LA PECHE BLANCHE SUR LE FJORD DU SAGUENAY (Résumé de l'Etude toxicologique sur la consommation de poisson dépêche blanche sur le fjord du Saguenay) De la fin-décembre à la mi-mars, au moins 5000 adeptes de la pêche sportive à l'éperlan et aux poissons de fond (sébaste, morue et flétan) s'installent sur le manteau glaciel du fjord du Saguenay, ce nombre pouvant doubler les belles fins de semaine d'hiver. L'examen des données historiques sur la pêche blanche au Saguenay, la caractérisation des habitudes de consommation des pêcheurs, les niveaux actuels de contamination des espèces de poisson les plus pêchées en hiver et les tests sanguins d'une soixantaine de pêcheurs ont servi de base pour l'estimation de l'exposition des grands consommateurs de poisson et pour l'évaluation de la comestibilité du poisson dans le fjord du Saguenay sur la base des normes de mise en marché et des critères de santé humaine. Les auteurs ont observé que les niveaux d'imprégnation au mercure, aux BPC et aux pesticides organochlorés (notamment le chlordane et l'hexachlorobenzène) des consommateurs de poisson du Saguenay augmentent significativement selon la fréquence de consommation de poisson, mais à des niveaux ne dépassant pas les critères ou les estimateurs de risques pour la protection de la santé publique. En raison du caractère saisonnier de la consommation de poisson de pêche blanche, l'imprégnation au mercure observée, à la fin de la saison, demeure en moyenne environ trois fois plus faible que les scénarios d'exposition et ne dépasse pas, en belle saison, les teneurs maximales tolérables pour les consommateurs réguliers de truite mouchetée. De façon générale, pour les grands consommateurs de poisson de la région du Saguenay, leur imprégnation aux biphényles polychlorés (BPC) et aux pesticides organochlorés se compare avec celle des grands consommateurs de poisson des régions du lac Ontario et du tronçon fluvial de Mississauga. Toutefois, elle est inférieure aux niveaux mesurés chez les pêcheurs de la région de Montréal, de l'ordre de trois à dix fois moindre, selon le contaminant. L'imprégnation aux dioxines et furannes n'a pu être mesurée avec précision, mais, de façon générale, elle se situe au niveau du bruit de fond déterminé pour les populations urbaines des Grands Lacs et de Montréal. L'ensemble des données obtenues permet de conclure que la consommation saisonnière d'éperlan, de sébaste et de morue ogac ne représente pas de danger pour la santé de la population en général, en autant que les adeptes de pêche blanche qui poursuivent leurs activités de pêche en belle saison respectent les recommandations du Guide de consommation de poisson dépêche sportive en eau douce. Le mercure demeure prioritairement le contaminant à surveiller; l'absence de données sur la bioaccumulation chez le sébaste, la morue ogac, la morue franche et le flétan du Groenland ne permettant pas une estimation du risque toxicologique pour d'autres classes d'âges de ces poissons de fond. Les données sur l'accumulation des produits organochlorés, en particulier les pesticides et les BPC, dans les poissons gras comme le sébaste et le flétan du Groenland, demeurent fragmentaires pour une estimation plus précise du risque toxicologique.

