INTRODUÇÃO: Infecções causadas por Streptococcus pneumoniae são uma das maiores causas de morbidade e mortalidade no mundo, particularmente em países em desenvolvimento, gerando um impacto clínico e econômico significante. Crianças com menos de dois anos de idade, adultos com mais de 60 anos e pessoas com condições crônicas são as populações mais afetadas. Devido ao aumento da resistência a antibióticos e do impacto crescente das consequências da doença, vem sendo discutida a prevenção primária por meio das vacinas antipneumocócicas como uma das estratégias de saúde pública mais eficaz na redução da carga da doença. OBJETIVO: Revisar sistematicamente e avaliar a qualidade do relato dos estudos de avaliação econômica da vacina pneumocócica polissacarídea 23-valente em idosos, com o intuito de comparar as diferentes estratégias metodológicas adotadas pelos estudos publicados e discutir os parâmetros e premissas que possam ter influenciado os resultados dos modelos econômicos. MÉTODOS: Pesquisou-se nas bases de dados eletrônicas Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (via PubMed), Excerpta Medica database, Cochrane reviews, Centre for Reviews and Dissemination Database, Web of Science, Scopus Citation Index e Literatura LatinoAmericana e do Caribe em Ciências da Saúde por avaliações econômicas completas da vacina pneumocócica polissacarídea 23-valente, publicadas até março de 2016. Dois revisores independentes selecionaram artigos relevantes de acordo com critérios de inclusão e exclusão e extraíram seus dados. As principais características dos estudos e métodos (dados clínicos e econômicos, custo e relação de custo-efetividade incremental) foram extraídas e comparadas. Custos foram atualizados para dólar internacional de 2016. RESULTADOS: Vinte e sete avaliações econômicas publicadas entre 1980 e 2016 foram incluídas na revisão sistemática, grande parte publicada nos Estados Unidos e na Europa. Apenas três estudos foram conduzidos na América Latina (dois no Brasil, um na Colômbia). Soma-se a esse cenário de comparação entre a vacinação e a não vacinação com a vacina pneumocócica polissacarídea 23-valente, três estudos que também cotejaram a vacina pneumocócica polissacarídea 23valente com a conjugada 13-valente. Todos os estudos utilizaram modelos estáticos. A maioria considerou horizonte temporal para toda a vida (44,4%) ou de cinco a seis anos de horizonte (33,3%). Apenas três estudos consideraram a proteção indireta causada pela imunização da vacina pneumocócica conjugada 13-valente em crianças no modelo. Apesar da diversidade de síndromes clínicas incluídas, das diferentes definições de cada síndrome clínica, da variação nas estimativas de eficácia e de coberturas vacinais e dos custos hospitalares e ambulatoriais das doenças pneumocócicas, a maioria dos estudos incluídos apresentou relações de custo-efetividade incremental favoráveis (menos de US$ 50.000,00 por ano de vida ganho ou por ano de vida ajustado pela qualidade, Quality Adjusted Life Year) e algumas vezes econômicas. Nos estudos, a relação de custo-efetividade incremental variou de costsaving a US$ 84.636,00 por ano de vida ajustado pela qualidade (Quality Adjusted Life Year). As estimativas de impacto da doença, a eficácia/efetividade da vacina pneumocócica polissacarídea 23valente e os efeitos da proteção indireta pela imunização em crianças foram os parâmetros que mais influenciaram os resultados do modelo. Em relação à qualidade do relato dos estudos, as principais limitações foram: descrição clara e completa do resumo, declaração do financiamento do estudo e declaração dos conflitos de interesse. CONCLUSÃO: Esta revisão sistemática revelou que os resultados de custo-efetividade foram variados, de cost-saving a não custo-efetivo. Estudos de custo-efetividade bem estruturados da vacina pneumocócica polissacarídea 23-valente que representam a epidemiologia atual e reduzem a incerteza de parâmetros chave, como a eficácia/efetividade da vacina, são extremamente importantes para auxiliar no processo de decisão / INTRODUCTION: Infections caused by Streptococcus pneumoniae are one of the main causes of morbidity and mortality in the world, particularly in developing countries, generating a significant clinical and economic impact. Children under 2 years old, adults ³60 years old and populations with cronic conditions are the most affected populations. Due to the increase in antibiotic resistance and the increase of the