Made available in DSpace on 2016-06-02T20:13:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissRTTO.pdf: 5353289 bytes, checksum: 798a4d68f73c160d83e5820787d100b6 (MD5) Previous issue date: 2006-10-17 / This work is a critical analysis of Walter Freeman´s neurodynamic model in several aspects, especially the consciousness as an order parameter that constraints brain dynamics. According to our research, this proposal is not only based in empirical data, but also in ideas as: 1) mathematical metaphor valorization to explain the nature and man; 2) the consciousness as an integrative rational action that limits and selects local fluctuations. We found some gaps in the model, as the author himself admits, and also other interpretations for some empirical results. Therefore, the meaning of neurodynamic patterns found by Freeman remains open. His emergentism is defined by dualism and reductionism denial, and is based in circular causality between whole and parts. Motor cause (and material, we suppose) from the base to the top, and formal and final cause from top to base. It seems to be a pragmatic solution for the mind-brain problem, in order to make possible a wider scientific acceptance of mind effects on the body, contributing to a paradigm change in neuroscience. For Eliasmith, the role of non-linear dynamics would be description, discussion and analysis of complex cognitive systems, as brain. The interpretation of information and dynamic patterns found, however, is not evident nor consensual. This work corroborates such conclusions in particular case of Walter Freeman's model, still highlighting a non scientific role for his work, in the sense of valuing the systemic effects of consciouseness on the body. / Este trabalho é uma análise crítica do modelo neurodinâmico de Walter Freeman em seus diversos aspectos, em especial a concepção da consciência enquanto um parâmetro de ordem que restringe a dinâmica cerebral. Segundo nossa pesquisa, esta concepção de consciência fundamentase não só em dados empíricos, mas em pressupostos como: 1) a valorização da metáfora matemática para explicar a natureza e o homem; 2) a consciência enquanto ação racional integradora, que limita e seleciona as flutuações locais. Foram encontradas algumas lacunas no modelo, como o próprio autor admite, e outras interpretações para alguns resultados empíricos. Assim, o significado dos padrões neurodinâmicos encontrados pelo autor permanece em aberto. O emergentismo de Freeman define-se pela negação do dualismo e do reducionismo, fundamentandose na causalidade circular entre o todo e as partes. Causa motora (e material, entendemos) da base para o topo, e causas formal e final do topo para a base. Consideramos tratar-se de uma solução pragmática para o chamado problema mente-cérebro, a fim de possibilitar uma maior aceitação científica dos efeitos da mente sobre o corpo, contribuindo para uma mudança de paradigmas na neurociência. Para Eliasmith, o principal papel da dinâmica não-linear seria a descrição, discussão e análise de sistemas cognitivos complexos, como o cérebro. A interpretação das informações e padrões dinâmicos encontrados, contudo, não é evidente nem consensual. Este trabalho corrobora tais conclusões no caso particular do modelo de Walter Freeman, destacando, ainda, um papel não científico para seu trabalho, no sentido de valorizar os efeitos sistêmicos da consciência sobre o corpo.

Este trabalho descreve uma simulação computacional biologicamente plausível do sistema olfativo de vertebrados. O modelo construído foi capaz de reproduzir satisfatoriamente características importantes observadas no sistema olfativo de vertebrados, incluindo a recepção de diferentes concentrações e tipos de odores no epitélio olfativo e a propagação dessa informação para o bulbo. Ele também tornou possível a observação de diferentes padrões de resposta odorífera, tanto no epitélio como no bulbo, associados a diferentes odores usados nas simulações. / This work describes a biologically plausible simulation of the olfactory system of vertebrates. The constructed model was capable of reproducing satisfactorily important characterisitics observed in the vertebrate olfactory system, including the reception of different concentrations and odor types at the epithelium and the propagation of this information to the olfactory bulb. Also, it made possible the observation of the different response patterns, both in the epithelium as in the olfactory bulb, associated with different odors used in the simulations.

