L'acceptabilité de la forme orale d'un médicament est fondamentale en pédiatrie dans la mesure où elle conditionne le succès de l'administration et l'adhérence au traitement. Malgré les règlements mis en place pour favoriser le développement de médicaments adaptés à l'usage pédiatrique, le manque de données de haut niveau de preuve portant sur les avantages et les inconvénients des différentes formes orales rend difficile le choix d'une formulation adaptée à l'enfant. L'objectif de ce travail de thèse était (i) d'évaluer les avantages et les inconvénients des différentes formes pharmaceutiques orales chez l'enfant, et (ii) de proposer une méthodologie pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque clinique et globale (aspects économiques, pratiques et logistiques) du médicament en pédiatrie. Dans une première partie, après avoir évalué et discuté les avantages et les inconvénients des formes orales utilisées en pédiatrie au moyen d'une revue de la littérature et d'études observationnelles, nous avons proposé un protocole de méta analyse Cochrane. Un état des lieux des formes orales administrées en pédiatrie a permis d'identifier les formes potentiellement non adaptées. Dans une seconde partie, nous avons étudié la faisabilité d'une modélisation pharmacocinétique pharmacodynamique pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque appliquée à l'acide valproïque (VPA). Les données de routine (concentrations résiduelles) ne permettant pas de construire un modèle pharmacocinétique afin d'évaluer l'influence des formes orales sur le profil de concentration du VPA, nous avons conçu un protocole d'essai clinique randomisé visant à évaluer l'acceptabilité et l'observance des formes orales du VPA, et à collecter les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessaires à la construction du modèle pour l'évaluation de la balance bénéfice / risque du VPA. L'analyse des difficultés liées à l'évaluation de l'acceptabilité chez l'enfant et des limites à l'utilisation des données de routine tout au long de ce travail de thèse a été déterminante pour la conception de ce protocole / The acceptability of a medicine oral dosage form is fundamental in paediatrics as it determines the success of the administration and treatment adherence. Despite regulations implemented to stimulate the development of appropriate medicine for the paediatric population, the lack of high level proof data concerning advantages and limits of the different oral dosage forms makes difficult the choice of a suitable paediatric dosage form. The objectives of this thesis were (i) to assess advantages and limits of the different available oral dosage forms in children, and (ii) to propose a method to evaluate the influence of the oral dosage form on both clinical and overall (i.e. including economic, practical and logistical aspects) risk/benefit balance in paediatrics. First, we assessed and discussed advantages and limits of oral dosage forms used in children based on a literature review of expert’s opinion and available studies, and conducting observational studies in our paediatric hospital. We finally designed a Cochrane meta-analysis protocol. In addition, the analysis of oral dosage forms currently administered in our paediatric hospital allowed to identify those not suitable for children. Secondly, we studied the feasibility of a pharmacokinetic pharmacodynamic model to assess the influence of the oral dosage form on the valproate (VPA) risk/benefit balance. Routine data (serum trough concentrations) did not allow to simulate the influence of the oral dosage form on the VPA serum level profile. Thus, we designed a protocol of a randomised controlled trial aiming to assess the acceptability and adherence of the different VPA oral dosage forms, and to collect VPA pharmacodynamic and pharmacokinetic data needed for the building of the model to evaluate the influence of the oral dosage form on the risk/benefit balance. The difficulties related to medicine acceptability measurement in children and limits we encountered were decisive for the design of such protocol

