Les syndromes douloureux chroniques, inflammatoires ou neuropathiques, se caractérisent par une hypersensiblitité douloureuse, sous forme de douleurs spontanées et d’allodynie et d’hyperalgésie. L’isoforme γ de la protein kinase C (PKCγ), concentrée dans un type spécifique d’interneurones de la couche II interne (IIi) de la corne dorsale de la moelle ou du sous-noyau caudal du trijumeau (Sp5C) est impliqué dans mécanismes centraux de l’allodynie mécanique, une condition dans laquelle le toucher provoque une douleur. Nous avons utilisé des techniques comportementales et immunohistochimiques dans le système trigéminal.Le rôle de la PKCγ dans le développement de l’allodynie mécanique est bien établi après lésion nerveuse périphérique. Par contre, il l’est beaucoup moins dans l’allodynie d’origine inflammatoire. Nous avons testé l’hypothèse que l’allodynie mécanique persistante à la suite d’une inflammation périphérique provoquée par l’adjuvent complet de Freund (‘complete Freund’s adjuvant’ ou CFA) est bien due à une activation de la PKCγ. L’injection sous-cutanée de CFA au niveau de la zone d’insertion des vibrisses induit une allodynie persistante spécifiquement statique. L’immunomarquage phopho-ERK1/2 montre que l’expression de cette allodynie s’accompagne d’une activation d’interneurones des couches I-IIe et IIi-IIIe, dont des interneurones PKCγ de la couche IIi. Cette allodynie statique est supprimée par l’application intracisternale de l’antagoniste PKCγ, KIG31-1, avant l’injection de CFA, mais pas 3 jours après l’injection de CFA. Ainsi, comme pour l’allodynie mécanique neuropathique, l’activation de la PKCγ est nécessaire au développement de l’allodynie mécanique inflammatoire.Nous avons aussi examiné si l’activation de la PKCγ est suffisante pour le développement de l’allodynie mécanique. L’injection intracisternale de phorbol ester, 12,13-dibutyrate (PDBu), un activateur de la PKCγ, induit simultanément une allodynie mécanique statique et dynamique de la face. L’immunoréactivité phospho-ERK1/2 révèle que l’expression de ces deux allodynies mécaniques s’accompagne de la même activation d’interneurones des couches I-IIe et IIi-IIIe, dont des interneurones PKCγ de la couche IIi . Les effets de l’application de PDBu sont bloqués par l’application simultanée de KIG31-1.L’activation de la PKCγ seule est suffisante pour que se développe une allodynie mécanique, à la fois statique et dynamique. On sait que les interneurones PKCγ de la couche IIi sont directement activés par des afférences myélinisées mécaniques non nociceptives. Le niveau d’activation de la PKCγ contrôlerait la transmission de cette information vers les neurones de projection de la couche I, et donc la transformation du toucher en douleur. / Inflammatory and neuropathic chronic pain syndromes are characterized by pain hypersensitivy, manifest as spontaneous pain, allodynia and hyperalgesia. The γ isoform of protein kinase C (PKCγ), which is concentrated in a specific class of interneurons within inner lamina II (IIi) of the spinal (SDH) and medullary (MDH) dorsal horns, has been implicated in the central mechanisms underlying mechanical allodynia, a condition wherein touch produces pain. We used behavioral and immunohistochemical techniques in the trigeminal system.Whereas there is clear evidence for the involvement of PKCγ in neuropathic mechanical allodynia, that for the involvement of PKCγ in inflammatory mechanical allodynia is still controversial. We investigated the involvement of PKCγ into the persistent mechanical allodynia induced by complete Freund’s adjuvant (CFA) inflammation. Subcutaneous injection of CFA into the vibrissa pad of rats induced a persistent selectively static mechanical allodynia. Monitoring neuronal activity within medullary dorsal horn (MDH) with phospho-ERK1/2 immunoreactivity showed that activation of both laminae I-IIo and IIi-IIIo neurons, including lamina IIi PKCγ-expressing interneurons, was associated with the expression of static mechanical allodynia. Intracisternal injection of the selective PKCγ antagonist, KIG31-1, prevented CFA-induced static mechanical allodynia only when it was injected before, but not 3 days after, CFA injection. These results show that, as for neuropathic mechanical allodynias, PKCγ activation is necessary for inflammatory mechanical allodynia.We also examined whether PKCγ activation in naïve animals is sufficient for the establishment of mechanical allodynia. Intracisternal injection of the phorbol ester, 12,13-dibutyrate (PDBu), concomitantly induced static and dynamic facial mechanical allodynias Monitoring neuronal activity within MDH with phospho-ERK1/2 immunoreactivity revealed that the same activation of both laminae I-IIo and IIi-IIIo neurons, including lamina IIi PKCγ-expressing interneurons, was associated with the manifestation of both mechanical allodynias. PDBu-induced mechanical allodynias and associated neuronal activations were all prevented by intracisternal KIG31-1.Our findings reveal that PKCγ activation is sufficient for the development of static and dynamic mechanical allodynias. Lamina IIi PKCγ interneurons have been shown to be directly activated by low-threshold mechanical inputs carried by myelinated afferents. The level of PKCγ activation might thus gate the transmission of innocuous mechanical inputs to lamina I, nociceptive output neurons, thus turning touch into pain.