Made available in DSpace on 2015-04-30T14:06:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000467727-Texto+Completo-0.pdf: 1495149 bytes, checksum: 85d937375aebbdb488b24b1d7451da14 (MD5) Previous issue date: 2015 / Traumatic Spinal Cord Injury (TSCI) is one of the most incident pathology that causes irreversible physical sequels in young people. As TSCI patient’s life expectancy increases, they also end up living longer with the comorbidities that involve the spinal cord injury. One of the major secondary consequences involving TSCI is osteoporosis, which makes fractures by imminent trauma more frequent. This aggravates the health and causes the treatment to be expensive. The loss of bone mass in the spinal injured is not yet established in the literature. However, some factors have been linked to its protection or risk, yet the studies are controversial. Thus, there is no consensus about it. Moreover, the function of the biochemical parameters that are involved in the bone metabolism were not defined either, as well the rehabilitation therapies able to stop bone loss. As a result, in this controlled cross-sectional lineation research, we studied the possible risk/protection factors for the low bone mass density (BMD) in 57 men with TSCI, older than 18 years old. Factors connected to health, lifestyle, and physiotherapy were highlighted throughout a questionnaire. Lab analysis were carried out to characterize parameters such as parathyroid hormone, calcium, vitamin D, urea, and creatinine. The bone density was utilized to verify the individuals’ bone mass. After the data collection, the sample was divided between two groups, according to their bone mass: 38 were placed in this case group, BMD (z-score≤ -2,0DP), and 19 were placed in the control group, without BMD (z-score>-2,0DP). The collected variables were related to both denouements. Lastly, we found that the majority of subjects (66. 6%) presented BMD in at least one of the three sites of interest studied (total body, lumbar spine and/or proximal femur). The total femur site was the one that presented more prevalence of BMD (45. 5%). Inside this site, the sub-regions of intertrochanteric area and femoral neck presented a medium BMD in the studied population. The average serum levels of Vitamin D were localized in the insufficient range and there was no association among the biochemical parameters averages and the BMD of these individuals. After the adjust of confusion factors, three of these presented associations according to the variables associated to the BMD: the type of complete lesion (PR:1-0,76 CI 90%: 0,57-1,02), the Index of body mass (PR:1- 0,93 CI 90%: 0. 89 – 0. 98 ), and the walking training (PR:10,45 CI 90% 0,20 – 1,01). Thus, we can verify that people with incomplete TSCI have 24% of protection for BMD when compared to complete TSCI patients. For each BMI unit increasing there is a 7% protection for BMO; and patients that reported performing gait training during physiotherapy have 55% of protection for BMD when compared to patients that never did it. / A Lesão da Medula Espinhal por Traumatismo (LMET) é uma das patologias de maior incidência que causa sequelas físicas irreversíveis em jovens. Com o aumento da expectativa de vida das pessoas com LMET, esses indivíduos acabam por conviver por mais tempo com as comorbidades envolvidas com o trauma raquimedular. Uma das principais consequências secundárias à LMET é a osteoporose, a qual torna o risco de fraturas por pequenos traumas iminente, acarretando em agravamento de saúde e custos elevados para o seu tratamento. A instalação da perda de massa óssea acentudada nos lesados medulares ainda não está bem estabelecida na literatura, sendo que alguns fatores já foram ligados à sua proteção ou risco, porém os estudos são controversos, não havendo um consenso a respeito disso. Da mesma forma, o papel dos parâmetros bioquímicos envolvidos no metabolismo ósseo também não foi bem definido, assim como as terapias de reabilitação capazes de frear esta perda óssea. Assim, nesta pesquisa de delineamento transversal controlado estudamos os possíveis fatores de risco ou proteção para baixa massa óssea (BMO) em 57 homens com LMET e idade superior a 18 anos. Fatores ligados à saúde, estilo de vida e tratamento de fisioterapia foram levantados através de um questionário. Análises laboratoriais foram realizadas para caracterizar parâmetros como paratormônio, cálcio, vitamina D, ureia e creatinina. A densitometria óssea foi utilizada para verificar a massa óssea dos indivíduos. Após a coleta, a amostra foi dividida em dois grupos de acordo com sua massa óssea: 38 foram alocados no grupo caso, com BMO (z-score≤ -2,0DP), e 