De nos jours, un grand nombre de composés d'origine végétale sont utilisés dans la médecine moderne. Plusieurs d'entre eux ont été développés en s'inspirant des informations de la médecine traditionnelle. Environ 60 % des anticancéreux et 75 % des antimicrobiens de l'arsenal thérapeutique actuel sont des produits naturels ou des dérivés. Seulement 5-15 % des 250 000 plantes ont été étudiées afin d'en évaluer le potentiel pharmacologique. Les plantes de la forêt boréale québécoise ont été très peu étudiées au niveau de leur composition chimique et de leur potentiel pharmacologique. Au cours des dernières années, le laboratoire LASEVE a évalué le potentiel pharmacologique de plusieurs plantes et il en est ressorti que les bourgeons du Populus tremuloides représentaient un sujet d'étude intéressant au niveau chimique et pharmacologique. De plus, cette espèce a été utilisée en médecine traditionnelle pour traiter de nombreuses maladies. L'objectif de ce projet était d'isoler et de caractériser les composés phénoliques majoritaires des bourgeons de Populus tremuloides et d'en évaluer l'activité biologique (anticancéreuse, anti-inflammatoire et antibactérienne). Les travaux effectués sur l'extrait éthanolique des bourgeons de Populus tremuloides ont mené à l'identification de 24 composés phénoliques. Un de ces composés n'a jamais été rapporté auparavant dans la littérature scientifique et deux autres n'ont jamais été signalés dans la famille des Salicacées. De plus, dix de ces composés sont identifiés pour la première fois dans le Populus tremuloides. Trois des composés identifiés ont démontré une cytotoxicité de forte à modérée (5-20 uM) envers certaines des lignées cellulaires testées (WS1, DLD-1, A-549). L'activité anti-inflammatoire de cinq composés phénoliques constitués d'une section glycérol a été évaluée sur des macrophages de souris RAW 264.7 stimulé avec le LPS (lipopolysaccharide). Un seul des composés testés a significativement inhibé, sans cytotoxicité, la production d'oxyde nitrique avec une IC50 de 6.5 ± 0.4 uM. Finalement, aucun des composés phénoliques isolés dans ces travaux n'a démontré une activité importante contre Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Les maladies et l'évolution du contexte environnemental auxquelles sont confrontées les sociétés actuelles ont fait naître un besoin sans cesse grandissant d'innover dans le domaine médical. Ainsi, la découverte d'agents bioactifs efficaces avec peu d'effets secondaires est devenue un objectif de plus en plus convoité. À ce titre, plusieurs groupes de recherche se sont intéressés aux produits naturels bioactifs du règne végétal. D'ailleurs, certaines grandes familles de produits naturels sont réputées depuis fort longtemps pour avoir des activités biologiques des plus variées telles que les alcaloïdes, les stéroïdes, les terpènes et les composés phénoliques. Des travaux sur l'écorce de bouleau blanc (Betulapapyriferà), mené par le laboratoire LASEVE, ont permis d'isoler et d'identifier plusieurs diarylheptanoïdes linéaires. Parmi ceux-ci, quatre ont démontré une activité cytotoxique (IC50 entre 12 et 52 uM) sur deux lignées cellulaires cancéreuses humaines : l'adénocarcinome du poumon, A549 et l'adénocarcinome colorectal, DLD-1. Ces résultats prometteurs, nous ont amené à vouloir concevoir une stratégie de synthèse totale pour quelques diarylheptanoïdes simples et achiraux. Dans le cadre de ce projet de maîtrise, deux séries de synthons distincts ont été synthétisés en parallèle par chimie classique avec des rendements globaux (44 et 45 %), soit la série saturée et la série a,P-insaturée des fonctions carbonyles sur les chaînes latérales des synthons ayant une fonction hydroxyle aromatique substituée en para. Toutefois, aucun couplage aidolique n'a permis de générer le diaryiheptanoïde ciblé à partir des synthons obtenus, et ce, malgré plusieurs tentatives et alternatives envisagées. Pour envisager une continuité à ce projet, il sera nécessaire de trouver une réaction aldol efficace sur les substrats employés, car la réaction aidolique est une approche synthétique qui présente un bon potentiel de publication.

