Objective - evaluate horses with acute airway obstruction using three treatment regimens: tapering doses of dexamethasone (DEX), environmental modification (ENV), and a combination of both treatments (DEX + ENV) by analyzing clinical parameters, pulmonary function testing, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) cytology and BALF cell expression of the cytokines IFN-? and IL-4 Animals - 6 horses with recurrent airway obstruction (RAO) Procedures - Clinical examination, pulmonary function test, and collection of BALF prior to treatment and during 22 day treatment period Hypothesis - Alterations in clinical parameters, pulmonary function and airway inflammation in acute equine RAO will return to remission values by treating with DEX, ENV or DEX + ENV Results - All horses demonstrated clinical disease, reduced pulmonary dynamic compliance (Cdyn) and an increased maximum change in pleural pressures (?Pplmax) when in a challenge environment. All treatments improved clinical parameters, ?Pplmax and Cdyn. BALF cytology during an RAO crisis demonstrated neutrophilic inflammation. ENV or DEX + ENV resulted in a significant decrease in airway neutrophilia that was maintained throughout the treatment period. In contrast, treatment with DEX caused a reduction in airway neutrophilia initially followed by a rebound neutrophilia as the period between administrations of dexamethasone (0.05mg/kg) was increased to 72 hours. The rebound neutrophilia was not accompanied by equivalent deterioration in clinical parameters or pulmonary function. Conclusions - Environmental modification is important in the management of RAO horses. Treatment of clinical RAO with a decreasing dosage protocol of corticosteroids in the absence of environmental modification results in the persistence of airway inflammation without recrudescence of clinical disease. / Master of Science

La stimulation de l’aire corticomotrice des muscles des voies aériennes supérieures (VAS) lors du sommeil à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) améliore les propriétés mécaniques des VAS sans réveiller les sujets avec syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les effets de la SMT répétitive (SMTr) sur les propriétés mécaniques des VAS sont inconnus. La stimulation magnétique phrénique (SMP) peut être utilisée pour produire des inspirations expérimentales avec limitation du débit inspiratoire à l’éveil. L’objectif était ainsi de réaliser la SMP, avec et sans SMTr simultanée appliquée au niveau de l’aire corticomotrice du génioglosse, afin de quantifier les effets de la SMTr appliquée à l’éveil sur les propriétés mécaniques des VAS chez 10 sujets SAHOS, lors de l’inspiration et l’expiration. Les résultats suggèrent que la SMTr n’améliore pas les propriétés mécaniques des VAS chez les sujets SAHOS à l’éveil et que la SMTr à l’expiration induit une facilitation corticomotrice. / Stimulation of upper airway (UA) muscles during sleep by isolated transcranial magnetic stimulation (TMS) twitch can improve airflow dynamics of obstructive sleep apnea (OSA) subjects without arousal. However, the effect of repetitive TMS (rTMS) on UA dynamics is unknown. Phrenic nerve magnetic stimulation (PNMS) can be used to produce painless experimental twitch-induced flow-limitation during wakefulness. Thus, the aim of this study was to quantify the effects of rTMS applied during wakefulness over the genioglossus corticomotor representation on UA mechanical properties using PNMS in OSA subjects. PNMS were applied to 10 subjects, with and without simultaneous rTMS, during inspiration and expiration. The results suggest that rTMS does not improve UA mechanical properties in awake OSA subjects and that rTMS applied during expiration induces corticomotor facilitation.