19 foram alocados no grupo controle, sem BMO (z-score>-2,0DP). As variáveis coletadas foram relacionadas com ambos os desfechos. Por fim, encontramos que a maioria dos sujeitos (66,6%) apresentou BMO em pelo menos um dos três sítios de interesse estudados (corpo total, coluna lombar e/ou fêmur proximal). O sítio de fêmur total foi o que apresentou maior prevalência de BMO (45,5%), sendo que, dentro deste sítio, as sub-regiões de zona intertrocantérica e colo do fêmur apresentaram BMO em média na população estudada. Os valores séricos médios de Vitamina D estavam situados na faixa de insuficiência e não houve associação entre as médias dos parâmetros bioquímicos e a BMO destes indivíduos. Quanto às variáveis associadas à BMO, após ajuste de fatores de confusão, três destas apresentaram associações: o tipo de lesão completa (RP:1-0,76 IC 90%: 0,57-1,02), o índice de massa corporal (RP:1- 0,93 IC 90%: 0. 89 – 0. 98) e o treino de marcha (RP:10,45 IC 90% 0,20 – 1,01). Com isso, verificamos que pessoas com LMET incompleta possuem 24% de proteção para BMO em relação aos com LMET completa; a cada unidade de aumento do IMC há uma proteção de 7% para BMO; e pacientes que relataram realizar treino de marcha durante a fisioterapia possuem 55% de proteção para BMO em relação aos pacientes que nunca realizaram esse treino.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:56:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000423347-Texto+Completo-0.pdf: 826079 bytes, checksum: 27767fb50abea565e985683b95754e83 (MD5) Previous issue date: 2010 / Evidence suggests that the brain dopaminergic system participates in mnemonic processing. However, knowledge about the full contribution of this system, particularly in the hippocampal region in the processes of consolidation and persistence still need to be more detailed. The purpose of this study was to evaluate the participation of the dopaminergic system in the hippocampal consolidation and persistence of spatial memory by using the paradigm of the Morris water maze (LAM). Animals with bilateral implantation of cannulae in the CA1 region of the dorsal hippocampus were trained during 5 days in space version of the Morris water maze (LAM). The animals were infused with SCH23390 or SKF38393 (40 nmol / side) or vehicle (VEH) immediately or 3 hours after the last training session. The results show that infusion of SCH23390, dopamine D1 antagonist-D5, the CA1 region of the dorsal hippocampus of rats immediately but not 3 hours after training in the spatial version of LAM affect memory consolidation for this task. Furthermore, it was shown that the infusion of SKF38393, D1-D5 agonist in CA1 region of the dorsal hippocampus immediately after training in a spatial learning version of LAM, but does not enhance the consolidation of memory for this task, promotes the persistence of mnemonic trace acquired over the days. Together, these results point to the involvement of the hippocampal dopaminergic system in the consolidation of spatial memories as well as a potential upregulation in the persistence of trace mnemonic stored. / Várias evidências sugerem que o sistema dopaminérgico cerebral participa do processamento mnemônico. Contudo, o conhecimento sobre a plena contribuição deste sistema, particularmente na região hipocampal, nos processos de consolidação e persistência ainda precisam ser mais detalhados. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a participação do sistema dopaminérgico hipocampal na consolidação e persistência de memória espacial através da utilização do paradigma de labirinto aquático de Morris (LAM). Animais com implantação bilateral de cânulas na região CA1 do hipocampo dorsal foram treinados durante 5 dias na versão espacial do Labirinto Aquático de Morris (LAM). Os animais receberam a infusão de SCH23390 ou SKF38393 (40 nmol/lado) ou veículo (VEH) imediatamente ou 3 horas após a ultima sessão de treino. Os resultados mostram que a infusão de SCH23390, antagonista dopaminérgico D1-D5, na região CA1 do hipocampo dorsal de ratos imediatamente, mas não 3 horas, após o treino na versão espacial do LAM prejudica a consolidação da memória para esta tarefa. Além disso, foi mostrado que a infusão de SKF38393, agonista D1-D5, na região CA1 do hipocampo dorsal imediatamente após o treino em uma versão espacial de aprendizado do LAM, embora não melhore a consolidação da memória para esta tarefa, promove a persistência do traço mnemônico adquirido ao longo dos dias. Juntos, esses resultados apontam para a participação do sistema dopaminérgico hipocampal na consolidação de memórias espaciais bem como para uma potencial modulação positiva na persistência do traço mnemônico armazenado.