La barrière hémato-encéphalique (BHE), localisée au niveau des capillaires cérébraux, contrôle les échanges entre le sang et le compartiment cérébral et assure ainsi le maintien de l'homéostasie du système nerveux central (SNC). La présence de la BHE est un atout lors du développement de médicament à visée périphérique. En effet, en limitant le passage de nombreuses molécules, la BHE protège le SNC des effets potentiellement neurotoxiques de ces molécules. Toutefois, l‟exposition des cellules endothéliales des capillaires cérébraux à des agents chimiques est susceptible d‟engendrer une augmentation transitoire de la perméabilité de la BHE. Cette augmentation peut perturber l‟homéostasie cérébrale et permettre l‟entrée massive de molécules potentiellement neurotoxiques dans le SNC. La prise en compte de la BHE en amont de l‟étude de la neurotoxicité d‟un médicament est donc un élément important. De plus, la majorité des médicaments sont utilisés de façon chronique et les effets secondaires indésirables résultant d‟une administration chronique sont fréquemment liés à une atteinte cérébrale. Afin de répondre à cette problématique, notre modèle in vitro de BHE, qui consiste en une co-culture de cellules endothéliales de capillaires cérébraux et de cellules gliales, a été adapté à l‟étude de la toxicité de molécules lors d‟un traitement prolongé. Les propriétés protectrices de la BHE deviennent une contrainte importante lors du développement de médicament à visée cérébrale. En effet, la présence de la BHE explique en partie les taux de succès très faibles des molécules lors du développement de médicaments à visée cérébrale. Afin de limiter les taux d‟échec, il est nécessaire de prédire efficacement la distribution cérébrale des composés en prenant en compte la BHE. Or, il est admis que l‟effet pharmacologique est lié à la concentration libre du médicament au niveau de sa cible. Ainsi, les nouvelles approches visent à prédire la concentration libre que la molécule atteindra dans le cerveau. Toutefois, les méthodes existantes pour prédire ce paramètre reposent sur une méthodologie in vivo et ne présentent pas un débit suffisant pour être utilisées lors des phases précoces du développement de médicaments. Une méthodologie in vitro pour obtenir le ratio de concentrations libres d‟une molécule entre le cerveau et le sang a été développée pour répondre à ce besoin. Le travail réalisé a permis de développer deux méthodologies in vitro. La première permet de prédire la toxicité chronique des molécules. En prédisant le ratio des concentrations libres entre le compartiment cérébral et sanguin des composés, la seconde facilite la sélection des médicaments candidats lors du développement de médicaments à visée cérébrale. Ces méthodologies pourront donc contribuer à diminuer les taux d‟échecs lors des phases précliniques et cliniques du développement de médicaments. / The blood-brain barrier (BBB), located at the level of brain capillaries, is responsible for brain homeostasis maintenance by tightly controlling blood-borne substances access to the brain. The presence of the BBB is an asset during peripheral drug development. Indeed, the BBB protects the central nervous system (CNS) against potential neurotoxic effects of compounds by strongly limiting their passage. However, exposure of brain capillaries endothelial cells to chemical agents is likely to cause a transient increase in BBB permeability. This increase can disrupt brain homeostasis and allow the massive entry of potentially neurotoxic molecules in the CNS. Hence, taking into account BBB toxicity in alternative neurotoxicity studies is important. In addition, the CNS side effects of several drugs used chronically could be at least partly attributed to their toxicity at the level of the BBB causing unwanted, indirect effect on brain cells. To address this issue, our in vitro BBB model, which consist of a co-culture of brain capillary endothelial cells and glial cells, has been adapted to the evaluation of repeated-dose toxicity at the BBB. The protective properties of the BBB become a major hurdle during CNS drug development. One way to reduce theimportant attrition rate, consists in predicting the CNS distribution of drug candidates early in CNS drug discovery programs. The use of unbound brain concentrations has been shown to provide the best correlations with pharmacological data. Hence, new approaches aim to predict the free brain concentration of compounds. However, the determination of free brain / free plasma ratios requires both in vitro and in vivo experiments that are both animal and time consuming. Consequently, we have explored the possibility to directly generate free brain / free plasma ratios under steady-state and non-steady state conditions in our in vitro BBB model, thereby greatly simplifying existing experimental procedures.. The work presented herein aimed to develop two in vitro methodologies. The first one allows the study of repeated-dose BBB toxicity. The second one allows free brain / free plasma ratios assessment using an in vitro model of the blood brain barrier, which can drive the selection of CNS drug candidates with the most favourable target engagement. The use of these two methodologies may help to reduce attrition rates in drug discovery and development by appreciating the eventual central toxicity of systemic drug associated with BBB dysfunction and by identifying centrally acting-compounds with a desirable in vivo response in the CNS early on in the drug discovery process.