Dans cette thèse, nous nous intéressons à l’étude de l’arithmétique (le principe de Hasse, l’approximation faible, et l’obstruction de Brauer-Manin) des zéro-cycles sur les variétés algébriques définies sur des corps de nombres. Nous introduisons la notion de sous-ensemble hilbertien généralisé. En utilisant la méthode de fibration, nous démontrons que l’obstruction de Brauer-Manin est la seule au principe de Hasse et à l’approximation faible pour les zéro-cycles de degré 1; et établissons l’exactitude d’une suite de type global-local concernant les groupes de Chow des zéro-cycles, pour certaines variétés qui admettent une structure de fibration au-dessus d’une courbe lisse ou au-dessus de l’espace projectif, où les hypothèses arithmétiques sont posées seulement sur les fibres au-dessus d’un sous-ensemble hilbertien généralisé.De plus, nous relions l’arithmétique des points rationnels et l’arithmétique des zérocycles de degré 1 sur les variétés géométriquement rationnellement connexes. Comme application, nous trouvons que l’obstruction de Brauer-Manin est la seule au principe de Hasse et à l’approximation faible pour les zéro-cycles de degré 1 sur- les espaces homogènes d’un groupe algébrique linéaire à stabilisateur connexe,- certains fibrés en surfaces de Châtelet au-dessus d’une courbe lisse ou au-dessus de l’espace projectif (en particulier, les solides de Poonen). / This Ph. D. thesis studies the arithmetic properties (the Hasse principle, the weak approximation, and the Brauer-Manin obstruction) for zero-cycles on algebraic varieties defined over number fields. We introduce the notion of generalized Hilbertian subset. By using the fibration method, we prove that the Brauer-Manin obstruction is the only obstruction tothe Hasse principle and to the weak approximation for zero-cycles of degree 1; and establish the exactness of a sequence of global-local type concerning Chow groups of zero-cycles, for certain varieties which admit a fibration structure overa smooth curve or over the projective space, where the arithmetic hypotheses are only posed on the fibers over a generalized Hilbertian subset. Moreover, we relate the arithmetic of rational points and that of zero-cycles of degree 1 on geometrically rationally connected varieties. As an application, we find that the Brauer-Manin obstruction is the only obstruction to the Hasse principle and to the weak approximation for zero-cycles of degree 1 on- homogeneous spaces of a linear algebraic group with connected stabilizer,- certain varieties fibered into Chatelet surfaces over a smooth curve or over the projective space (in particular, Poonen's threefolds).

La première partie de cette thèse porte sur l'étude du no-reflow ou obstruction microvasculaire en IRM cardiaque. Dans une première étude, nous avons mesuré l'incidence du no-reflow dans une population de 25 patients pris en charge pour infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST. Nous avons trouvé que 32% de ces patients présentaient un no-reflow et que la présence de no-reflow était associée à une taille d'infarctus significativement plus importante ainsi qu'une élévation plus importante des enzymes cardiaques. Dans une deuxième étude nous avons comparé la performance diagnostique du myocardial blush grade (MBG) pour le diagnostic du no-reflow avec l'IRM cardiaque sur les séquences de rehaussement tardif post-gadolinium. Cette étude a été réalisée dans une population de 39 patients pris en charge pour un premier épisode de STEMI. Nous avons trouvé que le MBG sous-estimait la présence de no-reflow à la phase aiguë de l'infarctus après reperfusion optimale en comparaison avec l'IRM. La deuxième partie de cette thèse concerne la quantification de l'infarctus du myocarde en IRM cardiaque de rehaussement tardif post-gadolinium. Nous avons comparé une technique d'évaluation semi-quantitative visuelle rapide avec la planimétrie manuelle classique sur une population de 103 patients pris en charge pour syndrome coronarien aigu. La taille de l'infarctus était évaluée par ces deux méthodes en IRM cardiaque réalisée 4 jours après admission. Nous avons trouvé une excellente corrélation et un bon niveau de concordance entre les deux méthodes d'évaluation de la taille d'infarctus, avec des temps de posttraitements beaucoup plus courts pour l'analyse visuelle rapide. Enfin, la troisième partie de cette thèse aborde le sujet de l'utilisation de l'IRM cardiaque comme outil de mesure dans les essais thérapeutiques sur la reperfusion myocardique. Nous avons utilisé l'IRM cardiaque pour évaluer l'efficacité de l'utilisation de la cyclosporine A à la phase aigüe de l'infarctus reperfusé et son effet sur remodelage ventriculaire à 6 mois. Dans cette étude 28 patients ont été étudiés en IRM cardiaque 5 jours et 6 mois après un infarctus du myocarde. Nous avons trouvé une persistance de la réduction significative de 23% de taille de l'infarctus à 6 mois dans le groupe traité par cyclosporine par rapport au groupe contrôle. Il n'y avait pas d'effet négatif de la cyclosporine A sur le processus de remodelage ventriculaire gauche / We assessed the presence and extent of microvascular obstruction (MVO) and its relationship with infarct size and left ventricular (LV) functional parameters after acute non-ST elevated myocardial infarction (NSTEMI). 