Como a mente, que dentro da filosofia foi por vezes tratada como uma substância separada do corpo como algo não físico pode ser objeto da ciência, que lida com elementos físicos? Partindo desta pergunta, iremos examinar como é possível fazer ciência de uma capacidade cognitiva superior, como a atenção ou a memória, e de que modo pode-se estabelecer uma ciência a partir dos elementos observacionais utilizados pelos cientistas. Partindo da Filosofia da Mente em direção à Neurociência Cognitiva, mostraremos quais são estes elementos de observação utilizados na Ciência da Atenção e como se tecem teorias a partir deles. Mostrar que há uma dinâmica entre estes elementos, e expor como ela ocorre, implicará no estabelecimento de uma ciência de capacidades cognitivas superiores; no nosso caso, uma Ciência da Atenção. / How can the mind, which has been sometimes treated in philosophy as a substance separated from the body as something non-physical be object of a science, which deals with physical elements? Starting from this question, we will examine how it is possible to do science of a superior cognitive capacity, such as attention or memory, and in what way a science may be established from the observational elements used by scientists. Starting from the Philosophy of Mind towards Cognitive Neuroscience, we show what are these observational elements used in the Science of Attention, and how theories are built upon them. By showing that there is a dynamics between these elements, and describing how it takes place, leads to the establishment of a science of higher cognitive capacities; in the present case, a Science of Attention.

Este trabalho descreve o desenvolvimento e a validação de um gerador de estímulos visuais naturalísticos, GEN, utilizado em experimentos com o sistema visual de moscas. Tal gerador projeta a imagem em um anteparo que abrange todo o campo visual da mosca. Um espelho acoplado a um motor linear movimenta a imagem horizontalmente de acordo com velocidades predefinidas pelo experimentador. Ao contrário dos tradicionais geradores com monitores de raios catódicos - que apresentam imagens através de uma sequencia de quadros entre 60 e 200Hz - o GEN apresenta a imagem de forma contínua. Além de eliminar o problema das altas taxas de quadros por segundo exigidas nestes experimentos, o novo sistema também gera imagens com uma maior resolução, brilho e contraste. Durante a apresentação dos estímulos visuais foram registrados os potenciais de ação do neurônio H1 da mosca Chrysomya megacephala, localizado na placa lobular e responsável pela detecção de movimentos horizontais. Os resultados deste trabalho mostram como a resposta do neurônio estudado depende de parâmetros do estímulo tais como: velocidade, luminância, campo visual estimulado e frequência espacial da imagem utilizada. A influência destes parâmetros na resposta neural demonstram a importância de possuir geradores capazes de simular em laboratório estímulos que a mosca encontra em seu habitat natural. / This work presents the development and the validation of a naturalistic visual stimuli generator, NSG, to be used in neuroscience experiment with the flys visual system. To satisfy the requirement of naturalistic stimuli, the new generator projects a slide onto a screen covering the whole visual field of the fly. A mirror controlled by a linear electrical motor moves the image horizontally according to a predefined velocity profile. In addition, the NSG shows the image continuously as opposed to usual stimuli generators with cathode ray monitors having a frame rate between 60 and 200Hz. A further advantage of the NSG is its high luminance, brightness and contrast. During the stimulus presentations, the activity of the H1 neuron of the blowfly Chrysomya megacephala was recorded, this neuron is sensitive to horizontal image displacements. The results show how the response of the studied neuron depends on stimulus parameters such as speed, luminance, visual field stimulated and the spatial frequency of the image used. The influence of these parameters on neural response demonstrates the importance of generators that reproduces in laboratory the flys natural habitat.

