Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés. / The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized.

La nécessité grandissante de disposer d’une large librairie de diverses petites molécules pour le screening biologique constitue une puissante force motrice pour les chimistes organiciens et requiert en amont le développement de méthodologies rapides et efficaces. Dans ce cadre, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la fonctionnalisation d’énamides qui représentent des blocs moléculaires intéressants permettant d’introduire des fonctionnalités aminées dans des systèmes variés. Notre objectif a été de synthétiser des petites bibliothèques de molécules azotées à partir de substrats communs tout en mettant en oeuvre les différentes stratégies de la synthèse orientée vers la diversité et en s’attachant à respecter les règles suivantes : économie d’atomes, processus catalysés, synthèses rapides en peu d’étapes et contrôle de la stéréoselectivité. Dans un premier temps, nous avons principalement synthétisé divers énamides, nous permettant par la suite de développer des méthodologies innovantes et d’accéder à des « structures privilégiées » ou des fragments clés présents dans des produits naturels ou dans des substances potentiellement biologiquement actives en mettant en jeu des processus variés telles que des réactions d’aza-Michael, d’oxyamidation ou en cascade et la chimie du palladium avec de la CH insertion, des dioxoazoborocanes ou encore l’utilisation de l’auxiliaire chiral SAMP. / The continuing demand to synthesize new and original collections of small molecules for the biological screening is an attractive subject for organic chemists and requires upstream the development of fast and easy synthetic methods. In this context, we decided to focus particularly on the functionalization of enamides which represent valuable building blocks in order to introduce nitrogen based functionality into various organic systems. Our objective was to synthesize new nitrogen containing compound libraries starting from common substrates by applying Diversity-Oriented Synthesis strategy and following these rules: atom economy, catalyzed reactions, fast synthesis in few steps and control of stereoselectivity. Firstly we mainly synthesized enamides. Thereafter, we developped efficient methodologies giving access to motifs frequently found in “privileged structures” or key scaffolds present in natural products or potential bioactive compounds thanks to various processes like aza-Michael, oxyamidation or cascade reactions, palladium chemistry with CH activation, dioxoazoborocanes or chiral auxiliary SAMP.

Cette thèse est consacrée au développement de réactions d'amination C(sp³)-H catalysées au Rhodium(ᴵᴵ) impliquant la chimie des nitrènes. La première partie décrit la valorisation des sous-produits des réactifs d'iode hypervalent comme des briques moléculaires dans des séquences Amination/Couplage croisé. Le réactif d'iode hypervalent joue alors le rôle d'oxydant pour la génération d'un nitrène, du substrat pour l'amination C(sp³)-H et de partenaire de couplage pour les réactions palladocatalysées. La seconde partie concerne le développement d'une nouvelle source de nitrène : les carbamimidates dont la structure est inspirée des précédents travaux sur les carbamates et les sulfonimidamides. La préparation de ces nouveaux réactifs ainsi que leur utilisation dans des réactions intramoléculaires est présentée. La troisième partie du manuscrit vise à combiner la chimie des nitrènes et le domaine de la catalyse hétérogène, dans le but d'obtenir un catalyseur pour l'amination C(sp³)-H immobilisé sur une matrice solide. La synthèse d'un catalyseur hétérogène et son utilisation en réaction d'amination est décrite. La quatrième partie montre les résultats obtenus lors de l'étude DFT du mécanisme d'arylation intramoléculaire de glyosides catalysée au Palladium. / This thesis describes the development of Rhodium(ᴵᴵ) catalyzed C(sp³)-H amination reactions with nitrenes. A first part will describe the recycling of hypervalent iodine reagents by-products as building-blocks in Amination/Cross Coupling sequences. The hypervalent iodine reagent is used as an oxidant to generate nitrene, a substrate for C(sp³)-H amination and a building block for palladium-catalyzed cross coupling reactions. A second part is centered on the development of a new nitrene precursor: carbamimidate, which structure is inspired from previous work on both carbamates and sulfonimidamides. Their preparation and use in intramolecular reactions will be presented. A third part of this work aim to combine the nitrene chemistry and the heterogeneous catalysis field to obtain an immobilized catalyst for C(sp³)-H amination. The preparation of the heterogeneous catalyst and its use in amination reactions is described. A last part will show the results obtained from mechanistic insights by DFT about palladium-catalyzed intramolecular arylation of glycosides.