Cette thèse présente les travaux accomplis concernant la synthèse de saponines triterpéniques naturelles et non-naturelles à génine de type lupane et l'évaluation de leurs activités anticancéreuse et hémolytique. Dans un premier temps, une voie de synthèse a été développée pour la préparation de deux saponines naturelles contenant une section osidique particulière, c'est-à-dire a-L-rhamnopyranosyl-(l->2)-a-Larabinopyranose, à la position C-3. Ces saponines d'acide bétulinique isolées de plantes de la médecine traditionnelle orientale ont été obtenues dans des rendements globaux de 10 et 27% à partir de l'allyl bétulinate selon une approche de glycosylation linéaire impliquant huit étapes de synthèse. Par ailleurs, des analyses RMN à différentes températures (0 à 100 °C) ont permis de constater l'instabilité conformationnelle caractéristique du L-arabinose oscillant entre les conformères chaises Ci et C4 lorsque substitué en position 2' par un groupement stériquement encombré. Dans un deuxième temps, une librairie de huit saponines bidesmosidiques à génine bétulinol et acide bétulinique a été synthétisée par l'utilisation judicieuse de différentes procédures de glycosylation telles que la méthode inverse de Schmidt et les conditions réactiomielles par transfert de phase. L'étude des relations structureactivité a démontré que le bétulinol 3,28-O-bis-a-L-rhamnopyranoside se révèle un puissant anticancéreux inhibant sélectivement la croissance des cellules provenant des cancers les plus prévalents chez l'homme (IC50 = 1,7-1,9 (imol'L"1). Une telle augmentation de la cytotoxicité en lien avec la présence de sections L-rhamnose suggère que les membranes de certaines cellules cancéreuses pourraient contenir des récepteurs protéiques spécifiques au L-rhamnose facilitant ainsi la diffusion de la saponine à l'intérieur du cytoplasme avant l'induction de l'apoptose. Dans un troisième temps, l'activité hémolytique d'une série de saponines triterpéniques de type lupane semi-synthétiques a été évaluée en comparaison avec certaines saponines naturelles de type oléanane telles que l'a-hédérine et l'hédéracolchiside Aj. Les résultats révèlent que les saponines de type lupane, tout comme leurs homologues triterpéniques (bétulinol et acide bétulinique), n'induisent pas la lyse des globules rouges (HD50 >100 nmoML"1), et ce, indépendamment de la nature des sections osidiques. Quelques exceptions subsistent toutefois pour certaines saponines à génine acide bétulinique contenant des sections a-L-rhamnopyranosyl- (l?»2)-a-L-arabinopyranose à la position C-3 et pour l'acide 3,28-0-bis-a-Lrhamnopyranoside bétulinique qui exercent une faible activité hémolytique (HD50 = 78-94 umol'L4). Par ailleurs, les résultats obtenus relatifs à l'évaluation de la perméabilisation des membranes cellulaires suggèrent fortement que l'activité anticancéreuse des saponines de type iupane est due à une induction de l'apoptose cellulaire plutôt qu'à la formation de pores au sein des membranes phospholipidiques comme c'est le cas pour l'hédéracolchiside A\. Dans un quatrième temps, la section a-L-rhamnopyranosyl-(l?»2)-[oe-Lrhamnopyranosyl-( l?*4)]-/3-D-glucopyranoside ou chacotriose retrouvée sur ia dioscine, une saponine stéroïdique anticancéreuse utilisée en médecine traditionnelle orientale, a été greffée à la position C-3 des triterpènes de type lupane tels que le lupéol, le bétulinol et l'acide bétulinique. La méthodologie de synthèse impliquait la protection régioséîective des alcools en position 3' et 6' de la section glucose suivie du couplage subséquent avec des unités rhamnose via la procédure inverse de Schmidt. L'étude des relations structure-activité a montré que l'ajout d'une section chacotriosidique hautement polaire en position C-3 du squelette lupane a un impact négatif sur l'activité anticancéreuse (IC50 >50 umohL" ). En revanche, les dérivés de réarrangement, c'est-à-dire les chacotriosides d'allobétulinol et de 28- oxoallobétulinol, exercent une activité antiproliférative envers les cellules cancéreuses du poumon, du côlon, du sein et de la prostate (IC50 = 10-18 jimol'L"1). Finalement, après plusieurs essais infructueux, la synthèse de l'acide 28-0-jS-Dglucuronide bétulinique, un metabolite acyî-glucuronide, a été réalisée avec succès (68%, deux étapes) par l'utilisation des conditions réactionnelles de transfert de phase. Les résultats suggèrent que cette molécule pourrait être utilisée en tant que prodrogue anticancéreuse selon certains critères spécifiques à la stratégie prodrogue monothérapie (PMT). En effet, la prodrogue 1) possède une très bonne stabilité dans le tampon phosphate, 2) possède une hydrosoiubilité supérieure à l'acide bétulinique, 3) est non-cytotoxique et non-hémolytique, et 4) constitue un très bon substrat libérant Faglycone cible en présence de la |3-D-glucuronidase, une enzyme surexprimée dans les zones nécrotiques des tumeurs. De plus, cette méthodologie de synthèse pourrait être utilisée ultérieurement pour la préparation des metabolites glucuronidés du bevirimat, un agent anti-VIH dérivé de l'acide bétulinique présentement en phase clinique de phase II.