O entendimento de como a informação é representada e processada no cérebro e quais são os mecanismos necessários para que isto seja possível é um dos grandes desafios da neurociência. A atividade populacional das células corticais possui dinâmica emergente bastante complexa, apresentando padrões auto-sustentados mesmo na ausência de estímulos externos. Esses padrões de atividade podem representar estados internos de auto-organização da rede neural cortical. Porém, quais características da rede cortical seriam essenciais para o entendimento deste tipo de atividade? Podemos elencar duas características fundamentais: a organização topológica da rede e as características dinâmicas das unidades funcionais da rede (os neurônios). Neste trabalho estudamos a influência da topologia e da dinâmica dos neurônios sobre a atividade auto-sustentada de dois modelos corticais diferentes. O primeiro modelo possui arquitetura hierárquica e modular construída segundo uma estratégia top-down. As simulações com este modelo mostram que criação hierárquica de módulos favorece a atividade auto-sustentada em concordância com trabalhos anteriores de outros autores. Também observamos que diferentes classes funcionais de neurônios influenciam de maneiras distintas a atividade auto-sustentada da rede. O segundo modelo possui arquitetura em camadas com regras intra- e inter-laminares específicas baseadas em dados anatômicos do córtex visual primário de gatos. As simulações com este modelo mostram um importante papel das condutâncias sinápticas excitatórias e inibitórias sobre o início da atividade auto-sustentada na rede, especialmente sobre a largura (intervalo de valores da condutância excitatória) da zona de transição entre as regiões com e sem atividade auto-sustentada no diagrama de condutâncias sinápticas. Conclui-se que a topologia da rede cortical e sua composição em termos de combinações de neurônios de diferentes tipos têm importante papel sobre a existência e as propriedades da atividade auto-sustentada na rede. / To understand how information is represented and processed in the brain and the necessary mechanisms for this is one of the major challenges in neuroscience. The population activity of cortical cells has complex and emergent dynamics, showing self-sustained activity patterns even in the absence of external stimuli. These activity patterns may represent internal self-organizing states of the cortical network. Which characteristics that make up the cortical network would be essential to understand this type of activity? We can list two basic characteristics: the topological organization of the network and the dynamic characteristics of its functional units (the neurons). In this work we studied the influence of topology and neuronal dynamics on self-sustained activity in two different cortical network models. The first model has hierarchical and modular architecture constructed according to a top-down strategy. Simulations with this model show that the hierarchical creation of modules favors self-sustained activity in agreement with results from other authors. We also observed that different functional neuronal classes influence in distict ways the self-sustained activity. The second model has a layered architecture with specific intra- and inter-laminar rules based on anatomical evidence from the primary visual cortex of cats. Simulations with this model show an important role of excitatory and inhibitory synaptic conductances on the beginning of self-sustained network activity, specially on the width of the border (range of excitatory conductance values) between regions with and without self-sustained activity in the excitatory-inhibitory synaptic conductances diagram. We conclude that network topology and its composition in terms of combinations of neurons with different dynamics have an important role on the existence and properties of self-sustained activity in the network.

O córtex visual desempenha papel essencial no processamento de informação visual. A primeira região do córtex a receber estímulos visuais é o córtex visual primário (V1) e pode ser subdividida anatomicamente em seis camadas, onde cada camada contém diferentes tipos e números de neurônios. Entender a forma como a informação é processada entre as diferentes camadas envolve o estudo da dinâmica dos padrões coletivos de atividade neural quando a rede é exposta a diferentes situações e como esses padrões relacionam-se com a organização estrutural e funcional da rede cortical. Essa dinâmica é afetada por mecanismos de plasticidade sináptica, de maneira que modelos computacionais que busquem capturá-la devem incluir tais mecanismos. Neste trabalho foi construído um modelo computacional de uma rede neural com 4000 neurônios baseada em informações sobre a estrutura local das conexões em V1 disponíveis na literatura neurobiológica. O modelo contém características estruturais consideradas fundamentais tais como: proporção entre neurônios inibitórios e excitatórios e probabilidades de conexões entre neurônios de diferentes populações em diferentes camadas. Os neurônios foram descritos pelo modelo de Izhikevich, reproduzindo três classes eletrofisiológicas mais abundantes no córtex: neurônios de disparo regular, para os