25 patients with first acute NSTEMI underwent a complete cardio magnetic resonance (CMR) study 72 hours after admission. MO was detected in 32% of patients and was significantly associated with a larger infarct size. There were no significant difference between both groups for the LV functional parameters but patients with MO showed a higher troponin-I and CK release. We studied the relation between Myocardial Blush Grade (MBG) and gadolinium-enhanced CMR for the assessment of MVO in 39 patients with acute ST elevated myocardial infarction (STEMI) treated by primary PCI. No statistical relation was found between MBG and MVO extent at CMR (p=0.63). MBG underestimates MVO after an optimal revascularization in AMI compared to CMR.We compared the performance and post-processing time of a global visual scoring method to standard quantitative planimetry and we compared both methods to the peak values of myocardial biomarkers. 103 patients admitted with reperfused AMI to our intensive care unit had a complete CMR study 4±2 days after admission. There was an excellent correlation between quantitative planimetry and visual global scoring for the hyperenhancement extent’s measurement (r=0.94; y=1.093x+0.87; SEE=1.2; P<0.001) and there was also a good concordance between the two approaches with significantly shorter mean post-processing time for the visual scoring method. There was also significant levels of correlation between the enzymatic peak values and the visual global scoring method. The visual global scoring method allows a rapid and accurate assessment of the myocardial global delayed enhancement. This study examined the effect of a single dose of cyclosporine A used at the time of reperfusion, on LV remodeling and function by cardiac magnetic resonance (CMR) in the early days and 6 months after AMI.28 patients of the original cyclosporine A study had an acute (day 5) and a follow-up (6 months) CMR study. There was a persistent 23% reduction of the absolute infarct size at 6 months without any dementrial effect in the cyclosporine A group compared with the control group of patients. Cyclosporine A used at the moment of AMI reperfusion persistently reduces infarct size and does not have a detrimental effect on LV remodeling

O volvo colônico de sigmóide, juntamente com o fecaloma e a perfuração de cólon, representam as principais complicações do megacólon chagásico. O volvo do cólon sigmóide é definido como a torção axial da alça sobre seu meso, num ângulo maior que 180 graus, e leva a um quadro clínico de obstrução intestinal clássico que pode ainda ser complicado pela associação de fecaloma, perfuração e necrose. Estudou-se retrospectivamente os prontuários de 130 doentes, 55 mulheres e 75 homens com idade média de 58,1 anos com diagnóstico de volvo de cólon sigmóide, os quais foram tratados cirurgicamente na urgência. Os doentes foram selecionados em dois grupos, sendo o grupo I submetido a tratamento derivativo na urgência, compreendendo subgrupos: grupo IA: Destorção e colostomia em alça; grupo IB: Procedimento de Hartmann; grupo IC: Colectomia total. No grupo II foram avaliados os doentes submetidos a tratamento definitivo na urgência - operação de Duhamel-Haddad. Foram analisados dados referentes aos diagnósticos clínico, radiológico, etiológico, às complicações pós-operatórias e à mortalidade. A taxa de morbidade geral foi de 17,7%; a mortalidade na urgência foi de 6,2%. A morbi-mortalidade do tratamento cirúrgico de urgência foi: grupo IA = 7,8%; grupo IB = 20,8%; grupo IC = 22,2% e grupo II = 27,3%. A permanência hospitalar média foi de 5,6 dias, sendo a maior no grupo II, com média de 10 dias. Quando se analisa os doentes que foram submetidos eletivamente à operação de Duhamel-Haddad para reconstrução do trânsito intestinal, obtém-se uma taxa de morbi-mortalidade de 38,8% e permanência hospitalar de 9,9 dias (14,1 dias no total) no grupo submetido à destorção com colostomia em alça (grupo IA). No grupo que sofreu cirurgia de Hartmann (grupo IB) de 46,2% e a permanência hospitalar foi de 11,1 dias (17,2 dias no total). Concluiu-se que: 1) o ideal é associar o tratamento definitivo do megacólon ao do volvo colônico na urgência, quando as condições clínicas o permitirem, por implicar em menor tempo de internação e menor morbi-mortalidade total; 2) a operação de Duhamel-Haddad realizada ulteriormente associou-se a maior número de complicações do que quando feita na urgência / Acute sigmoid volvulus, fecal impaction and colonic perforation are the major complications of chagasic