disease\'s consequences, primary prevention of the disease is being discussed with antipneumococcal vaccination as one of the most effective public health strategies in reducing the burden of the disease. OBJECTIVE: To systematically review and evaluate the quality of the reported economic evaluation studies of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the elderly immunization with the aim to compare the different methodological strategies adopted by the published studies and discuss the parameters and premises that may have influenced the results of economic models. METHODS: It was searched in the electronic databases Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (PubMed), Excerpta Medica database, Cochrane reviews, Centre for Reviews and Dissemination Database, Web of Science, Scopus Citation Index and Latin-American and Caribbean Health Sciences Literature for full economic evaluations of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine published up to March 2016. Two independent reviewers screened articles according to inclusion and exclusion criterias and extracted the data. Main studies characteristics and methods (clinical and economic data, cost and incremental cost-effectiveness ratio) were extracted and compared. Costs were updated to 2016 International Dollar. RESULTS: Twenty seven evaluations published between 1980 and 2016 were included in the systematic review, most of them being published in the United States and Europe. Only three studies were conducted in Latin America (two in Brazil, one in Colombia). In addition to the scenario comparing 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine vaccination to non-vaccination, three studies also compared 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. All studies used static models. The majority considered a lifetime time horizon (44.4%) or from 5 to 6 years of time horizon (33.3%). Only three studies considered the indirect protection from 13-valent pneumococcal conjugate vaccine immunization in children in the model. Despite the diversity of clinical syndromes included, from the different definitions of each clinical syndrome, the variation in vaccine efficacy and inpatient and outpatient costs for the pneumococcal disease, most of the included studies showed and favorable incremental cost-effectiveness ratio (less than US$ 50,000.00 per year of life or Quality Adjusted Life Year) and sometimes cost-saving. In the evaluations, incremental cost-effectiveness ratio ranged from cost-saving to US$ 84,636.00/Quality Adjusted Life Year. The estimates of disease burden, the efficacy/effectiveness of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, and the effects of herd protection from childhood immunization had most influence on the results. Regarding the study quality, the main limitations were: clear and complete summary description, statement of the study founding source and declaration of conflicts of interest. CONCLUSIONS: This systematic review revealed that the cost-effectiveness results have conflicting results, from cost-saving to not cost-effective at all. Welldesigned cost-effectiveness studies of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine that represent the current epidemiological scenario and reduce uncertainty related to efficacy/effectiveness are extremely relevant to informing the decision-making process

INTRODUÇÃO: A vacina pneumocócica conjugada 10-valente (VPC10) foi introduzida no calendário de imunização infantil do Programa Nacional de Imunizações em 2010. Este estudo analisou as taxas de incidência de Meningite Pneumocócica (MP) no Brasil, por faixa etária e unidade da federação (UF); a distribuição espacial das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos no Brasil, por UF, no período pré (2005-2009) e pós-vacinação (2011-2013); e associações com variáveis socioeconômicas e cobertura vacinal. Foram analisadas a distribuição espacial das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, por município do estado de São Paulo (SP), no período pré e pós-vacinação, e a existência de aglomerados espaciais e espaço-temporais. Através de estatística espacial, foram analisadas associações das taxas de incidência de MP, por microrregiões do estado, com variáveis socioeconômicas e cobertura vacinal. MÉTODOS: Estudo ecológico de base populacional, que utilizou dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Cobertura vacinal e