excitatórios; neurônios de disparo rápido e baixo limiar de disparo, para os inibitórios. A regra de plasticidade sináptica utilizada foi do tipo plasticidade dependente dos tempos dos disparos neuronais (STDP em inglês), que pode fortalecer ou enfraquecer a força da conexão entre dois neurônios dependendo dos instantes dos seus disparos. Foram utilizadas versões diferentes dessa regra de plasticidade para sinapses excitatórias (STDPe) e inibitórias (STDPi). Foram simuladas situações com e sem plasticidade e alterando o tipo de neurônio inibitório presente na rede. Para cada uma, três protocolos de estimulação da rede foram utilizados: 1 estimulação por trens de disparos poissonianos aplicada a neurônios da camada 4 (simulando entradas talâmicas) e aplicada aleatoriamente aos neurônios da rede como ruído de fundo; 2 - pulsos aplicados a neurônios da camada 4 simulando estimulação visual com barras luminosas com diferentes orientações angulares; 3 - similar ao segundo protocolo, porém, estimulando a rede com dois pulsos alternantes de diferentes ângulos. Os parâmetros do modelo foram ajustados para que a atividade neural tivesse baixas frequências de disparos coerentes com dados experimentais. Esse ajuste foi mais fácil nos casos em que os neurônios inibitórios eram do tipo FS e havia STDPi. Os resultados mostraram que, de modo geral, os neurônios do tipo LTS contribuem para a formação de atividade síncrona na rede e este efeito foi amplificado com a STDPe. Para todos os protocolos, a STDPe aumentou a frequência média de disparos da rede e, para o segundo experimento, apesar da seletividade à orientação dos neurônios não ter sido alterada significativamente, houve mudanças visíveis na formação de assembleias funcionais. A competição da atividade dos neurônios no experimento 3 na presença da STDPe foi intensificada fortalecendo respostas funcionais de neurônios que não respondiam a ambos os estímulos. O balanço entre os dois tipos de regra de STDP manteve o equilíbrio entre as forças das conexões excitatórias e inibitórias. / The visual cortex plays essential role in the processing of visual information. The first region of the cortex that receives visual stimuli is the primary visual cortex (V1) or striate cortex, which can be anatomically divided into six layers, where each layer has different types and numbers of neurons. Understanding the way in which information is processed by the different layers involves the study of the dynamics of collective patterns of neural activity when the network is exposed to different situations, and how these patterns are related with the structural and functional organization of cortical network. This dynamics is affected by mechanisms of synaptic plasticity, so computational models which seek to capture it should include them. In this project a computational model of a neural network was built with 4000 neurons based on information on local connectivity in V1 from the neurobiological literature. The model has realistic structural characteristics such as the proportion between inhibitory and excitatory neurons and the connection probabilities among neurons from different populations of different layers. Neurons were described by the Izhikevich model, reproducing the three most abundant electrophysiological classes in cortex: RS, for the excitatory ones; FS and LTS, for the inhibitory neurons. The synaptic plasticity rule used was spike-timing dependent plasticity (STDP), whereby the synaptic strength between two neurons can increase or decrease depending on the timing of their spikes. Were used different versions of this plasticity rule to synapses made by excitatory neurons (STDPe) and by inhibitory neurons (STDPi). Different scenarios were simulated with and without plasticity and changing the type of inhibitory neuron present in the network. For each configuration, three network stimulation protocols were used: 1 - stimulation applied to layer 4 neurons (simulating thalamic inputs) modeled by Poissonian spike trains and background noise applied to all network neurons modeled in a similar manner; 2 - pulses applied to layer 4 neurons simulating visual stimulation with light bars at different angular directions; 3 - similar to the second protocol, however, stimulating the network with two alternating pulses of different angles. The parameters of the model were adjusted so that neural activity had low spike frequencies consistent with experimental data. This adjustment was easier in cases where inhibitory neurons were of FS type and had STDPi. The results showed that, in general, LTS neurons contribute to the formation of synchronous activity in the network and this effect was amplified with the insertion of STDPe. For all protocols, the STDPe increased the average firing frequency of the network. For Experiment 2, although the orientation selectivity of the neurons did not change significantly, there have been noticeable changes in the formation of functional assemblies. The competition of the activity of neurons in Experiment 3 in the presence of STDPe strengthened functional responses of neurons that do not respond to both stimuli. The balance between the two types of STDP rule maintained the equilibrium between excitatory and inhibitory connections.