Catalytic amination reactions are a powerful tool in organic synthesis. They aim to introduce nitrogen atom to alkane, alkene or thioether moieties, giving rise to amine products that have various medical and industrial applications. The Lebel group has developed catalytic amination reactions in the presence of rhodium dimers using N-sulfonyloxycarbamates as nitrene precursors. In the presence of a base, N-sulfonyloxycarbamates presumably afforded rhodium nitrenes which underwent C-H insertions, C=C additions or reactions with the sulfur atom of thioethers resulting in acyclic and cyclic carbamates, aziridines and sulfilimines respectively. In addition, good diastereoselectivities were observed in the presence of a chiral N-sulfonyloxycarbamate reagent and a chiral rhodium dimer for all three reactions. In this dissertation, we are interested in the mechanistic aspects of these amination reactions. Given the absence of experimental proofs of in-situ generated rhodium nitrene species, playing the role of the amination agent, nor of its precomplex, the rhodium nitrenoid, the different amination reactions mechanisms remain uncertain. Our approach is based on the scan of the potential energy surfaces of different mechanistic paths, for each of the amination reactions, well established on the experimental level, by resorting to the Functional Theory of Density (DFT). The Ernzerhof research group is expert on the development of exchange-correlation functionals, therefore relevant strict criteria have been considered when choosing and validating the theoretical model used during the mechanistic studies. The correlation exchange functional developed by Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE) was established as the best to study reactions involving rhodium dimers where the electronic correlation is strong. We studied the formation and reactivity of rhodium nitrene species considering their two lower energy spin states. Singlet rhodium nitrenes appeared to be the most reactive intermediates for the C-H amination reaction. In addition, singlet rhodium nitrenes were shown responsible for the formation of secondary products such as carbonyls and primary carbamates derived from the corresponding N-mesyloxycarbamates. In sharp contrast, in the aziridination reaction, both singlet and triplet rhodium nitrene species acted as aminating agents in a process involving an intersystem spin crossover. To further rationalize the asymmetric induction of catalytic aziridination reactions, we have undertaken the calculation of the diastereoselectivity ratios in the presence of the chiral catalyst Rh2[(S)-nttl]4. An exhaustive study was performed and it revealed that the asymmetric induction was due to a reactive conformation of rhodium nitrene species in which the ligand adopts C4 symmetry. Up to now, no mechanistic study involving DFT calculations have been reported in the literature for the amination of thioethers, no matter what catalytic system is used. To study catalytic sulfimidation reactions, we calculated the different mechanistic paths of rhodium catalyzed thioanisole imidation with and without DMAP and bis(DMAP)CH2Cl2 additives. The study showed a 'classical' insertion mechanism of rhodium nitrene species into the thioether in absence of bis(DMAP)CH2Cl2. In the presence of the latter, the mechanism diverged to a thioether insertion/salt (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) elimination reaction where the rhodium nitrenoid complex was, henceforth, the imidation reagent. / Les réactions d’amination catalytiques sont un outil très efficace en synthèse organique. Elles consistent à introduire un azote sur différents composés organiques, permettant de synthétiser des produits aminés qui peuvent être utilisés pour différentes applications médicales et industrielles. Le groupe de recherche du Pr Lebel a développé des réactions d’amination faisant appel aux dimères de rhodium comme catalyseurs et en utilisant les Nsulfonyloxycarbamates, comme précurseurs de nitrènes métalliques. En effet, en présence d’une base, les N-sulfonyloxycarbamates forment possiblement un intermédiaire de type nitrène de rhodium qui peuvent s’insérer dans un lien C-H, s’additionner sur un lien C=C ou réagir avec un atome de soufre d’un thioéther. On peut ainsi préparer des carbamates cycliques et acycliques, des aziridines et des sulfilimines respectivement. Dans le cas où les réactions d’amination sont catalysées par des dimères de rhodium chiraux, on obtient de bonnes diastéréosélectivités en présence d’un réactif N-sulfonyloxycarbamate chiral. Dans cette dissertation, nous nous sommes intéressés aux aspects mécanistiques de ces réactions d’amination. À défaut de preuves expérimentales solides pour prouver la génération in-situ des espèces nitrènes de rhodium, lesquelles sont les agents d’amination clés, ni de celle du pré-complexe, nitrénoïde de rhodium, des incertitudes subsistaient toujours concernant les mécanismes des différentes réactions d’amination. Notre approche se base sur l’étude des surfaces d’énergies potentielles de différents chemins mécanistiques possibles pour chacune des réactions d’amination, bien établie sur le plan expérimental, en faisant recours à la Théorie des Fonctionnelles de la Densité (DFT). Le groupe de recherche du Pr Ernzerhof est expert dans le développement des fonctionnelles d’échange-corrélation. Pour ce, des critères strictes et pertinents ont été pris en compte lors du choix et de la validation du modèle théorique utilisé dans ces études mécanistiques. La fonctionnelle d’échange corrélation développée par Perdew–Burke– Ernzerhof (PBE) s’est révélé être la meilleure pour décrire ces systèmes réactionnels faisant intervenir les dimères de rhodium dont la corrélation électronique est forte. À l’aide de cette fonctionnelle pure, nous avons étudié la formation et la réactivité des espèces nitrènes de rhodium en fonction de leurs deux états de spin de plus basse énergie. Les nitrènes de rhodium singulet se sont révélés être les intermédiaires les plus réactifs dans l`amination de liens C-H. De plus, les nitrènes de rhodium à l’état singulet sont responsables de la formation des produits secondaires tels que les carbonyles et les carbamates primaires dérivés des Nmésyloxycarbamates correspondants. Dans la réaction d’aziridination, les espèces nitrènes de rhodium à l’état singulet et triplet peuvent toutes les deux agir comme agents d'amination et les processus font intervenir un croisement intersystème de spin. Afin de rationaliser l’induction asymétrique des réactions d’aziridination catalytiques, nous avons entrepris le calcul des ratios de diastéréosélectivités en présence du catalyseur chiral Rh2[(S)-nttl]4. L’étude exhaustive de cette réaction a permis de déterminer que l’induction asymétrique provient d’une conformation réactive de l’espèce nitrène de rhodium de symétrie C4. Aucune étude mécanistique s’appuyant sur la chimie computationnelle n’a été rapportée dans la littérature pour la réaction d’amination de thioéthers et ce peu importe le système catalytique. Afin d’étudier les réactions de sulfimidation catalytiques, nous avons calculé les différents chemins mécanistiques de l’imidation du thioanisole catalysée par un complexe de rhodium avec et sans les additifs DMAP et bis(DMAP)CH2Cl2. L’étude montre que le mécanisme procède via une insertion ‘classique’ des espèces nitrènes de rhodium dans le thioéther en absence de bis(DMAP)CH2Cl2. En présence de ce dernier, le mécanisme diverge vers une réaction d’insertion du thioéther/élimination d’un sel (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) où le complexe nitrénoïde de rhodium devient, désormais, l’agent d’imidation.