L’évaluation de la bioéquivalence (BE) de formulations génériques (Test) et de marques commerciales (Référence) du dabigatran représente un défi de taille pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la grande variabilité intra-individuelle et de la puissante relation concentration-effet du médicament. Soutenu par l'approche de modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), ce projet examine le potentiel d'évaluer la BE, avec des résultats comparables au paradigme actuel de BE, en utilisant un nombre réduit d'échantillons requis. Une étude de BE portant sur deux formulations de dabigatran (Test et Référence), comprenant 16 sujets et incluant 640 concentrations plasmatiques a été utilisée rétrospectivement pour l'analyse pop-PK. Un modèle pop-PK a été développé pour chaque formulation en suivant les techniques de modélisation standards. Des scénarios d'échantillonnage comportant un ensemble décroissant de prélèvements ont été sélectionnés selon une stratégie progressive et prudente basée sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) connues du dabigatran ainsi que de connaissances cliniques acquises. Les modèles pop-PK Test et Référence ont été ajustés à chacun des scénarios d'échantillonnage réduits et leurs profils PK ont été simulés. Ensuite, des tests de BE ont été effectués pour identifier le scénario préservant les conclusions BE obtenues à partir du jeu de données d'origine tout en incluant le nombre minimal de prélèvements. Un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre et absorption retardée décrivait le mieux les données de concentration plasmatique du dabigatran. Le sexe a été identifié en tant que covariable significative pour la biodisponibilité. Pour les scénarios d'échantillonnage réduit, tous les profils de PK simulés étaient similaires et robustes en termes de valeurs de paramètres PK et de courbes de concentrations, à l'exception des valeurs de Cmax. Les résultats ont également prouvé que le verdict de BE pouvait être maintenu jusqu'à un scénario d'échantillonnage réduit de cinq prélèvements en utilisant les normes et critères de BE réglementaires en vigueur. L’approche de modélisation pop-PK pourrait réduire le nombre d’échantillons utilisés pour l’évaluation de la BE du dabigatran, diminuant donc les coûts des futurs essais de BE cliniques en plus de représenter un bénéfice pour les participants de l’étude. / The bioequivalence (BE) assessment of generic (Test) and brand name (Reference) formulations of dabigatran, a drug with a steep exposure-response relationship exhibiting very high pharmacokinetic (PK) variability, represents an expensive challenge for pharmaceutical companies. Supported by the modeling approach of population pharmacokinetics (pop-PK), the present study investigates the potential of assessing with results comparable to the current BE paradigm BE using a reduced required number of samples. A BE study of two formulations of dabigatran (Test and Reference), comprising 16 subjects and including 640 plasma concentrations, was used retrospectively for the pop-PK analysis. Using standard modeling techniques, a pop-PK model was accordingly developed for each formulation. Sampling scenarios with reduced sampling time points were selected in a progressive and cautious strategy based on dabigatran’s known PK properties and clinical knowledge. The developed pop-PK model of the Reference and Test formulations were refitted on each reduced sampling dataset. All these models were simulated to generate virtual PK profiles for BE purpose. Then, following the standard BE test procedure, the task concluded by identifying the scenario preserving BE conclusions obtained from the original dataset, while including the minimum number of samples. A two-compartment model with first order elimination and a lagged absorption best described the plasma concentration data for dabigatran, and sex was identified as a significant covariate for bioavailability. For the reduced sampling scenarios, all simulated PK profiles were similar to the PK profile generated from the complete sampling in terms of PK parameters values and robustness, except for the Cmax values. The results also proved that the BE verdict could be maintained with a reduced sampling scenario of only five blood samples using the current regulatory BE standards and criteria. The pop-PK modeling approach can be an efficient tool that requires only a reduced number of samplings for the BE assessment of dabigatran, thus can potentially lower the costs in future BE trials and benefit the participants of the study.