L'objectif principal de ce projet de recherche était de valoriser la biomasse de la forêt boréale notamment par l'étude du potentiel anti-inflammatoire d'extraits et de composés issus de la forêt boréale. Ainsi, des plantes potentiellement anti-inflammatoires de la forêt boréale ont été sélectionnées en se basant sur la médecine traditionnelle amérindienne. Les différentes parties (fleurs, feuilles, tiges et racines) des plantes sélectionnées ont été extraites par Soxhlet et les activités anti-inflammatoire, antioxydante et anticancéreuse des différents extraits ont été évaluées. Au cours de ce projet de maîtrise, il a été démontré que les fleurs de Solidago canadensis possèdent une activité anti-inflammatoire. De plus, les fleurs, les feuilles et les tiges de Solidago canadensis ont montré une activité antioxydante. Par conséquent, ces résultats supportent l'utilisation ethnopharmacologique de cette plante par les peuples ancestraux de l'Amérique du Nord. L'extrait de fleurs de Solidago canadensis a été sélectionné et les composés majoritaires de la fraction aqueuse ont été isolés par chromatographie et HPLC préparatif. La caractérisation par résonance magnétique nucléaire et par spectrométrie de masse a mené à l'identification de ces composés. De la sorte, cinq dérivés connus d'acide caffeoylquinique ont été isolés : l'acide 3-O-caffeoylquinique (acide néochlorogénique), l'acide 5-O-caffeoylquinique (acide chlorogénique), l'acide 4,5-di-O-caffeoylquinique, l'acide 3,5-di-Ocaffeoylquinique et l'acide 3,4-di-O-caffeoylquinique. Toutefois, il s'avère que ces composés ne sont pas responsables de l'activité anti-inflammatoire observée pour l'extrait. Au cours de ce projet, l'acide 3,4-di-O-caffeoylquinique a été rapporté pour la première fois à partir du Solidago canadensis. Également, les travaux de séparation ont mené à l'isolation de la quercétine et du 9a,16^-dihydroxy-6-oxo-7,13-labdadièn-15,16-olide (solicanolide), un nouveau diterpène de la famille des labdanes. Ce nouveau composé a démontré une activité anticancéreuse intéressante sur les lignées cellulaires A-549, DLD-1 et WS1. Cependant, les autres composés isolés se sont révélés inactifs.

La Brasenia schreberi est une plante aquatique retrouvée sur divers continents dans le monde dont l'Amérique du Nord. Utilisée comme aliment en Asie, ses usages thérapeutiques pour la guérison de certains cancers au début du XXe siècle sont peu documentés. L'étude du potentiel bioactif de cette plante constitue l'objectif principal de cette recherche s'inscrivant dans le cadre d'un projet en cours à l'UQAC. Des spécimens ont été échantillonnés de façon aléatoire au lac Simoncouche dans la réserve faunique des Laurentides en août 2003. Les feuilles ont été séchées, broyées en fine poudre et les produits naturels ont été extraits selon une approche d'extraction séquentielle en utilisant des solvants de polarité croissante (CH2CI2, MeOH et H2O). L'activité anticancéreuse des extraits de feuilles a été évaluée sur un carcinome du poumon (A-549) et un adénocarcinome du colon (DLD-1). Seuls les extraits méthanolique et aqueux ont montré une activité contre les cellules DLD-1. L'activité antioxydante a été évaluée sur cellules ainsi que par la méthode ORAC. La majorité des extraits ont démontré des activités pro ou anti-oxydantes dépendamment des concentrations à l'étude. Les extraits aqueux et méthanolique, les plus intéressants au niveau de l'activité antioxydante, ont été purifiés afin d'identifier le ou les composés en partie responsables de l'activité. Ainsi, deux composés majoritaires ont été isolés par chromatographie sur gel de silice et par HPLC préparatif en phase inverse. La caractérisation par résonance magnétique nucléaire et par spectrométrie de masse de ces deux composés isolés a permis d'identifier le quercetin 7-OP-glucoside (1) et l'acide gallique (2). De plus, la comparaison des facteurs de rétention de ces composés avec des standards et l'étude des comportements chimiques sous l'effet de divers réactifs ont appuyé les identifications spectrométriques. Les composés 1 et 2 ont tous deux démontré une activité antioxydante, tel que rapporté dans la littérature. Le composé 1 présente une activité ORAC similaire à son homologue, la quercetine, tout en étant non toxique aux mêmes concentrations. Par ailleurs, l'étude de l'activité anti-inflammatoire de 1, en comparaison avec la quercetine, lui a attribué un potentiel semblable, mais avec une toxicité moindre. Le composé 2 est un antioxydant naturel relativement connu, et fréquemment utilisé dans le domaine pharmaceutique, principalement comme agent de conservation pour des médicaments sensibles à l'oxydation. Les analyses préliminaires de la plante ont aussi permis de noter l'abondance de composés phénoliques, tous aussi susceptibles de cacher des vertus thérapeutiques. Cette étude du potentiel bioactif de la Brasenia schreberi démontre ainsi une voie de valorisation de cette plante, souvent considérée comme envahissante du point de vue écologique.