megacolon. Sigmoid volvulus is defined as the torsion of the sigmoid colon over its mesenteric axis more than 180 degrees. Clinically, patients present signs and symptoms of bowel obstruction that may be worsen if occurs isquemia, necrosis and perforation. Files of 130 cases admitted at emergency unit and diagnosed as having sigmoid volvulus was reviewed: 55 women and 75 men with age ranging from 26 to 89 years. Patients were divided into two groups: Group I: submitted to derivative colostomy; Group IA - volvulus detorsion and loop colostomy; Group IB - Hartmann\'s procedure and Group IC - total colectomy. Group II: submitted to Duhamel-Haddad procedure, i.e., simultaneous treatment of volvulus and its cause, the megacolon. Data concerning to clinical and radiological diagnosis, etiologic factors, surgical treatment and outcomes were analyzed. Overall morbidity rate were 17.7% and mortality were 6.2%. Morbi-mortality of the surgical treatment in urgency was: Group IA= 7.8%; Group IB = 20.8%; Group IC = 22.2% and Group II = 27.3%. Median hospital stay was 5.6 and 10 days for groups I and II, respectively. Elective intestinal transit reconstruction in groups IA and IB showed: morbidity of 38% and 46.2%, median hospital stay of 9.9 and 11.1 days, respectively. Conclusions: Duhamel-Haddad procedure as a surgical option for the treatment of sigmoid volvulus is associated with short hospital stay and less outcomes; Duhamel- Haddad procedure, as an emergency operation, was associated with fewer complications than programmed ones

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O volvo colônico de sigmóide, juntamente com o fecaloma e a perfuração de cólon, representam as principais complicações do megacólon chagásico. O volvo do cólon sigmóide é definido como a torção axial da alça sobre seu meso, num ângulo maior que 180 graus, e leva a um quadro clínico de obstrução intestinal clássico que pode ainda ser complicado pela associação de fecaloma, perfuração e necrose. Estudou-se retrospectivamente os prontuários de 130 doentes, 55 mulheres e 75 homens com idade média de 58,1 anos com diagnóstico de volvo de cólon sigmóide, os quais foram tratados cirurgicamente na urgência. Os doentes foram selecionados em dois grupos, sendo o grupo I submetido a tratamento derivativo na urgência, compreendendo subgrupos: grupo IA: Destorção e colostomia em alça; grupo IB: Procedimento de Hartmann; grupo IC: Colectomia total. No grupo II foram avaliados os doentes submetidos a tratamento definitivo na urgência - operação de Duhamel-Haddad. Foram analisados dados referentes aos diagnósticos clínico, radiológico, etiológico, às complicações pós-operatórias e à mortalidade. A taxa de morbidade geral foi de 17,7%; a mortalidade na urgência foi de 6,2%. A morbi-mortalidade do tratamento cirúrgico de urgência foi: grupo IA = 7,8%; grupo IB = 20,8%; grupo IC = 22,2% e grupo II = 27,3%. A permanência hospitalar média foi de 5,6 dias, sendo a maior no grupo II, com média de 10 dias. Quando se analisa os doentes que foram submetidos eletivamente à operação de Duhamel-Haddad para reconstrução do trânsito intestinal, obtém-se uma taxa de morbi-mortalidade de 38,8% e permanência hospitalar de 9,9 dias (14,1 dias no total) no grupo submetido à destorção com colostomia em alça (grupo IA). No grupo que sofreu cirurgia de Hartmann (grupo IB) de 46,2% e a permanência hospitalar foi de 11,1 dias (17,2 dias no total). Concluiu-se que: 1) o ideal é associar o tratamento definitivo do megacólon ao do volvo colônico na urgência, quando as condições clínicas o permitirem, por implicar em menor tempo de internação e menor morbi-mortalidade total; 2) a operação de Duhamel-Haddad realizada ulteriormente associou-se a maior número de complicações do que quando feita na urgência / Acute sigmoid volvulus, fecal impaction and colonic perforation are the major complications of chagasic megacolon. Sigmoid volvulus is defined as the torsion of the sigmoid colon over its mesenteric axis more than 180 degrees. Clinically, patients present signs and symptoms of bowel obstruction that may be worsen if occurs isquemia, necrosis and perforation. Files of 130 cases admitted at emergency unit and diagnosed as having sigmoid volvulus was reviewed: 55 women and 75 men with age ranging from 26 to 89 years. Patients were divided into two groups: Group I: submitted to derivative colostomy; Group IA - volvulus detorsion and loop colostomy; Group IB - Hartmann\'s procedure and Group IC - total colectomy. Group II: submitted to Duhamel-Haddad procedure, i.e., simultaneous treatment of volvulus and its cause, the megacolon. Data concerning to clinical and radiological diagnosis, etiologic factors, surgical treatment and outcomes were analyzed. Overall morbidity rate were 17.7% and mortality were 6.2%. Morbi-mortality of the surgical treatment in urgency was: Group IA= 7.8%; Group IB = 20.8%; Group IC = 22.2% and Group II = 27.3%. Median hospital stay was 5.6 and 10 days for groups I and II, respectively. Elective intestinal transit reconstruction in groups IA and IB showed: morbidity of 38% and 46.2%, median hospital stay of 9.9 and 11.1 days, respectively. Conclusions: Duhamel-Haddad procedure as a surgical option for the treatment of sigmoid volvulus is associated with short hospital stay and less outcomes; Duhamel- Haddad procedure, as an emergency operation, was associated with fewer complications than programmed ones