Dans cette thèse, nous considérons le modèle de régression avec plusieurs unités expérimentales, où les erreurs forment un processus d'autocovariance dans un cadre générale, c'est-à-dire, un processus du second ordre (stationnaire ou non stationnaire) avec une autocovariance non différentiable le long de la diagonale. Nous sommes intéressés, entre autres, à l'estimation non paramétrique de la fonction de régression de ce modèle.Premièrement, nous considérons l'estimateur classique proposé par Gasser et Müller. Nous étudions ses performances asymptotiques quand le nombre d'unités expérimentales et le nombre d'observations tendent vers l'infini. Pour un échantillonnage régulier, nous améliorons les vitesses de convergence d'ordre supérieur de son biais et de sa variance. Nous montrons aussi sa normalité asymptotique dans le cas des erreurs corrélées.Deuxièmement, nous proposons un nouvel estimateur à noyau pour la fonction de régression, basé sur une propriété de projection. Cet estimateur est construit à travers la fonction d'autocovariance des erreurs et une fonction particulière appartenant à l'Espace de Hilbert à Noyau Autoreproduisant (RKHS) associé à la fonction d'autocovariance. Nous étudions les performances asymptotiques de l'estimateur en utilisant les propriétés de RKHS. Ces propriétés nous permettent d'obtenir la vitesse optimale de convergence de la variance de cet estimateur. Nous prouvons sa normalité asymptotique, et montrons que sa variance est asymptotiquement plus petite que celle de l'estimateur de Gasser et Müller. Nous conduisons une étude de simulation pour confirmer nos résultats théoriques.Troisièmement, nous proposons un nouvel estimateur à noyau pour la fonction de régression. Cet estimateur est construit en utilisant la règle numérique des trapèzes, pour approximer l'estimateur basé sur des données continues. Nous étudions aussi sa performance asymptotique et nous montrons sa normalité asymptotique. En outre, cet estimateur permet d'obtenir le plan d'échantillonnage optimal pour l'estimation de la fonction de régression. Une étude de simulation est conduite afin de tester le comportement de cet estimateur dans un plan d'échantillonnage de taille finie, en terme d'erreur en moyenne quadratique intégrée (IMSE). De plus, nous montrons la réduction dans l'IMSE en utilisant le plan d'échantillonnage optimal au lieu de l'échantillonnage uniforme.Finalement, nous considérons une application de la régression non paramétrique dans le domaine pharmacocinétique. Nous proposons l'utilisation de l'estimateur non paramétrique à noyau pour l'estimation de la fonction de concentration. Nous vérifions son bon comportement par des simulations et une analyse de données réelles. Nous investiguons aussi le problème de l'estimation de l'Aire Sous la Courbe de concentration (AUC), pour lequel nous proposons un nouvel estimateur à noyau, obtenu par l'intégration de l'estimateur à noyau de la fonction de régression. Nous montrons, par une étude de simulation, que le nouvel estimateur est meilleur que l'estimateur classique en terme d'erreur en moyenne quadratique. Le problème crucial de l'obtention d'un plan d'échantillonnage optimale pour l'estimation de l'AUC est discuté en utilisant l'algorithme de recuit simulé généralisé. / In this thesis, we consider the fixed design regression model with repeated measurements, where the errors form a process with general autocovariance function, i.e. a second order process (stationary or nonstationary), with a non-differentiable covariance function along the diagonal. We are interested, among other problems, in the nonparametric estimation of the regression function of this model.We first consider the well-known kernel regression estimator proposed by Gasser and Müller. We study its asymptotic performance when the number of experimental units and the number of observations tend to infinity. For a regular sequence of designs, we improve the higher rates of convergence of the variance and the bias. We also prove the asymptotic normality of this estimator in the case of correlated errors.Second, we propose a new kernel estimator of the regression function based on a projection property. This estimator is constructed through the autocovariance function of the errors, and a specific function belonging to the Reproducing Kernel Hilbert Space (RKHS) associated to the autocovariance function. We study its asymptotic performance using the RKHS properties. These properties allow to obtain the optimal convergence rate of the variance. We also prove its asymptotic normality. We show that this new estimator has a smaller asymptotic variance then the one of Gasser and Müller. A simulation study is conducted to confirm this theoretical result.Third, we propose a new kernel estimator for the regression function. This estimator is constructed through the trapezoidal numerical approximation of the kernel regression estimator based on continuous observations. We study its asymptotic performance, and we prove its asymptotic normality. Moreover, this estimator allow to obtain the asymptotic optimal sampling design for the estimation of the regression function. We run a simulation study to test the performance of the proposed estimator in a finite sample set, where we see its good performance, in terms of Integrated Mean Squared Error (IMSE). In addition, we show the reduction of the IMSE using the optimal sampling design instead of the uniform design in a finite sample set.Finally, we consider an application of the regression function estimation in pharmacokinetics problems. We propose to use the nonparametric kernel methods, for the concentration-time curve estimation, instead of the classical parametric ones. We prove its good performance via simulation study and real data analysis. We also investigate the problem of estimating the Area Under the concentration Curve (AUC), where we introduce a new kernel estimator, obtained by the integration of the regression function estimator. We prove, using a simulation study, that the proposed estimators outperform the classical one in terms of Mean Squared Error. The crucial problem of finding the optimal sampling design for the AUC estimation is investigated using the Generalized Simulating Annealing algorithm.