Les propriétés hydrauliques d'un massif rocheux fracturé affectant la migration de polluant ont été analysées dans le cadre d'un plan de fermeture d'une mine. La mine à ciel ouvert no 6 de la Brunswick Mining and Smelting Corp. a été en production de 1965 à 1983. L'excavation est présentement à se remplir par les eaux souterraines et le drainage de surface. Après le remplissage de la mine, l'eau acide pourra s'écouler vers le sud à travers le massif rocheux. La présente étude a pour objectif principal la caractérisation de l'écoulement à l'intérieur du massif rocheux entre la mine et le ruisseau Austin situé à environ 700m en aval (au sud) de la mine. Trois forages d'une longueur totale de 292m ont été exécutés pour cette étude. L'orientation des carottes de forage a été mesurée à l'aide d'un orienteur de type "plomb-plasticine". L'orientation vraie des fractures a été déterminée. Un enregistrement vidéo de l'intérieur des trous de forage a permis d'identifier les fractures naturelles de la roche. Des relevés de fractures ont été réalisés sur deux zones d'affleurement situées entre la mine et le ruisseau: les secteurs nord et sud. Les différentes données sur la fracturation ont permises de faire ressortir des variations spatiales dans la distribution des orientations de fracture. La densité de fracturation varie avec la profondeur mais est similaire pour les secteurs nord et sud. Deux types d'essais hydrauliques ont été effectués, soit des essais d'injection à charge constante et des essais de choc hydraulique ("slug tests"). La qualité et la fiabilité des données ont été analysées à l'aide de deux types de graphiques. La conductivité hydraulique des intervalles estimées directement varie entre 1,0 x 10-8 et 1,2 x 10-5 m/s. La conductivité hydraulique radiale de la matrice rocheuse estimée en laboratoire varie de 10-12 pour les échantillons fissurés, à 10-13, 10-14 m/s pour les échantillons sans fissure. Une analyse comparative des résultats des différents types d'essai a permis d'évaluer la fiabilité des données et d'assigner des limites aux valeurs qui n'ont pu être estimées directement. Les essais hydrauliques en forage ne permettent pas de définir une corrélation nette entre la présence de fractures et la valeur de la conductivité hydraulique. Les résultats des essais hydrauliques in situ ne montrent pas de variation significative de la conductivité hydraulique ni avec la profondeur, ni horizontalement. Les valeurs de débits estimés soulignent qu'une très faible portion du massif rocheux (environ 10%) peut contrôler la majorité (environ 90%) des apports d'eau au ruisseau Austin. La vitesse de filtration est estimée avec un gradient de 0,04 pour deux valeurs extrêmes de porosité, soit: la porosité de fracture minimale de 0,0027%, et une porosité effective maximale de 1%. La grande variabilité des résultats obtenus reflète l'incertitude sur plusieurs paramètres hydrauliques, principalement la porosité. Ces estimations pourraient être raffinées avec certains travaux complémentaires.