Les contractions rythmiques résultent de l’activité stimulatrice du nœud sinusal dans le cœur et des cellules interstitielles de Cajal (CICs) dans les intestins. Nous avons découvert un nouveau syndrome résultant d’une combinaison de la maladie du nœud sinusal (MNS) et de la pseudo-obstruction intestinale chronique (POIC). Ce syndrome, que nous avons nommé Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia (CAID), résulte d’une mutation récessive du gène SGO1 (K23E). Cependant, les rôles connus de SGO1 n'expliquent pas l'apparition postnatale du syndrome ni la pathologie spécifique, suggérant que des rôles non canoniques de SGO1 conduisent aux manifestations cliniques observées. Cette hypothèse est supportée par la comparaison de CAID avec les autres cohésinopathies qui présentent principalement des phénotypes développementaux sans ou avec des défauts légers du cycle cellulaire. Ce projet visait à une découverte non biaisée des mécanismes non canoniques expliquant le syndrome CAID en utilisant le dogme de la biologie moléculaire (ADN→ARNm→protéine) comme ligne directrice. Pour ce faire, nous avons effectué des criblages multi-omiques sur des fibroblastes de peau de patients CAID et de contrôles sains. Les résultats des criblages ont été validés par électrophysiologie, étude des voies de signalisation pertinentes, immunohistochimie, pyroséquençage des rétrotransposons LINE-1 et quantification des marques d’histones. Nos études multi-omiques ont confirmé des changements dans la régulation du cycle cellulaire, mais aussi dans la conduction cardiaque et la fonction des muscles lisses. Plus spécifiquement, plusieurs canaux potassiques étaient sous-régulés. L’électrophysiologie a confirmé une diminution du courant potassique rectifiant entrant (IK1). L'immunohistochimie des coupes intestinales de patients CAID a confirmé l’augmentation de l’expression de SGO1 et BUB1, un régulateur de la voie de signalisation TGF-β. De plus, la voie canonique de TGF-β est augmentée et est découplée de la voie non canonique. Au niveau épigénétique, une signature unique d’hyperméthylation et de fermeture de la chromatine a été observée. Ce qui est soutenu par l’augmentation de la méthylation de H3K9me3 et de H3K27me3. En conclusion, le syndrome CAID est associé à plusieurs changements ayant possiblement un effet cumulatif plutôt que d’une seule voie de signalisation dérégulée. Nos résultats désignent la perturbation du courant IK1, la dérégulation de la signalisation TGF-β, l’hyperméthylation de l’ADN et la compaction de la chromatine comme éléments conducteurs potentiels des manifestations cliniques observées. La voie TGF-β et les changements épigénétiques peuvent être ciblées par des médicaments existants, constituant ainsi des cibles thérapeutiques prometteuses pour le traitement du syndrome CAID. / Rhythmic contractions are driven by the pacemaker activity of the cardiac sinus node and the intestinal interstitial cells of Cajal (ICC). We have discovered a new syndrome resulting from a combination of sick sinus syndrome (SSS) and chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO). This syndrome, which we have named Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia (CAID), results from a recessive mutation in the SGO1 gene (K23E). However, the known roles of SGO1 do not explain the postnatal onset of the syndrome nor the specific pathology, suggesting that non-canonical roles of SGO1 lead to the clinical manifestations observed. This hypothesis is supported by the comparison of CAID with other cohesinopathies which mainly exhibit developmental phenotypes without or with mild cell cycle defects. This project aimed towards an unbiased discovery of noncanonical mechanisms explaining CAID using the molecular biology dogma (DNA→mRNA→protein) as a guideline. We performed multi-omic screens on skin fibroblasts from CAID patients and healthy controls. Screening results were validated by electrophysiology, study of relevant signaling pathways, immunohistochemistry, LINE-1 retrotransposon pyrosequencing, and histone marks quantification. Our multiomics analyses confirmed changes in cell cycle regulation, but also in cardiac conduction and smooth muscle function. More specifically, several potassium channels were downregulated. Electrophysiology studies confirmed a decrease in the inward rectifier potassium current (IK1). Immunohistochemistry in CAID patient’s intestinal sections