o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) foram utilizados na análise do Brasil. Na análise de SP, as unidades ecológicas foram municípios e microrregiões, e a variável socioeconômica foi o Índice Paulista de Responsabilidade Social (IPRS) da Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados. Foram construídos mapas temáticos para as taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, nos períodos pré e pós vacinação, cobertura vacinal e IDH, por UF. Também foram construídos mapas temáticos das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, por microrregião de SP, nos períodos pré e pós-vacinação, cobertura vacinal e IPRS, utilizando o software QGis 2.6.1. Para SP, foi utilizada a técnica de varredura (software SatScan 9.2) para analisar aglomerados. O modelo Gaussiano latente Bayesiano com modelos inflados de zeros de Poisson, através da aproximação de Laplace aninhada e integrada (INLA), foi utilizado na análise espacial para avaliar associações entre taxa de incidência de MP, cobertura vacinal e variáveis socioeconômicas. RESULTADOS: De 2005 a 2013, foram notificados 10.769 casos de MP. Crianças menores de cinco anos foram as mais acometidas. No período pós-vacinação (2011-2013), a taxa de incidência de MP diminuiu nos menores de cinco anos, especialmente nos menores de um ano (de 10,42/100.000, em 2005, para 4,13/100.000, em 2013). No Brasil, maiores taxas de incidência de MP ocorreram nos estados com maior IDH. Em SP ocorreu o mesmo, sendo encontrados, no período pré-vacinação, dois aglomerados de municípios - um de baixo risco para MP, no noroeste do estado (RR, 0,45, p=0,00025), e outro de alto risco no sudeste, englobando a capital do estado, (RR, 1,62, p=0,0000051). No período pós-vacinação, apenas um aglomerado de maior risco se manteve na mesma região (RR, 1,97, p=0,057). Na análise Bayesiana, riqueza foi identificada como fator de risco para MP (RR, 1,026, IC: 1,002-1,052) no período pré-vacinação. Cobertura vacinal, longevidade e escolaridade não foram significativas. CONCLUSÕES: Maior IDH e maior riqueza foram fatores de risco para MP, sugerindo necessidade de maior investimento na capacidade diagnóstica de MP nas áreas estudadas, avanços na qualificação da vigilância e notificação da doença / INTRODUCTION: The 10-Valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV10) was introduced into the childhood immunization schedule of the Brazilian National Immunization Program in 2010. This study analyzed Pneumococcal Meningitis (PM) incidence rates in Brazil, by age group and federation unit (FU), the spatial distribution of PM incidence rates in under-5 children in Brazil, by FU, in the pre (2005-2009) and post-vaccination (2011-2013) periods, and associations with socioeconomic variables and vaccination coverage. We conducted spatial analysis of PM incidence rates in under-5 children, by municipality in SP, in pre and post-vaccination periods, and evaluated the existence of spatial and spatial-temporal clusters. Spatial statistics was used to test associations of PM incidence rates with socioeconomic variables and vaccine coverage, by state micro regions. METHODS: This is a population-based ecological study using data from the Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Vaccine coverage and the Human Development Index (HDI) were used in the Brazilian analysis. In SP analysis, the ecological units were municipalities and micro regions, and the socio-economic variable was the Índice Paulista de Responsabilidade Social (IPRS) of the Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados. Thematic maps were built for PM incidence rates in under-5 children, in the pre- and post-vaccination periods, vaccine coverage and HDI, by FU. Thematic maps were also built for PM incidence rates in under-5 children by SP micro regions, in the pre- and post-vaccination periods, vaccination coverage and IPRS using QGis 2.6.1 software. The scanning technique (SatScan 9.2 software) was used to analyze spatial and spatiotemporal clusters in SP. A Bayesian latent Gaussian model with zero-inflated Poisson model through the integrated nested Laplace approximation (INLA) was used in the spatial analysis to evaluate associations of PM incidence rates with vaccine coverage and socioeconomic variables. RESULTS: From 2005 to 2013, 10,769 PM cases were reported. Under-5 children were the most affected in the whole period. In the post-vaccination period (2011-2013), PM incidence rates decreased among