De nos jours, un grand nombre de composés d'origine végétale sont utilisés dans la médecine moderne. Plusieurs d'entre eux ont été développés en s'inspirant des informations de la médecine traditionnelle. Environ 60 % des anticancéreux et 75 % des antimicrobiens de l'arsenal thérapeutique actuel sont des produits naturels ou des dérivés. Seulement 5-15 % des 250 000 plantes ont été étudiées afin d'en évaluer le potentiel pharmacologique. Les plantes de la forêt boréale québécoise ont été très peu étudiées au niveau de leur composition chimique et de leur potentiel pharmacologique. Au cours des dernières années, le laboratoire LASEVE a évalué le potentiel pharmacologique de plusieurs plantes et il en est ressorti que les bourgeons du Populus tremuloides représentaient un sujet d'étude intéressant au niveau chimique et pharmacologique. De plus, cette espèce a été utilisée en médecine traditionnelle pour traiter de nombreuses maladies. L'objectif de ce projet était d'isoler et de caractériser les composés phénoliques majoritaires des bourgeons de Populus tremuloides et d'en évaluer l'activité biologique (anticancéreuse, anti-inflammatoire et antibactérienne). Les travaux effectués sur l'extrait éthanolique des bourgeons de Populus tremuloides ont mené à l'identification de 24 composés phénoliques. Un de ces composés n'a jamais été rapporté auparavant dans la littérature scientifique et deux autres n'ont jamais été signalés dans la famille des Salicacées. De plus, dix de ces composés sont identifiés pour la première fois dans le Populus tremuloides. Trois des composés identifiés ont démontré une cytotoxicité de forte à modérée (5-20 uM) envers certaines des lignées cellulaires testées (WS1, DLD-1, A-549). L'activité anti-inflammatoire de cinq composés phénoliques constitués d'une section glycérol a été évaluée sur des macrophages de souris RAW 264.7 stimulé avec le LPS (lipopolysaccharide). Un seul des composés testés a significativement inhibé, sans cytotoxicité, la production d'oxyde nitrique avec une IC50 de 6.5 ± 0.4 uM. Finalement, aucun des composés phénoliques isolés dans ces travaux n'a démontré une activité importante contre Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Les maladies et l'évolution du contexte environnemental auxquelles sont confrontées les sociétés actuelles ont fait naître un besoin sans cesse grandissant d'innover dans le domaine médical. Ainsi, la découverte d'agents bioactifs efficaces avec peu d'effets secondaires est devenue un objectif de plus en plus convoité. À ce titre, plusieurs groupes de recherche se sont intéressés aux produits naturels bioactifs du règne végétal. D'ailleurs, certaines grandes familles de produits naturels sont réputées depuis fort longtemps pour avoir des activités biologiques des plus variées telles que les alcaloïdes, les stéroïdes, les terpènes et les composés phénoliques. Des travaux sur l'écorce de bouleau blanc (Betulapapyriferà), mené par le laboratoire LASEVE, ont permis d'isoler et d'identifier plusieurs diarylheptanoïdes linéaires. Parmi ceux-ci, quatre ont démontré une activité cytotoxique (IC50 entre 12 et 52 uM) sur deux lignées cellulaires cancéreuses humaines : l'adénocarcinome du poumon, A549 et l'adénocarcinome colorectal, DLD-1. Ces résultats prometteurs, nous ont amené à vouloir concevoir une stratégie de synthèse totale pour quelques diarylheptanoïdes simples et achiraux. Dans le cadre de ce projet de maîtrise, deux séries de synthons distincts ont été synthétisés en parallèle par chimie classique avec des rendements globaux (44 et 45 %), soit la série saturée et la série a,P-insaturée des fonctions carbonyles sur les chaînes latérales des synthons ayant une fonction hydroxyle aromatique substituée en para. Toutefois, aucun couplage aidolique n'a permis de générer le diaryiheptanoïde ciblé à partir des synthons obtenus, et ce, malgré plusieurs tentatives et alternatives envisagées. Pour envisager une continuité à ce projet, il sera nécessaire de trouver une réaction aldol efficace sur les substrats employés, car la réaction aidolique est une approche synthétique qui présente un bon potentiel de publication.