confirmed overexpression of SGO1 and BUB1, a regulator of TGF-β signaling pathway. Additionally, the canonical TGF-β signaling was increased and decoupled from noncanonical signaling. At the epigenetic level, CAID patient fibroblasts have a unique signature of hypermethylation and chromatin closure. This is supported by the increased methylation of H3K9me3 and H3K27me3. In conclusion, CAID syndrome is associated with several changes that, may have a cumulative effect rather than a single deregulated signaling pathway. Our results reveal the disturbance of the IK1 current, the deregulation of TGF-β signaling, DNA hypermethylation and chromatin accessibility changes as potential conductors of intestinal and cardiac manifestations of CAID syndrome. In particular, the TGF-β pathway and epigenetic changes, may be targeted by existing drugs, thus constituting promising therapeutic targets for the treatment of CAID syndrome.

Les proteins matricellulaires (MPs) sont des macromolécules non structurales de la matrice extracellulaire (ECM) qui sont induites de façon transitoire lors du développement, de la réparation et du remodelage tissulaire et lors de l’inflammation. L’expression des MPs peut être déclenchée par des dommages tissulaires aigus, et leur expression à long terme peut contribuer à certaines maladies chroniques. Les MPs agissent principalement pour médier les événements du remodelage tissulaire en facilitant les interactions et les signaux à partir de l’ECM vers l’environnement cellulaire avoisinant. En utilisant des données de RNA-seq provenant de deux modèles distincts de dommages rénaux, soit l’Acide Folique (FA) ou l’Obstruction Urétérale Unilatérale (UUO), nous avons analysé les profils d’expressions de plusieurs familles bien connues de MPs lors des blessures aigues et chroniques. Nous révélons de nouvelles MPs impliquées dans les dommages rénaux et présentons de nouveaux réseaux entre les membres de chaque famille de MPs, en utilisant des outils bioinformatiques. L’expression de l’ARNm de certaines MPs a été confirmée par immuno-buvardage de type Western (WB). Afin d’approfondir notre connaissance des mécanismes de réparation tissulaire et de remodelage de la matrice, nous avons choisi SMOC-2 comme MP modèle dans l’étude des carcinomes cellulaires rénaux (RCC), cancers qui présentent de fortes tendances métastatiques. Nous avons démontré que la surexpression de SMOC-2 ainsi que le traitement avec la protéine recombinante de lignées cellulaires RCC (786-O, et ACHN) induisent un profil métastatique de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) par WB et des tests fonctionnels. Nous avons également démontré que l’inhibition de SMOC-2 par siRNA donne les résultats opposés. L’ensemble de nos travaux utilise la compréhension des patrons d’expressions temporels des MPs pour améliorer notre compréhension des mécanismes et conditions qui supportent une activation persistante dans des états pathologiques chroniques. Globalement, notre étude sur SMOC-2 offre une perspective ainsi qu’un modèle intéressant pour l’étude et la caractérisation de nouvelles MPs dans des maladies impliquant le remodelage et la réparation de la matrice. / Matricellular proteins (MPs) are non-structural ECM macromolecules induced transiently during development, tissue repair and remodeling, and inflammation. Expression of MPs can be triggered by acute tissue injury and their sustained expression can contribute to chronic disease. MPs primarily act to mediate tissue remodeling events by facilitating interactions and signals from the ECM to the surrounding cellular niche. Using published RNA-seq data from two distinct models of kidney injury, Folic Acid (FA) and Unilateral Ureteral Obstruction (UUO), we analyzed the expression profile of various members of well-known MP families during the acute and fibrotic injury phases. We reveal novel MPs implicated in renal injury and present informative networks between members of each MP family using bioinformatic tools. mRNA expression of select candidate MPs were confirmed by Western blot. To extend our understanding of translatable mechanisms in repair and matrix remodeling, we chose SMOC-2 as our MP model to study in Renal Cell Carcinoma (RCC) which has strong metastatic tendencies. SMOC-2 overexpression and recombinant protein treatment of RCC cell lines (786-O, ACHN) were shown to induce a metastatic EMT profile by Western blot analysis, supported by functional assays (proliferation, migration). Silencing SMOC-2 by siRNA showed the contrary results. Taken together, our work utilizes the understanding of temporal expression patterns of MPs to gain insight into mechanisms and conditions that support persistent activation in chronic injury states. Overall, our work with SMOC-2 provides a valuable perspective and template to approach studying and characterizing novel MPs in diseases involving pathological matrix remodeling and repair.