under-5 children, especially among infants (from 10.42/100,000, in 2005, to 4.13/100,000, in 2013). Higher PM incidence rates occurred in states with higher HDI. The same occurred in SP, where two municipalities clusters were found in the pre-vaccination period - one of low risk for PM in the northwest of the state (OR, 0.45, p=0.00025), and another of high risk in the southeast, including the state capital (OR, 1.62, p=0.0000051). In the post-vaccination period, only one cluster of higher risk remained in the same area (RR, 1.97, p=0.057). In Bayesian analysis, wealth was identified as a risk factor for PM (RR, 1.026, CI: 1.002-1.052). Vaccination coverage, longevity and education were not important. CONCLUSIONS: A higher HDI as well as greater wealth were risk factors for PM. This result highlights the need to improve the diagnostic capacity of PM in studied areas, advancing in the surveillance quality and disease notification

INTRODUÇÃO: A vacina pneumocócica conjugada 10-valente (VPC10) foi introduzida no calendário de imunização infantil do Programa Nacional de Imunizações em 2010. Este estudo analisou as taxas de incidência de Meningite Pneumocócica (MP) no Brasil, por faixa etária e unidade da federação (UF); a distribuição espacial das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos no Brasil, por UF, no período pré (2005-2009) e pós-vacinação (2011-2013); e associações com variáveis socioeconômicas e cobertura vacinal. Foram analisadas a distribuição espacial das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, por município do estado de São Paulo (SP), no período pré e pós-vacinação, e a existência de aglomerados espaciais e espaço-temporais. Através de estatística espacial, foram analisadas associações das taxas de incidência de MP, por microrregiões do estado, com variáveis socioeconômicas e cobertura vacinal. MÉTODOS: Estudo ecológico de base populacional, que utilizou dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Cobertura vacinal e o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) foram utilizados na análise do Brasil. Na análise de SP, as unidades ecológicas foram municípios e microrregiões, e a variável socioeconômica foi o Índice Paulista de Responsabilidade Social (IPRS) da Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados. Foram construídos mapas temáticos para as taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, nos períodos pré e pós vacinação, cobertura vacinal e IDH, por UF. Também foram construídos mapas temáticos das taxas de incidência de MP em menores de cinco anos, por microrregião de SP, nos períodos pré e pós-vacinação, cobertura vacinal e IPRS, utilizando o software QGis 2.6.1. Para SP, foi utilizada a técnica de varredura (software SatScan 9.2) para analisar aglomerados. O modelo Gaussiano latente Bayesiano com modelos inflados de zeros de Poisson, através da aproximação de Laplace aninhada e integrada (INLA), foi utilizado na análise espacial para avaliar associações entre taxa de incidência de MP, cobertura vacinal e variáveis socioeconômicas. RESULTADOS: De 2005 a 2013, foram notificados 10.769 casos de MP. Crianças menores de cinco anos foram as mais acometidas. No período pós-vacinação (2011-2013), a taxa de incidência de MP diminuiu nos menores de cinco anos, especialmente nos menores de um ano (de 10,42/100.000, em 2005, para 4,13/100.000, em 2013). No Brasil, maiores taxas de incidência de MP ocorreram nos estados com maior IDH. Em SP ocorreu o mesmo, sendo encontrados, no período pré-vacinação, dois aglomerados de municípios - um de baixo risco para MP, no noroeste do estado (RR, 0,45, p=0,00025), e outro de alto risco no sudeste, englobando a capital do estado, (RR, 1,62, p=0,0000051). No período pós-vacinação, apenas um aglomerado de maior risco se manteve na mesma região (RR, 1,97, p=0,057). Na análise Bayesiana, riqueza foi identificada como fator de risco para MP (RR, 1,026, IC: 1,002-1,052) no período pré-vacinação. Cobertura vacinal, longevidade e escolaridade não foram significativas. CONCLUSÕES: Maior IDH e maior riqueza foram fatores de risco para MP, sugerindo necessidade de maior investimento na capacidade diagnóstica de MP nas áreas estudadas, avanços na qualificação da vigilância e notificação da doença / INTRODUCTION: The 10-Valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV10) was introduced into the childhood immunization schedule of the Brazilian National Immunization Program in 2010. This