Charité - Universiẗat, Diss--Berlin, 2005.

Le chat est la seule espèce animale qui développe spontanément une entité clinique similaire à bien des égards à lasthme allergique humain. Communément appelée « asthme félin » par homologie à la maladie humaine, cette entité pathologique est le résultat dune inflammation persistante des voies respiratoires, associée à des phases aiguës de bronchospasme, une hyperréactivité bronchique à des stimuli divers et dans les stades avancés à des remaniements tissulaires de la paroi bronchique (e.g., érosions épithéliales, hypertrophie de la musculature lisse, hyperplasie glandulaire). Des modèles dasthme félin, obtenus par sensibilisation expérimentale à un allergène, reproduisent la majorité des caractéristiques cliniques, fonctionnelles et lésionnelles de la maladie naturelle et sont au premier plan de la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques (i.e., cyclosporine A, corticostéroïdes oraux et inhalés, immunothérapie spécifique). De la pathogénie de lasthme, ressort toute limportance de dominer lobstruction récurrente des voies respiratoires. Même si les bronchodilatateurs inhalés sont recommandés dans la prise en charge des crises dasthme chez le chat, leur efficacité clinique reste incertaine et peu étayée. Ainsi, les principes actifs, les posologies et les protocoles thérapeutiques actuellement préconisés sont dans une large mesure empiriques et/ou extrapolés de la médecine humaine, et nécessitent dêtre validés dans des conditions expérimentales contrôlées. Nos travaux sinscrivent donc dans cette optique et visent à définir une approche thérapeutique tant préventive que symptomatique des crises de bronchospasme chez le chat, ainsi quune utilisation rationnelle des bronchodilatateurs à longue durée daction pour un contrôle optimal de linflammation asthmatique. Lors dune première étude, nous avons investigué lactivité in vitro, vis-à-vis du muscle lisse bronchique félin, de différentes agents bronchodilatateurs parmi lesquels des agonistes β2-adrénergiques (isoprotérénol, salbutamol [SAL], fénotérol, formotérol, salmétérol [SLM]), un anticholinergique (ipratropium bromide [IB]) et une méthylxanthine (théophylline). Tous ont produit une relaxation dose-dépendante de la musculature lisse bronchique, avec des spécificités propres en termes de puissance, defficacité ou dactivité intrinsèque. Sur une base comparative, le formotérol est le ß2-mimétique le plus puissant, et lisoprotérénol le plus efficace avec le fénotérol. Le fénotérol et le formotérol sont des agonistes complets des récepteurs ß2-adrénergiques, le SAL et le SLM des agonistes partiels. Tenant compte des résultats des essais in vitro et de la disponibilité de formulations administrables par aérosols dans lespèce féline, les effets bronchoprotecteurs (intensité, durée daction) de six médications inhalées ont été caractérisés chez le chat sain, en préambule à leur utilisation dans des conditions pathologiques. Un modèle de bronchoconstriction induite par le carbachol a été retenu dans le cadre de cette deuxième étude. Il ressort de cette étude que le SLM en aérosol-doseur (25µg) présente un effet bronchoprotecteur soutenu persistant 24 heures mais est aussi la médication la moins efficace. Le SAL et lIB (nébulisation ou aérosol-doseur) sont des bronchodilatateurs à courte durée daction (48 heures) dont lutilisation combinée en aérosol-doseur (SAL IB : 100µg/20µg) met en exergue une synergie daction. Les conditions naturelles étant souvent incompatibles avec une approche anticipative de la crise dasthme, les traitements instaurés sont davantage à visée curative que prophylactique. Dans une troisième étude, nous avons exploré les effets bronchorelaxants du SAL (100µg) et de lIB (20µg), administrés seuls ou en traitement combiné, sur une bronchoconstriction induite par un aéroallergène (Ascaris suum) chez des chats rendus expérimentalement asthmatiques. La technique dinhalation par aérosol-doseur a été privilégiée vu les effets synergiques de la combinaison « SAL IB » et lintérêt de cette voie dadministration dans la gestion à domicile des crises dasthme. Aux doses testées, les bronchodilatateurs inhalés nont exercé aucun effet notable, naffectant en rien la résolution du bronchospasme induit. Chez lhomme, les crises et les épisodes dexacerbation de lasthme sont fréquents dans le cours évolutif de la maladie. Aucune étude chez le chat asthmatique en crise aiguë (induite ou spontanée) natteste de lefficacité des corticostéroïdes inhalés ni ne mentionne dans ce contexte lintérêt scientifique dune association aux ß2-mimétiques à longue durée daction. Nous avons donc comparé les effets de la prednisolone orale (1mg/kg q12h) à ceux dune dose élevée de fluticasone inhalée, seule (500µg q12h aérosol-doseur) ou en traitement combiné avec du SLM (500µg/50µg q12h aérosol-doseur), sur la fonction et linflammation pulmonaires dans un modèle félin dasthme aigu. Cette quatrième étude a montré quune courte cure orale de prednisolone diminue significativement linflammation bronchique à éosinophiles. De fortes doses de fluticasone inhalée se sont avérées bénéfiques dans le contrôle de lhyperréactivité bronchique non spécifique, sans toutefois exercer des effets marqués sur linflammation bronchique sous-jacente. Combiner cette corticothérapie inhalée au SLM a permis dobtenir des effets