L’obstruction de la chambre de chasse du ventricule droit (OCCVD) chez les adultes subissant une chirurgie cardiaque est un diagnostic rarement décrit dans la littérature. Dans le cadre de cette maîtrise, plusieurs études ont été réalisées afin de répondre aux questions suivantes qui sont importantes cliniquement : Quelle est la prévalence de l’OCCVD en chirurgie cardiaque adulte? Et quelle est sa prévalence dans une population adulte de chirurgie cardiaque sous surveillance hémodynamique constante avec un cathéter pulmonaire capable de mesure le gradient de pression de la chambre de chasse du ventricule droit? D’abord, une revue de littérature sur l’OCCVD a été réalisée en faisant une recherche systématique avec des mots-clés dans la base de données MEDLINE dans PubMed. À partir de toutes les études décrivant l’OCCVD en chirurgie cardiaque adulte, une prévalence de 4 % a été calculée. L’étiologie la plus courante de ce phénomène était mécanique et associée à une compression extrinsèque. Par la suite, une étude rétrospective sur une base de données du centre hospitalier affilié au programme a démontré une corrélation positive entre la survenue d’une OCCVD et une détérioration clinique postopératoire. Un total de 295 patients de 67.2 ± 9.26 ans (79% male) avec des mesures d’OCCVD pré et post-circulation extracorporelle (CEC) ont été analysés. Une OCCVD avec un gradient ≥ 6 mmHg a été observée avant la CEC chez 89 patients [30,2 % (25,1 % - 35,6 %)] et après la CEC chez 129 patients [43,7 % (38,2 % - 49,4 %)]. Nous avons déterminé que l’OCCVD est une complication rare mais importante à étudier et à suspecter puisqu’elle peut être ciblée par des traitements selon son étiologie. / Right ventricular outflow tract obstruction (RVOTO) is a diagnosis rarely described in adult patients undergoing cardiac surgery. In order to write this Master’s thesis, studies were conducted to determine the prevalence of RVOTO in adult cardiac surgery patients, as well as the prevalence in a similar population with continuous monitoring of pressure gradient data across the right ventricular outflow tract using a pulmonary artery catheter. First, we reviewed the literature on RVOTO by performing a systematic keyword search in the MEDLINE database via PubMed. A prevalence of 4% was calculated by extrapolating the results of all the studies describing RVOTO in adult cardiac surgery. The most common etiology for this phenomenon was mechanical and subsequent to an extrinsic compression. Second, a retrospective study on a database from the university-affiliated hospital center showed a positive correlation between the development of RVOTO and a postoperative clinical decline. A total of 295 patients aged 67.2 ± 9.26 years old (79% male) with RVOTO data from before and after cardiopulmonary bypass (CPB) were analysed. A RVOTO with a gradient ≥ 6 mmHg was observed before CPB in 89 patients [30.2% (25.1% - 35.6%)] et after CPB in 129 patients [43.7 % (38.2 % - 49.4 %)]. We determined that RVOTO is a rare but important complication because it can be targeted with therapies according to its etiology.