study analyzed Pneumococcal Meningitis (PM) incidence rates in Brazil, by age group and federation unit (FU), the spatial distribution of PM incidence rates in under-5 children in Brazil, by FU, in the pre (2005-2009) and post-vaccination (2011-2013) periods, and associations with socioeconomic variables and vaccination coverage. We conducted spatial analysis of PM incidence rates in under-5 children, by municipality in SP, in pre and post-vaccination periods, and evaluated the existence of spatial and spatial-temporal clusters. Spatial statistics was used to test associations of PM incidence rates with socioeconomic variables and vaccine coverage, by state micro regions. METHODS: This is a population-based ecological study using data from the Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Vaccine coverage and the Human Development Index (HDI) were used in the Brazilian analysis. In SP analysis, the ecological units were municipalities and micro regions, and the socio-economic variable was the Índice Paulista de Responsabilidade Social (IPRS) of the Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados. Thematic maps were built for PM incidence rates in under-5 children, in the pre- and post-vaccination periods, vaccine coverage and HDI, by FU. Thematic maps were also built for PM incidence rates in under-5 children by SP micro regions, in the pre- and post-vaccination periods, vaccination coverage and IPRS using QGis 2.6.1 software. The scanning technique (SatScan 9.2 software) was used to analyze spatial and spatiotemporal clusters in SP. A Bayesian latent Gaussian model with zero-inflated Poisson model through the integrated nested Laplace approximation (INLA) was used in the spatial analysis to evaluate associations of PM incidence rates with vaccine coverage and socioeconomic variables. RESULTS: From 2005 to 2013, 10,769 PM cases were reported. Under-5 children were the most affected in the whole period. In the post-vaccination period (2011-2013), PM incidence rates decreased among under-5 children, especially among infants (from 10.42/100,000, in 2005, to 4.13/100,000, in 2013). Higher PM incidence rates occurred in states with higher HDI. The same occurred in SP, where two municipalities clusters were found in the pre-vaccination period - one of low risk for PM in the northwest of the state (OR, 0.45, p=0.00025), and another of high risk in the southeast, including the state capital (OR, 1.62, p=0.0000051). In the post-vaccination period, only one cluster of higher risk remained in the same area (RR, 1.97, p=0.057). In Bayesian analysis, wealth was identified as a risk factor for PM (RR, 1.026, CI: 1.002-1.052). Vaccination coverage, longevity and education were not important. CONCLUSIONS: A higher HDI as well as greater wealth were risk factors for PM. This result highlights the need to improve the diagnostic capacity of PM in studied areas, advancing in the surveillance quality and disease notification

Introduction: Despite advances in prevention and treatment of vaccine-preventable diseases, diarrhoeal and pneumococcal diseases remain a major source of morbidity and mortality among children worldwide. The introduction of vaccines has led to dramatic reductions in the burden of infectious diseases and mortality among children. South Africa was the first country in Africa to introduce rotavirus vaccine (RV) and pneumococcal conjugate vaccine (PCV) in 2008 as part of its national immunisation programme. Performance of immunization programmes is commonly measured by the coverage and uptake of vaccines, hence ensuring that every child is immunized at the earliest or appropriate age is an important public health goal. We therefore assessed proportions and factors associated with uptake of RV and PCV among infants who were followed during the routine demographic surveillance system of the Africa Centre Demographic Surveillance Area (DSA) in a rural South Africa setting. Methods: An open cohort of children resident in the DSA aged 12 months or below was prospectively followed between January 2008 and December 2011. Trained interviewers visited households and administered a standardised questionnaire. Mothers and caregivers were asked to show the interviewers the South African Road-To-Health (RTH) card for all children aged 12-23 months at the time of the visit or through maternal recall for children whose RTH card was not available. The RTH card includes dates of all routine