anti-éosinophiliques accrus et comparables à ceux de la prednisolone orale. Aucune des médications testées na modifié significativement la réponse clinique et fonctionnelle consécutive à linhalation de lallergène. Létude précédente permet de supposer que le SLM potentialise lactivité anti-inflammatoire des corticostéroïdes inhalés et/ou est doté de propriétés anti-inflammatoires intrinsèques. Dans une cinquième étude, nous avons donc investigué les effets du SLM en monothérapie (50µg q12h aérosol-doseur) sur la fonction et linflammation pulmonaires. Il ressort de cette étude, conduite sur un modèle félin dasthme aigu, que le SLM en monothérapie nexerce pas deffet protecteur sur la survenue dun bronchospasme allergique et est dépourvu de tout effet anti-inflammatoire propre. Les résultats obtenus, dans les conditions expérimentales de nos essais, conduisent aux conclusions suivantes : 1) les bronchodilatateurs inhalés (SAL, IB, SLM) sont dune efficacité thérapeutique limitée dans la prévention et le traitement symptomatique du bronchospasme allergique chez le chat sensibilisé à Ascaris suum 2) en revanche, recourir au SLM comme thérapie adjuvante aux corticostéroïdes inhalés ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le contrôle de linflammation et de lhyperréactivité bronchiques chez le chat asthmatique./The cat is the only animal species that spontaneously develops a clinical entity closely similar to human allergic asthma and commonly referred to as feline asthma. Feline asthma is a chronic inflammatory disease of the lower airways characterised by intermittent respiratory distress due to bronchoconstriction, non-specific bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling at latter stages (e.g., epithelial erosions, smooth muscle hypertrophy, glandular hyperplasia). Based on experimental sensitisation to allergens, models of feline asthma mimic many clinical, functional and lesional features of the naturally developing condition. Moreover, development and implementation of feline asthma models have greatly facilitated the search for novel therapies (i.e., cyclosporin A, oral and inhaled corticosteroids, specific immunotherapy). In considering the pathogenesis of asthma, it is of major importance to control recurrent airway obstruction. Although inhaled bronchodilators are recommended for the management of acute asthmatic exacerbations in cats, their clinical efficacy remains uncertain and poorly documented. Most currently recommended drugs, dosages and therapeutic schemes are largely empirical and extrapolated from human medicine, and need to be further validated under controlled experimental conditions. Hence, our work was aimed at determining the potential of inhaled bronchodilators for preventive and curative treatment of acute bronchospasms in asthmatic cats as well as at exploring the benefit of using long-acting bronchodilators to optimally control the airway inflammation. In the first study, we investigated in vitro effects on isolated feline bronchi of different bronchodilating agents including β2-adrenergic agonists (isoproterenol, salbutamol [SAL], fenoterol, formoterol, salmeterol [SLM]), an anticholinergic (ipratropium bromide [IB]) and a methylxanthin derivative (theophylline). All compounds caused a dose-related relaxation of bronchial smooth muscle, each exhibiting specificities in terms of potency, efficacy and intrinsic activity. On a comparative basis, isoproterenol and fenoterol are the most efficacious β2-mimetics while formoterol is the most potent one. Fenoterol and formoterol act as full agonists of β2-adrenoceptors, SAL and SLM as partial agonists. Taking into account results from in vitro testing procedures and availability of aerosol formulations suitable for lung delivery in cats, we compared the antispasmodic effects (magnitude, duration of action) of six inhaled medications against carbachol-induced bronchoconstriction in healthy cats. This second study showed that SLM by metered-dose inhaler (25µg) has a sustained activity for as long as 24 hours but is also the least efficacious medication. SAL and IB (nebulisation or metered-dose inhaler) are short-acting bronchodilators (4-8 hours) whose combination delivered with a metered-dose inhaler (SAL IB: 100µg/20µg) exhibits a synergistic antispasmodic effect. In the natural disease, asthmatic crisis are difficult to predict in terms of occurrence. Therefore, therapeutic interventions are more curative than preventive. In a third study, we explored the bronchodilating effects of SAL (100µg) and IB (20µg), delivered either alone or as a combined therapy, on allergen-induced bronchospasms in Ascaris suum-sensitised cats. The inhalation technique using a metered-dose inhaler was retained given the synergistic effects of the combination SAL IB with this method and its therapeutic interest for at-home management of asthmatic crisis. At the tested doses, these bronchodilators failed to reverse allergen-induced bronchospasms in cats with experimental asthma. In human beings, crisis and exacerbations of asthma are frequent events in the natural course of the disease. Efficacy of inhaled corticosteroids in cats with acute asthmatic exacerbations (induced or spontaneous) has not yet been determined, nor the potential benefit of adding long-acting β2-agonists in this context. Thus, the fourth study was aimed at