Parmi toutes les voies d’administration, la voie orale a toujours suscité un grand intérêt. Les formes prises par voie orale présentent une grande facilité d’administration pour le patient, tandis que pour les chercheurs, la physiologie du système gastro-intestinal peut être facilement modélisable. Malheureusement, son importante variabilité, liée principalement au temps de vidange gastrique, peut conduire à une mauvaise reproductibilité des effets thérapeutiques et à une diminution de la biodisponibilité. Ce problème est surtout rencontré dans le cas des principes actifs présentant une fenêtre d’absorption étroite au niveau de l’intestin supérieur [Deshpande et col. 1996]. Une solution a été de développer des formes galéniques à libération prolongée caractérisées par un temps de résidence gastrique accru. Ainsi, le principe actif est libéré progressivement en amont de sa fenêtre d’absorption. Dans cette optique, plusieurs systèmes ont été développés :des formes bioadhésives, expansibles, gonflantes ou à hautes densités [Singh et Kim, 2000]. Mais parmi toutes ces formes, ce sont les systèmes flottants qui semblent offrir la protection la plus efficace contre une vidange gastrique précoce [Moës, 1989]. Seth et Tossounian ont ainsi développé une gélule flottante à libération prolongée, basée sur le gonflement d’un dérivé cellulosique. Etant une forme monolithique, sa vidange gastrique était soumise au phénomène de tout ou rien. De plus, cette forme présentait un inconvénient majeur puisqu’elle était sujette à des fractionnements intra-gastriques, diminuant de ce fait la reproductibilité inter- et intra-individuelle [Seth et Tossounian, 1984]. <p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l’UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d’investigation pédiatrique a été proposé pour l’ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. L’ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l’adulte dans la prise en charge de l’angor, et de l’insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d’aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l’enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l’adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l’enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l’adulte et adaptés à l’enfant grâce à l’allométrie et à l’ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l’ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l’étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L’étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l’ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d’abord, une relation a été établie entre les concentrations d’ivabradine plasmatiques et les concentrations d’ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d’ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l’effet de l’âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d’exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l’adulte était conservée dans la population pédiatrique. / New legislation governing the development and authorization of medicines for use in children was introduced in the European Union (EU) in January 2007. This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paediatric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. Several rewards and incentives for the development of paediatric medicines for children are available in the European Union (EU). In compliance with the paediatric European regulation, a study will be conducted in paediatric patients with CHF with the objective to determine the efficacious and safe dose of ivabradine, a compound already marketed in adults, and to assess its efficacy and safety in children over 1 year old. A first work was to help design a paediatric study for ivabradine focusing on: the paediatric formulation evaluation, the doses to be administered, the sampling design and the sampling technique. A study was conducted in order to assess the relative bioavailability (Frel) of the paediatric formulation and a similar Frel was observed between the paediatric formulation and the adult marketed tablet. PBPK modelling was used to predict initial doses to be administered in the paediatric study and to select the most appropriate sample time collections. The dried blood spot (DBS) technique was recommended in the clinical trial in children. A secondary objective was to perform a comparison of the prediction of ivabradine pharmacokinetics (PK) in children using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach and allometric scaling of a population pharmacokinetic (PPK) model. Simulations obtained by both the PBPK approach and allometric scaling of a PPK model were compared a posteriori to the paediatric study observations. Both PPK and PBPK approaches allowed an adequate prediction of the PK of ivabradine and its metabolite in children. The second work was done after the study conduction in the paediatric population. The study was performed in 116 children (74 received ivabradine, 42 received the placebo) aged from 6 months to less than 18 years old and data were analysed. The relationship between blood and plasma concentrations was described using linear mixed effect models. In order to describe ivabradine and its metabolite blood concentrations in children, a joint population PK model was developed taking into account weight & age effects on PK parameters. Plasma exposure comparison indicated that higher dose/kg were necessary to achieve a similar exposure between younger and older children. The PK/PD relationship in adult patients is conserved in children.