vaccinations a child has received. Rotavirus vaccine doses are given at 6 and 14 weeks of age and PCV doses at 6 and 14 weeks and 9 months. Complete uptake was defined as “complete” if a child received all recommended doses of either RV or PCV and incomplete if a child did not receive any dose or received one dose of RV or PCV. Logistic regression models were used to assess factors associated with uptake of RV and PCV separately. Results: A total of 6,263 children were included in the analysis, of which 3,082 (49%) were females. At birth, 3,823 (61%) children were living in rural areas and about one-sixth of the children were living in households located far from a health facility (≥5km). The overall uptake of RV and PCV vaccines among children aged 12 months or below was 50% and 37% respectively. Infants who ever migrated outside the DSA had reduced odds of complete RV and PCV vaccination compared to infants who did not out migrate (adjusted OR=0.49, 95% CI 0.41-0.57) and (adjusted OR=0.52, 95% CI 0.43-0.63) respectively. Complete uptake of RV was associated with the increase in education levels of mothers compared secondary education (adjusted OR=1.70, 95 % CI 1.02-2.34) or tertiary education (adjusted OR=1.80, 95 % CI 0.97-2.44). Infants whose mothers were employed were less likely than infants whose mothers were not employed to have complete vaccination for RV or PCV (adjusted OR=0.71, 95 % CI 0.60-0.84) and (adjusted OR=0.81, 95% CI 0.68-0.96) respectively. Similarly, infants whose mothers were resident in the DSA were more likely than infants whose mothers were not resident to have complete vaccination for RV or PCV (adjusted OR=1.97, 95 % CI 1.49-2.60) and (adjusted OR=1.55, 95% CI 1.16-2.08) respectively. Conclusion and recommendation: The uptake of complete RV and PCV were generally low among children in rural South Africa within our study period. Child outmigration, maternal employment, maternal education and maternal residency in the DSA at child birth were associated with complete uptake of RV and PCV vaccines. Programmes targeting mothers of lower socio-economic status are required. Such programmes may include vaccine awareness and immunization campaigns at the community level to improve vaccine uptake and more targeted interventions in areas with low RV and PCV uptake.

INTRODUÇÃO: A doença pneumocócica invasiva (DPI) tem alta mortalidade sendo o pulmão órgão de intenso acometimento. Na DPI caracterizou-se localmente importante processo inflamatório agudo com expressivo aumento de macrófagos, polimorfonucleares e fenômenos exsudativos como edema e hemorragia intra-alveolar. Concretizou-se uma resposta inflamatória proeminente com redução dos fenômenos de apoptose que se traduziu por aumento significativo de citocinas pró-inflamatórias, exceto IL-6 e IL-8, aumento de Toll-2, ativação do complemento, aumento de expressão de ICAM- 1 e CD 14 que em conjunto favorecem o estabelecimento dos fenômenos inflamatórios. A diminuição significativa das células NK e das células de Langherhans, IL-6 e IL-8 reflete comprometimento da imunidade inata. Tal comprometimento poderia ser responsável pela diminuição dos linfócitos TCD4+ e TCD8+ com consequente baixa produção de IFN. Em resumo, as lesões teciduais graves na DPI seriam decorrentes do comprometimento parcial da imunidade inata, em especial das células NK e das células de Langherhans, do prejuízo da imunidade adaptativa e da redução da apoptose como possível estratégia defensiva do pneumococo / INTRODUCTION: Invasive pneumococcal disease (IPD) is a condition with high mortality rates, the lungs being intensely attacked. The in situ immune response was determined, in blocks recovered from 22 necropsies of adults who died from IPD in the lungs, by quantitative immune cell phenotype (CD57-NK, CD1a, CD68, antigen S-100, TCD4, TCD8, CD20), Complement-C3, ICAM-1, CD14, Caspase-3 and cytokine (interferon , TNF, TGF, interleukin - IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL- 10), Toll-2 and SP-A (surfactant). A locally important acute inflammation process was characterized in IPD, with significant rise in macrophages, neutrophils and exsudative phenomena such as edema and intra-alveolar hemorrhage. Compared with the lungs from age-matched controls, results from patients with IPD showed significant depletion of NK, CD1a,CD4+, CD8+, CD20+ cells, interferon , IL-4, IL- 6 , IL-8, TGF and Caspase-3 (apoptosis). On the other