Cette thèse présente les travaux accomplis concernant la synthèse de saponines triterpéniques naturelles et non-naturelles à génine de type lupane et l'évaluation de leurs activités anticancéreuse et hémolytique. Dans un premier temps, une voie de synthèse a été développée pour la préparation de deux saponines naturelles contenant une section osidique particulière, c'est-à-dire a-L-rhamnopyranosyl-(l->2)-a-Larabinopyranose, à la position C-3. Ces saponines d'acide bétulinique isolées de plantes de la médecine traditionnelle orientale ont été obtenues dans des rendements globaux de 10 et 27% à partir de l'allyl bétulinate selon une approche de glycosylation linéaire impliquant huit étapes de synthèse. Par ailleurs, des analyses RMN à différentes températures (0 à 100 °C) ont permis de constater l'instabilité conformationnelle caractéristique du L-arabinose oscillant entre les conformères chaises Ci et C4 lorsque substitué en position 2' par un groupement stériquement encombré. Dans un deuxième temps, une librairie de huit saponines bidesmosidiques à génine bétulinol et acide bétulinique a été synthétisée par l'utilisation judicieuse de différentes procédures de glycosylation telles que la méthode inverse de Schmidt et les conditions réactiomielles par transfert de phase. L'étude des relations structureactivité a démontré que le bétulinol 3,28-O-bis-a-L-rhamnopyranoside se révèle un puissant anticancéreux inhibant sélectivement la croissance des cellules provenant des cancers les plus prévalents chez l'homme (IC50 = 1,7-1,9 (imol'L"1). Une telle augmentation de la cytotoxicité en lien avec la présence de sections L-rhamnose suggère que les membranes de certaines cellules cancéreuses pourraient contenir des récepteurs protéiques spécifiques au L-rhamnose facilitant ainsi la diffusion de la saponine à l'intérieur du cytoplasme avant l'induction de l'apoptose. Dans un troisième temps, l'activité hémolytique d'une série de saponines triterpéniques de type lupane semi-synthétiques a été évaluée en comparaison avec certaines saponines naturelles de type oléanane telles que l'a-hédérine et l'hédéracolchiside Aj. Les résultats révèlent que les saponines de type lupane, tout comme leurs homologues triterpéniques (bétulinol et acide bétulinique), n'induisent pas la lyse des globules rouges (HD50 >100 nmoML"1), et ce, indépendamment de la nature des sections osidiques. Quelques exceptions subsistent toutefois pour certaines saponines à génine acide bétulinique contenant des sections a-L-rhamnopyranosyl- (l?»2)-a-L-arabinopyranose à la position C-3 et pour l'acide 3,28-0-bis-a-Lrhamnopyranoside bétulinique qui exercent une faible activité hémolytique (HD50 = 78-94 umol'L4). Par ailleurs, les résultats obtenus relatifs à l'évaluation de la perméabilisation des membranes cellulaires suggèrent fortement que l'activité anticancéreuse des saponines de type iupane est due à une induction de l'apoptose cellulaire plutôt qu'à la formation de pores au sein des membranes phospholipidiques comme c'est le cas pour l'hédéracolchiside A\. Dans un quatrième temps, la section a-L-rhamnopyranosyl-(l?»2)-[oe-Lrhamnopyranosyl-( l?*4)]-/3-D-glucopyranoside ou chacotriose retrouvée sur ia dioscine, une saponine stéroïdique anticancéreuse utilisée en médecine traditionnelle orientale, a été greffée à la position C-3 des triterpènes de type lupane tels que le lupéol, le bétulinol et l'acide bétulinique. La méthodologie de synthèse impliquait la protection régioséîective des alcools en position 3' et 6' de la section glucose suivie du couplage subséquent avec des unités rhamnose via la procédure inverse de Schmidt. L'étude des relations structure-activité a montré que l'ajout d'une section chacotriosidique hautement polaire en position C-3 du squelette lupane a un impact négatif sur l'activité anticancéreuse (IC50 >50 umohL" ). En revanche, les dérivés de réarrangement, c'est-à-dire les chacotriosides d'allobétulinol et de 28- oxoallobétulinol, exercent une activité antiproliférative envers les cellules cancéreuses du poumon, du côlon, du sein et de la prostate (IC50 = 10-18 jimol'L"1). Finalement, après plusieurs essais infructueux, la synthèse de l'acide 28-0-jS-Dglucuronide bétulinique, un metabolite acyî-glucuronide, a été réalisée avec succès (68%, deux étapes) par l'utilisation des conditions réactionnelles de transfert de phase. Les résultats suggèrent que cette molécule pourrait être utilisée en tant que prodrogue anticancéreuse selon certains critères spécifiques à la stratégie prodrogue monothérapie (PMT). En effet, la prodrogue 1) possède une très bonne stabilité dans le tampon phosphate, 2) possède une hydrosoiubilité supérieure à l'acide bétulinique, 3) est non-cytotoxique et non-hémolytique, et 4) constitue un très bon substrat libérant Faglycone cible en présence de la |3-D-glucuronidase, une enzyme surexprimée dans les zones nécrotiques des tumeurs. De plus, cette méthodologie de synthèse pourrait être utilisée ultérieurement pour la préparation des metabolites glucuronidés du bevirimat, un agent anti-VIH dérivé de l'acide bétulinique présentement en phase clinique de phase II.