entre la mort cellulaire programmée et les cystéines peptidases (métacaspase et Raptor) chez Leishmania, nous avons mis en évidence un lien possible entre métacaspase et autophagie chez L. infantum. De plus, nous avons identifié, in vivo, plusieurs substrats protéiques potentiels de ces peptidases : HSP70, ARN-Hélicase ATP-Dépendante et Lmjf09.1010 pour la métacaspase ; NDPKb et la protéine associée à l’ADN du kinétoplaste pour Raptor. Ces différents résultats ont permis de proposer un modèle conciliant les rôles possibles des cystéine-Peptidases métacaspase et Raptor au cours de l’autophagie et de l’apoptose chez Leishmania, rôles potentiellement dus au clivage de substrats protéiques spécifiques. / During this thesis work, two approaches affording the characterization of new antileishmanial agents were followed: on the one hand, the identification of new original antileishmanial synthetic drugs, through screening assays and on the other hand, research of new parasitic therapeutic targets by using molecular biology and proteomic tools. In the first part, dedicated to the optimization of the antileishmanial screening of synthetic compounds, we set up and validated a new bioluminescence-Based screening method for studying anti-Promastigote compounds. This method appears accurate, rapid, repeatable, sensitive and is also transposable to automats and usable on clinical isolates. In parallel, we investigated new screening protocols aiming at improving the screening in intracellular amastigotes which could meet the same criteria. In the second part focusing on the link between programmed cell death and cystein peptidases (metacaspase and Raptor) in Leishmania, our study first highlighted a possible link between metacaspase and autophagy in L. infantum. Moreover, we identified in vivo several potential subtrates for both peptidases: HSP70, ATP-Dependent RNA-Helicase and Lmjf09.1010 for the metacaspase; NDPKb and kinetoplast-DNA-Associated-Protein for Raptor. These results allowed us to propose a model reconciling the possible roles of cystein peptidases metacaspase and Raptor during autophagy and apoptosis in Leishmania, roles potentially due to the cleavage of specific proteic subtrates.

Les cimetières ont commencé à devenir une préoccupation majeure pour les planificateurs urbains à Jakarta en raison de la crise funéraire exprimée par les médias dans les années 2000. Les caractéristiques de Jakarta en tant que métropole densément peuplée et en tant que creuset multiculturel, ont mis la pression sur la fourniture d’espaces funéraires. Le but de cette thèse est d'analyser les défis posés par la gestion funéraire à Jakarta et les solutions trouvées pour faire face à ce problème. Mon approche est de voir Jakarta dans une optique évolutive, avec une analyse des différentes échelles de territoires : la région urbaine étendue, la ville et une région particulière. Une approche descriptive est employée pour tenter de définir la ville : une approche descriptive plus qualitative au niveau micro-régional et une approche plus quantitative au niveau macro-régional. Cette thèse souhaite contribuer aux études urbaines à Jakarta, notamment en ce qui concerne l'étude des funérailles. / Cemeteries have begun to become a concern for urban planners in Jakarta because of the crisis voiced by the media in the 2000s. The characteristics of Jakarta as a densely populated metropolitan and as a multicultural melting-pot, put pressure on the provision of funeral space. The aim of this thesis is to analyze the challenges in the funeral management in Jakarta and the adaptation of the community facing up with this problem. My approach is to study Jakarta through an evolutive lens, with an analysis of different scales of territories: extended urban area, the city, and a selected region. A quantitative descriptive approach is employed to check the characteristics of the city, while a more qualitative descriptive one is used to try understand the phenomenon of the chosen region. This thesis wishes to contribute to urban studies of Jakarta, especially regarding the funeral studies.