hand, S-100, Toll-2, IL-1, IL-2R, IL-10, ICAM-1, CD14 and SP-A were more frequently seen in the alveoli of patients with IPD than in controls. A pronounced inflammatory response was detected, with decrease in apoptosis phenomena that translated into significant increase of pro-inflammatory cytokines, except for IL-6 and IL-8, increase in Toll-2, complement activation, increased ICAM-1 and CD-14 expression, which altogether favored installation of the inflammatory processes. A significant decrease in NK and Langherhans cells, IL-6 and IL-8 reflect the harm to the innate immune system. This could respond for the decrease in TCD4+ and TCD8+ lymphocytes, with a consequent low IFNy output. Briefly, the severe tissue lesions in IPD could be a consequence of the partial damage to the innate immunity, particularly of NK and Langherhans cells, of adaptive immune dysfunction, and of apoptosis reduction possibly as a defense strategy of the pneumococcus

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:26:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseCristyaneBenicio2010.pdf: 531193 bytes, checksum: 9a3d68036fe340ca60db84cb20f7066b (MD5) Previous issue date: 2010-02-18 / Objectives (i) Present review article focusing on pneumococcal vaccines and carriage; (ii) to validate sequential multiplex PCR for identifying pneumococcal capsular serotypes from children attending day-care centers; (iii) determine the multilocus sequence typing; (iv) to identify the capsular types of multiple colonies of S. pneumoniae isolates from a single sample of nasopharyngeal secretions of children attending day-care centers in Goiânia. Materials and Methods S. pneumoniae was obtained from health children less than 5 years old attending 62 day care centers of Goiânia. The laboratory procedures were performed according to WHO recommendations. Were selected 217 isolates (penicillin resistant and sensitive) for capsular typing by multiplex PCR technique. MLST was performed for 55 isolates representing the serotypes detected and the different susceptibility patterns for penicillin. Quellung reaction was used for typing isolates serotypes 6A, 6B, 18C and the isolates not typed by multiplex PCR. For 28 presumptive pneumococcal positive NP swabs, 3 colonies were picked to acess possible serotype diversity. Eighty four pneumococci were identified by conventionally procedure and multiplex PCR was performed. Results Serotypes were deduced for 177/217 (81.6%) of the pneumococcal. The most frequent serogroups/serotypes were 14, 6, 23F, 19F and 18. Multiple serotypes were detected in 13 specimens. Were found 19 MLST types and two new ST. Forty (18.4%) were not serotyped by the multiplex PCR and quellung reaction. The analysis of three colonies from the same NP permitted the detection of differente serotypes in 7/28 (25%) NP samples. Conclusion (i) The multiplex PCR is simple and cost-effective method for detecting multiple serotypes in nasopharyngeal isolates; (ii) and thus might be useful for the monitoring of pneumococcal colonization over time; (iii) the use of multiplex PCR can further broaden our understanding of the dynamics of pneumococcal carriage, including multiple serotypes, the effect of vaccination on carriage, and transmission, as well as surveillance of IPD and co-colonization. / Objetivos: (i) Apresentar uma revisão focando as vacinas pneumocócicas e o portador de S. pneumoniae na nasofaringe; (ii) realizar a tipagem capsular de pneumococos colonizadores de nasofaringe de crianças de creches pela técnica de multiplex PCR; (iii) identificar o perfil MLST dos pneumococos isolados na nasofaringe; (iv) identificar os tipos capsulares de múltiplas colônias de S. pneumoniae isolados de uma única amostra de secreção da nasofaringe de crianças que frequentam creches do município de Goiânia pela técnica de multiplex PCR. Material e Métodos: Um estudo de prevalência de portador de pneumococo foi conduzido de agosto a dezembro de 2005, em crianças de dois a 59 meses de idade, atendidas em 62 creches em Goiânia. Os procedimentos laboratoriais para isolamento e identificação dos pneumococos foram realizados de acordo com as técnicas recomendadas pela Organização Mundial de Saúde. Foram selecionados 217 isolados (resistentes e sensíveis à penicilina) para a tipagem capsular pela técnica de multiplex PCR. O perfil MLST foi realizado para 55 isolados, representando os sorotipos detectados e os diferentes perfis de suscetibilidade à penicilina. A reação