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Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d'abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l'HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaire

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population. / Aims : To characterize the pharmacokinetics of intravenous pantoprazole in a paediatric intensive care population and to determine the influence of demographic factors, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic dysfunction and concomitantly used cytochrome (CYP) 2C19 inhibitors on the drug’s pharmacokinetics. Methods : A total of 156 pantoprazole concentrations from 20 patients (aged from 10 days to 16.4 years) at risk for or with upper gastrointestinal bleeding, who received pantoprazole doses ranging from 19.9 to 140.6 mg/1.73m2/day, were analyzed using non compartmental and non linear mixed effects modelling (NONMEM) approaches. Results : The non compartmental results showed that median clearance (CL), apparent volume of distribution and elimination half-life were 0.14 L/h/kg, 0.20 L/kg and 1.7 h, respectively. The best structural model for pantoprazole was a two-compartment model with zero order infusion and first order elimination. Body weight, SIRS, age, hepatic dysfunction and presence of CYP2C19 inhibitors were the significant covariates affecting CL, accounting for 75% of interindividual variability. Only body weight significantly influenced central volume of distribution (Vc). In the final population model, the estimated CL and Vc were 5.28 L/h and 2.22 L, respectively, for a typical five year old child weighing 20 kg. Pantoprazole CL increased with weight and age whereas the presence of SIRS, CYP2C19 inhibitors and hepatic dysfunction, when present separately, significantly decreased pantoprazole CL by 62.3%, 65.8% and 50.5%, respectively. Conclusion : These results provide important information to physicians regarding selection of a starting dose and dosing regimen of pantoprazole for paediatric intensive care patients based on various factors frequently encountered in this population.

Depuis 20 ans, certains patients porteurs d’une carcinose péritonéale sont traités par une chirurgie de cytoréduction combinée avec une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Bien que l’oxaliplatine (OX) soit couramment utilisée lors de CHIP, une telle utilisation chez l’humain n’est supportée que par des études de phase II et il n’y a pas d’études précliniques caractérisant les propriétés de l’OX dans le contexte d’administration intrapéritonéale. L’objectif de ce projet de maîtrise est d’étudier l’effet de la température sur l’absorption tissulaire et systémique de l’OX administrée par voie intrapéritonéale chez le rat. Nous avons procédé à une perfusion intrapéritonéale de 3 différentes doses d’OX à 3 différentes températures pendant 25 minutes chez une total 35 rats Sprague-Dawley, puis effectué le dosage des concentrations d’OX dans différents compartiments. Nous avons observé une augmentation linéaire (p<0,05) entre la dose d’OX administrée et sa concentration dans tous les compartiments (péritoine, mésentère, sang portal et systémique). De plus, avec l’augmentation de la température de perfusion, nous avons observé une augmentation de la concentration d’OX dans le péritoine mais une diminution de sa concentration dans les compartiments systémique et portal (p<0,05). Ces résultats démontrent donc que la dose et l’hyperthermie augmentent indépendamment la pénétration tissulaire de l’OX et que l’hyperthermie limite son absorption systémique. Ces observations suggèrent que l’hyperthermie pourrait réduire la toxicité systémique de l’OX. Pour connaître la cinétique de l’OX, des études subséquentes doivent être faites. / Over the last twenty years, certain patients afflicted with peritoneal carcinomatosis have been treated with a combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion. Supported by phase II studies only, Oxaliplatin (OX) is commonly used in this context. However, pre-clinical studies to characterize its properties in such conditions are lacking. The purpose of this project is to study the effect of temperature on tissue and systemic absorption of OX when administered by intraperitoneal route in the rat. By intraperitoneal route, we administered 3 different doses of OX at 3 different temperatures for 25 minutes on 35 Sprague-Dawley rats. Samples from selected compartments were harvested and OX concentration was measured using high performance liquid chromatography. We obtained a linear correlation (p<0.05) between OX dose and tissue concentration in every compartments analyzed (peritoneum, mesentery, systemic and portal blood). With hyperthermia, we observed an increase in peritoneum and mesentery concentration of OX, but a decrease it its systemic and portal concentration (p<0.05). Intraperitoneal administration of OX leads to high concentration of drug in local tissues. Hyperthermia enhances tissue absorption and minimizes systemic absorption suggesting it could reduce systemic toxicity. Additional studies are needed to further define the pharmacokinetics of OX administered by intraperitoneal route.