A esquizofrenia (EZ) é uma das doenças neuropsiquiátricas mais prevalentes, afetando cerca de 1% da população ao redor do mundo, sendo caracterizada pela presença de delírios, alucinações, disfunção cognitiva e apatia, entre outros. Dentre as hipóteses que procuram explicar as bases biológicas da EZ, a que tem tido um maior embasamento e credibilidade é a Hipótese do Neurodesenvolvimento, que afirma que a EZ é uma desordem de desenvolvimento do sistema nervoso central, originada nos estágios intermediários da vida intra-uterina. Ao mesmo tempo o envolvimento de componentes genéticos em EZ é fortemente sugerido, principalmente por estudos envolvendo gêmeos e famílias. Uma série de estudos de ligação, realizados com famílias contendo indivíduos afetados, têm apontado para diferentes locos cromossômicos que devem estar associados à EZ. Enquanto tais estudos sugerem locos candidatos, a descoberta dos genes envolvidos com a doença, mapeados nestes locos, trará grande progresso ao estudo da genética da EZ. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi analisar a possível associação entre polimorfismos em genes envolvidos com neurodesenvolvimento, mapeados em locos importantes sugeridos por estudos de ligação, e a EZ. Após uma série de análises in silico e validações in vitro, um total de 41 polimorfismos, mapeados em 39 genes candidatos, foram selecionados neste estudo. Estes polimorfismos foram genotipados em amostras de DNA, obtidas de 200 pacientes esquizofrênicos e 200 controles da população Brasileira. Uma análise individual das freqüências genotípicas e alélicas de cada polimorfismo identificou quatro polimorfismos como associados à EZ, mapeados nos genes AKT1, MAP1B, FZD3, e NUMBL. Em seguida, esses quatro polimorfismos foram analisados em um segundo set amostral, composto por amostras de DNA de casos e controles Dinamarqueses, de forma a tentar replicar os achados com a amostra Brasileira. Para dois destes polimorfismos (NUMBL e FZD3) observamos uma tendência de associação na amostra dinamarquesa, o que reforça o possível envolvimento destes polimorfismos com a EZ. Avançamos na caracterização haplotípica do SNP de FZD3 em amostras do Brasil e da Dinamarca e também investigamos as conseqüências funcionais deste SNP, utilizando ensaios de gene-repórter em duas diferentes linhagens celulares. Por fim, uma análise multilocus preliminar, utilizando o método set association, foi realizada para os marcadores bialélicos por nós avaliados (SNPs e indels), a fim de identificar a existência de um set de genes que estivessem contribuindo em conjunto para a etiologia da EZ. Os resultados dessa análise apontaram para o efeito aditivo de 5 genes para a etiologia da EZ: FZD3, AKT1, MAP1B, SEMA6C e ADAM28. Os genes encontrados em nosso estudo como associados à EZ, tanto pela análise individual quanto pela análise multilocus, se encontram envolvidos direta ou indiretamente com as vias sinalizadoras de WNT e NOTCH, sugerindo o envolvimento destas duas vias sinalizadoras para a etiologia da doença. / Schizophrenia (SZ) is one of the most prevalent neuropsychiatry disorders, affecting about 1% of the world\'s population. SZ is characterized by the presence of delirium, hallucinations, cognitive dysfunction, apathy, etc. Among the hypotheses that try to explain the biological basis of SZ, the Neurodevelopment Hypothesis is one of the most accepted. This hypothesis states that SZ is a neurodevelopment disorder, originated during intermediate stages of the intrauterine life. On the other hand, the involvement of genetic components in the etiology of SZ has been suggested by twin and family studies. A series of linkage studies pointed different genomic loci associated with the disease. While these studies suggest candidate loci, the determination of which genes/genetic alterations inside these loci are involved with the disease will bring great progress to the study of SZ genetics. The objective of this study was to analyze the possible associations between DNA polymorphisms in genes related to neurodevelopment and mapped to genomic loci previously associated with SZ. After a series of in silico and experimental analysis, a total of 41 polymorphisms, mapped to 39 candidate genes, were selected for analysis. These polymorphisms were genotyped in DNA samples obtained for 200 SZ patients and paired 200 controls from the Brazilian population. An individual analysis of the genotypic and allelic frequencies of each polymorphism identified 4 polymorphisms as associated with SZ, mapped in the AKT1, MAP1B, FZD3, and NUMBL genes. These four polymorphisms were then analyzed in a second set of samples, derived from Danish cases and controls. A trend for association was observed for two of these polymorphisms (FZD3 and NUMBL), reinforcing their putative association with EZ. Haplotipic analysis was performed for the FZD3 SNP and its functional consequences were confirmed in two different cell lines by using gene reporter assays. Finally, multilocus analysis, performed by the use of the set association method, pointed to an additive effect of 5 genes contributing to the etiology of SZ: FZD3, AKT1, MAP1B, SEMA6C e ADAM28. All the genes pointed by our study as associated with SZ, by both the individual and the multilocus analysis, are directly or indirectly involved in the WNT and NOTCH pathways, which strongly suggests the involvement of these pathways in the etiology of SZ.