comparing the effects of oral prednisolone (1mg/kg q12h) with those of inhaled fluticasone at high doses, alone (500µg q12h metered-dose inhaler) or combined with salmeterol (500µg/50µg q12h metered-dose inhaler), on lung function and airway inflammation in a feline model of acute asthma. This study showed that a short course of oral prednisolone significantly reduced allergen-induced bronchial eosinophilic inflammation. High doses of inhaled fluticasone proved to be efficient for decreasing non specific airway hyperresponsiveness but failed to markedly reduce the underlying airway inflammation. Adding salmeterol to inhaled fluticasone led to anti-eosinophilic effects of the same magnitude as those found for oral prednisolone. None of these treatments improved clinical and functional responses to allergen exposure. According to the previous study, it may be that SLM has an anti-inflammatory effect on its own and/or functions as a steroid-potentiating agent. In a fifth study, we investigated the effects of salmeterol as monotherapy (50 µg q12h metered-dose inhaler) on lung function and airway inflammation in our feline model of acute asthma. This inhaled medication did not prevent occurrence of allergic bronchospasm in Ascaris suum-sensitised and challenged cats, nor did it possess intrinsic anti-inflammatory activity. Under our experimental conditions, the main results achieved led to the following conclusions: 1) the inhaled bronchodilators (SAL, IB, SLM) are of limited efficacy for the prevention and symptomatic treatment of allergic bronchospasm in cats sensitised to Ascaris suum; 2) in contrast, using salmeterol as adjuvant therapy to inhaled corticosteroids opens up new perspectives for the treatment of bronchial inflammation and hyperresponsiveness in asthmatic cats.

Il est avéré que les signaux de pléthysmographie par inductance comportent des composantes cardiaques et respiratoires pouvant présenter un intérêt pour un suivi physiologique. Cette technique est largement utilisée chez l’homme et chez les mammifères de taille moyenne, mais n’a jamais été mise en œuvre chez les petits rongeurs de laboratoire comme le rat. Cette thèse vise à apporter la preuve analytique et expérimentale (TRL3) d’une application cardiaque de la pléthysmographie cardiorespiratoire par inductance (PCRI) fondée sur le concept amont de « bague aortique virtuelle » (BAOV). La BAOV permet de mettre en œuvre une mesure externe des débits aortiques « instantanés » à l’aide de la PCRI en lieu et place d’un instrument positionné autour du vaisseau lui-même.La thèse a débuté par une phase de spécification et de conception guidée par l’interdépendance entre la physiologie et les contraintes instrumentales. Les performances métrologiques à atteindre sont dictées par un saut d’échelle entre l’homme et le rat. Le développement d’une chaine de mesure optimisée a permis de repousser les limites des systèmes existants en rendant possible la mesure de variations de volumes de quelques microlitres. En parallèle, l’identification de critères de validation, de méthodes de référence et la mise au point de protocoles expérimentaux ont conduit à la définition d’une stratégie de validation de l’instrument de mesure développé et du concept de BAOV.À l’issue de ces trois années, un système de PCRI à ultra-haute résolution a été mis au point. Après calibration, l’exactitude sur les mesures de variations de section est de 5 % sur un banc de test micrométrique. L’interchangeabilité de la mesure des variations de volume du thorax sur la gamme physiologique a été évaluée par rapport à une mesure pneumotachographique sur 9 animaux anesthésiés. Les limites d’agrément obtenues sont inférieures à 20 %. L’induction d’un challenge hémodynamique sur 11 animaux anesthésiés dont le débit aortique est mesuré en parallèle avec la PCRI et une bague de débit ultrasonique placée au niveau sous-diaphragmatique démontre l’équivalence entre les deux systèmes. Par ailleurs, la grande similitude entre les signaux de débits des deux méthodes valide le concept de bague aortique virtuelle proposé / It is recognized that inductive plethysmographic signals contain cardiac and respiratory components, which can be of interest for physiological monitoring. This technology is widely used in humans and medium mammals, but it has never been implemented in small laboratory rodents. This PhD aims to provide the analytic and experimental proof (TRL3) of a cardiac application of the cardio-respiratory inductive plethysmography (CRIP), based on the upstream concept of an “virtual aortic probe” (VAP). The VAP allows to realize an extern measure of “instantaneous” aortic flows thanks to CRIP instead of an instrument located directly around the vessel.The PhD starts with a phase of specification and conception driven by the interdependency between physiology and instrumental constraints. The expected metrological performances are established by a scale jumping between man and rat. The development of an optimized acquisition line has enabled to stretch the limits of existing systems; it allows to measure volume variations of a few microliters. At the same time, validation criteria and reference methods have been identified and experimental protocols have been specified in order to define the validation strategy of the developed instrument and VAP concept.At the end of these 3 years, an ultra-high resolution CRIP system has been developed. After calibration, the accuracy on the section variation measurements is 5% on a micrometric test-bench. The interchangeability of the thorax volume variation measure on a physiological range has been evaluated by comparison with a pneumotachographic measure on 9 anesthetized animals and the limits of agreement are lower than 20%. A hemodynamic challenge has been induced on 11 anesthetized animals, and the aortic flow has been simultaneously measured by CRIP and with an ultrasonic flow probe at under diaphragm level. This demonstrates the equivalence between both systems. And the high similarity between flow signals from both methods validates the proposed concept of virtual aortic probe