Aux signes classiques constituant la « triade parkinsonienne » : akinésie, rigidité et tremblement de repos, s'associent également progressivement troubles de la marche, dysarthrie et instabilité posturale. Les troubles axiaux constituent un écueil majeur et inévitable dans la prise en charge des patients parkinsoniens ; après 5 ans d'évolution, 50 % des patients rapportent la survenue d'enrayages cinétiques (« freezing »), définis par un arrêt involontaire de la marche, brutal, pouvant survenir au démarrage, lors du demi-tour ou du franchissement d'un obstacle. Ces épisodes sont parfois précédés d'épisodes de « festination » de la marche, au cours desquels le sujet, marchant à petits pas de plus en plus rapides, semble « courir derrière son centre de gravité ». Freezing et festination sont responsables de chutes et d'une perte d'autonomie invalidante. Les freezing doparésistants constituent une contre indication à un geste de stimulation haute fréquence des noyaux subthalamiques (NST).<br />L'objectif de ce travail était de mieux connaître l incidence des troubles axiaux et l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur les troubles de la marche dans la maladie de Parkinson (MP) évoluée.<br />Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse phénoménologique du phénomène de festination orofaciale, observée chez 45 % des patients parkinsoniens après 10 ans d'évolution, non corrélée à la sévérité de la dysarthrie mais hautement avec la présence de freezing et festination de la marche, témoignant d'une physiopathologie commune.<br />Nous avons ensuite analysé les paramètres cinématiques de marche avant un épisode de freezing chez 10 patients parkinsoniens évolués. En imposant des conditions de vitesse et de cadences aux sujets, calculées à partir de leurs paramètres de marche spontanée, nous avons mis en évidence une influence prépondérante des cadences élevées sur le déclenchement du freezing dans une population prédisposée, sans lien avec la variabilité des paramètres de marche, suggérant une approche possible en terme de rééducation de ce symptôme.<br />Enfin, nous avons étudié l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur les troubles de la marche et le freezing, après 5 ans de chirurgie. En effet, dans une proportion variant de 5 à 15 % selon les cohortes, une aggravation des troubles de la marche a été constatée chez les patients parkinsoniens, cela pouvant être relié à l'évolution naturelle de la maladie (lésions non dopaminergiques), mais l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur ces troubles n'avait jamais été étudié. Sous stimulation du NST, le contrôle optimal des symptômes est habituellement obtenu avec un voltage moyen de 3 (± 0,4) V et une fréquence moyenne ≥ 130 (± 19) Hz. Au cours des réglages proposés après chirurgie du NST, voltage et fréquence sont les paramètres les plus fréquemment modifiés pour tenter d'optimiser le contrôle des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, avec une tendance naturelle à augmenter l'amplitude de stimulation au fil du temps, et parfois la fréquence, notamment en cas de tremblement. Certaines combinaisons voltage / fréquence, efficaces initialement, semblent s'avérer secondairement délétère sur le freezing et les troubles de la marche pour certains patients. Nous avons démontré une aggravation significative des paramètres de marche et du freezing sous combinaison 130 Hz, voltages usuels, tandis qu'une amélioration a pu être obtenu grâce à une combinaison de fréquence intermédiaire, 60 Hz, avec un voltage plus élevé (5 V en moyenne). Ces résultats incitent à proposer une nouvelle stratégie de réglages chez les patients parkinsoniens présentant des troubles de la marche et un freezing sous stimulation NST