Este trabalho representa continuidade no desenvolvimento de trabalhos na área de neurociência computacional, em particular na área de neuromorfometria e no relacionamento da forma-função. Os objetivos principais são a investigação e a simulação de modelos dinâmicos para o desenvolvimento de células neurais, e a caracterização da sua morfometria em termos de atributos. A tese apresenta um histórico sobre a neurociência, e uma breve revisão sobre a biologia do neurônio e sobre fatores que influenciam na variação na sua forma. Seguimos com a apresentação dos principais modelos computacionais de simulação neural, funcionais e de crescimento neural, com uma descrição mais detalhada de um modelo de crescimento baseado na atuação do cálcio como agente morfogênico e também na polimerização de actinas. Como uma introdução à modelagem neural, discutimos técnicas computacionais de evolução de contornos que podem ser utilizadas na simulação do desenvolvimento neural, propagação de frentes e contornos ativos. Apresentamos também medidas neuromorfométricas tais como a dimensão fractal multiescala, e medidas extraídas a partir do esqueleto da imagem do neurônio, tais como largura, espessura, número de ramos e curvatura das ramificações. Apresentamos os resultados obtidos em diferentes hipóteses de desenvolvimento de células neurais. Foram propostos crescimentos baseados na normal (velocidade na direção normal a curva), convolução, thin plate splines e dinâmica da polimerização da actina. Além disso, foi proposta uma nova abordagem para a evolução da membrana neural baseada em contornos, utilizando a formulação de contornos ativos sob a ação do campo elétrico externo e a curvatura da forma, o que possibilitou a geração de estruturas com características muito semelhantes a do neurônio, inclusive com ramificações. Finalizamos o trabalho apresentando os resultados e conclusões obtidas para os modelos de desenvolvimento. / In this thesis we report the investigation and simulation of dynamic models of neural growing, and their characterization using shape features, considering the form function relationship and neuromorphometry. The thesis begins by presenting an overview about neuroscience, neural cell biology and the biological factors that affects the neuron form developments, followed by the presentation of computational neuronal models based on electrophisiological measures and development models of internal structures as actin and microtubules. Special attention is devoted to a neuron growth model based on calcium as a morphogen, whose main characteristic is its electric activity at the membrane. Regarding mathematical models of neural development, two different approaches of contour evolutions are presented, Level Set Methods and Active Contours. Some neuromorphometric measures are implemented and discussed as features for classification and neural evolution, including the multiscale fractal dimension, and dendrite measurements are obtained by using neuron skeletons. In agreement with biological form influences, some hypotheses about development of neuron growth are proposed based on evolution rules, such as: normal evolution (based in normal velocity), convolution, thin plate splines and actin polimerization. A new approach about neuron development is also proposed: a contour based technique that makes use of active contour formulation, Snake Balloon, where the membrane velocity and direction suffers influences of internal and external factors, such as electrical field with diferent geometries, and contour curvature. Both hypotheses are in accordance with the biological factors that influences the neuron form. The simulation produces similar neuron-like structures, even with ramification of certain dendrites