La pléthysmographie pénienne est reconnue comme la méthode la plus rigoureuse pour l’évaluation des intérêts sexuels. Cet instrument pourrait cependant bénéficier d’amélioration au niveau de sa validité écologique et de sa vulnérabilité aux tentatives de falsification. Cet outil est également confronté aux contraintes éthiques et légales liées à la présentation de stimuli produits à partir de modèle humain pour susciter l’excitation sexuelle. La présente thèse doctorale propose de pallier aux lacunes de la procédure pléthysmographique en la combinant à des stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle et à la vidéo-oculographie. Dans le cadre d’une première étude empirique, il s’agit de déterminer si l’usage de stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle est préférable à la modalité auditive actuellement utilisée. Les réponses érectiles d’agresseurs sexuels d’enfants et d’hommes sans paraphilie connue sont enregistrées et la capacité des deux modalités à produire des profils d’excitation sexuels et des indices de déviance propres aux intérêts sexuels est comparée. Dans le cadre d’une seconde étude expérimentale, les mouvements oculaires sont analysés afin de détecter les tentatives de contrôle volontaire de la réponse érectile lors d’une procédure d’évaluation pléthysmographique. Les réponses érectiles et les mouvements oculaires d’hommes sans dossier judiciaire sont enregistrés lors du visionnement de stimuli sous trois différentes conditions, dont une tâche de suppression de la réponse érectile. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle génèrent des profils d’excitation sexuelle ainsi que des indices de déviance ayant une précision de classification et de discrimination significativement supérieure à la modalité auditive. D’autre part, les résultats soulignent la capacité des mouvements oculaires à identifier une signature oculaire propre à l’utilisation d’une stratégie cognitive d’inhibition de la réponse érectile qui se caractérise notamment par la mise à l’écart du contenu sexuel et le ralentissement global du processus d’exploration visuel. Ce projet de recherche souligne les avantages inhérents à la présentation en immersion virtuelle de stimuli générés par ordinateur ainsi qu’à l’étude des mouvements oculaires lors de l’évaluation pléthysmographique et vient appuyer l’implantation progressive de cette modalité dans les milieux d’évaluations cliniques. / Penile plethysmography is considered to be the most rigorous method for sexual interest assessment. The instrument could however benefit from improvements in terms of its ecological validity and vulnerability to faking attempts. This tool also faces ethical and legal constraints related to the presentation of stimuli depicting human subjects to entice sexual arousal. This doctoral thesis seeks to address penile plethysmography’s shortcomings by combining it with computer-generated stimuli presented in virtual immersion as well as eye-tracking devices. A first empirical study was conducted to determine whether the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion is preferable to the auditory modality currently being used. Erectile responses from child molesters and men without sexual deviances were recorded and the ability of both modalities to generate sexual arousal profiles and deviance differentials indicative of sexual interests were compared. In a second experimental study, eye-movements were explored in an attempt to identify the presence of cognitive strategies responsible for erectile inhibition during the plethysmographic procedure. Erectile responses and eye-movements of men without criminal records were recorded when viewing stimuli under three different conditions, including an erectile inhibition task. Overall, results show that the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion generates sexual arousal profiles and deviance differentials, which allow significantly higher classification accuracy and discriminant performance than the auditory modality. Results also highlight the possibility, through eye-movement analyses, to identify an ocular signature specific to the use of cognitive strategies for erectile inhibition, which is characterized by a partial avoidance of the sexual content and a general deceleration of the visual exploration process. This project exposes the benefits inherent to the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion and the use of eye-tracking devices for penile plethysmography assessments and supports the progressive implementation of this modality in clinical settings.

La pléthysmographie pénienne est reconnue comme la méthode la plus rigoureuse pour l’évaluation des intérêts sexuels. Cet instrument pourrait cependant bénéficier d’amélioration au niveau de sa validité écologique et de sa vulnérabilité aux tentatives de falsification. Cet outil est également confronté aux contraintes éthiques et légales liées à la présentation de stimuli produits à partir de modèle humain pour susciter l’excitation sexuelle. La présente thèse doctorale propose de pallier aux lacunes de la procédure pléthysmographique en la combinant à des stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle et à la vidéo-oculographie. Dans le cadre d’une première étude empirique, il s’agit de déterminer si l’usage de stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle est préférable à la modalité auditive actuellement utilisée. Les réponses érectiles d’agresseurs sexuels d’enfants et d’hommes sans paraphilie connue sont enregistrées et la capacité des deux modalités à produire des profils d’excitation sexuels et des indices de déviance propres aux intérêts sexuels est comparée. Dans le cadre d’une seconde étude expérimentale, les mouvements oculaires sont analysés afin de détecter les tentatives de contrôle volontaire de la réponse érectile lors d’une procédure d’évaluation pléthysmographique. Les réponses érectiles et les mouvements oculaires d’hommes sans dossier judiciaire sont enregistrés lors du visionnement de stimuli sous trois différentes conditions, dont une tâche de suppression de la réponse érectile. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle génèrent des profils d’excitation sexuelle ainsi que des indices de déviance ayant une précision de classification et de discrimination significativement supérieure à la modalité auditive. D’autre part, les résultats soulignent la capacité des mouvements oculaires à identifier une signature oculaire propre à l’utilisation d’une stratégie cognitive d’inhibition de la réponse érectile qui se caractérise notamment par la mise à l’écart du contenu sexuel et le ralentissement global du processus d’exploration visuel. Ce projet de recherche souligne les avantages inhérents à la présentation en immersion virtuelle de stimuli générés par ordinateur ainsi qu’à l’étude des mouvements oculaires lors de l’évaluation pléthysmographique et vient appuyer l’implantation progressive de cette modalité dans les milieux d’évaluations cliniques. / Penile plethysmography is considered to be the most rigorous method for sexual interest assessment. The instrument could however benefit from improvements in terms of its ecological validity and vulnerability to faking attempts. This tool also faces ethical and legal constraints related to the presentation of stimuli depicting human subjects to entice sexual arousal. This doctoral thesis seeks to address penile plethysmography’s shortcomings by combining it with computer-generated stimuli presented in virtual immersion as well as eye-tracking devices. A first empirical study was conducted to determine whether the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion is preferable to the auditory modality currently being used. Erectile responses from child molesters and men without sexual deviances were recorded and the ability of both modalities to generate sexual arousal profiles and deviance differentials indicative of sexual interests were compared. In a second experimental study, eye-movements were explored in an attempt to identify the presence of cognitive strategies responsible for erectile inhibition during the plethysmographic procedure. Erectile responses and eye-movements of men without criminal records were recorded when viewing stimuli under three different conditions, including an erectile inhibition task. Overall, results show that the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion generates sexual arousal profiles and deviance differentials, which allow significantly higher classification accuracy and discriminant performance than the auditory modality. Results also highlight the possibility, through eye-movement analyses, to identify an ocular signature specific to the use of cognitive strategies for erectile inhibition, which is characterized by a partial avoidance of the sexual content and a general deceleration of the visual exploration process. This project exposes the benefits inherent to the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion and the use of eye-tracking devices for penile plethysmography assessments and supports the progressive implementation of this modality in clinical settings.