de Quellung foi usada para tipar os sorotipos 6A, 6B e 18C e os isolados não tipados pelo multiplex PCR. Para a análise de múltiplas colônias de S. pneumoniae, utilizou-se 28 amostras positivas para pneumococo, das quais se recuperou 3 colônias de cada placa de ágar sangue, totalizando 84 colônias, que foram submetidas aos testes de tipagem fenotípica e caracterização capsular pela técnica de multiplex PCR. Resultados: Cento e setenta e sete sorotipos em duzentos e dezessete (177/217), totalizando 81,6% dos pneumococos foram tipados. Os sorotipos mais freqüentes foram 14, 6, 23F, 19F e 18. Foram identificadas múltiplas colônias em 13 amostras de nasofaringe. Foram observados 19 tipos MLST e dois novos tipos de seqüência (ST). Quarenta (18,4%) dos isolados não foram tipados pelo multiplex PCR e todos não tipados pela reação de Quellung. A análise de múltiplas colônias de S. pneumoniae pela técnica de multiplex PCR permitiu a detecção de mais de um tipo em 25% (7/28) das amostras. Conclusões: (i) O método de multiplex PCR mostrou-se seguro e simples na detecção de diferentes tipos capsulares incluídos na reação, além de mais barato; (ii) representou uma valiosa ferramenta em investigações de vigilância de pneumococos; (iii) Aplicação da técnica multiplex PCR permitiu o conhecimento da diversidade genética de pneumococos colonizadores da nasofaringe, detectando a dinâmica da colonização desta bactéria na população, incluindo a colonização por múltiplos sorotipos; a substituição ou mudança de sorotipo como resultado da vacinação; como também vigilância das doenças pneumocócicas invasivas.

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This is a population-based study that was conducted immediately after the introduction of the vaccine in order to determine the carriage rate of this pathogen in children attending in day care centers in Goiania. These data may be used as a predictor for evaluating the dynamic of the circulating serotypes into the community after the vaccine introduction. Between October and November 2010, nasopharyngeal swabs were collected from 853 children ranging from 36 to 59 months attending in day care centers in Goiania. Isolation and identification of S. pneumoniae were done after the incubation step on broth-enriched for 6 h and posterior plating on blood agar. Isolates that were α-haemolytic, optochin-sensitive and soluble in bile were identified as S. pneumoniae. The isolates were serotyped by cmPCR. The database had been built with the statistical program SPSS (Chicago, IL, USA) version 18.0. The possible risk factors were assessed by multivariate Poisson regression. The level of probability of 0.05 (two-tailed) was used to determine statistical significance. The prevalence of pneumococcus carrier was 57.6% (CI95%: 54.2% - 60.9%). According to the multivariate Poisson regression analysis, children aged 36-47 months (IRR: 1.117; CI95%: 1.007-1.238; p: 0.035) and children in whose houses had four or more residents (IRR: 1.1214; CI95%: 1.078-1.368; p 0.001) were considered risk factors independently associated to pneumococcal colonization. The variable family income equal to or greater than three minimum wages was considered a protective factor independently associated to pneumococcal colonization (IRR: 0.787; CI95%: 0.627-0.990; p 0.041). The most prevalent serotypes and serogroups founded were 6A/6B/6C/6D (n=80; 16.3%), 14 (n=47; 9.6%), 23F (n=46; 9.4%), 19F (n=43; 8.8%), 15B/15C (n=30; 6.1%), 11A/11D (n=28; 5.7%), 3 (n=22; 4.5%) and 19A (n=16; 3.3%). Our results showed a high prevalence of pneumococcal colonization among the study population, indicating that colonization by this microrganism is common among children, especially in environments that favor crowding. The main serotypes/serogroups are cover by PCV10. / Streptococcus pneumoniae é o patógeno responsável pelas maiores taxas de morbidade e mortalidade em crianças, principalmente em países em desenvolvimento. A colonização da nasofaringe é a chave para o desenvolvimento das doenças pneumocócicas, bem como para a transmissão horizontal desse patógeno na comunidade. Crianças são o principal reservatório de S. pneumoniae e atuam como vetores dentro da cadeia de transmissão desse microrganismo. As vacinas pneumocócicas conjugadas (PCV) protegem contra as doenças pneumocócicas causadas pelos sorotipos vacinais, atuando também na proteção contra a colonização pelos mesmos sorotipos. Em 2010, o Brasil introduziu a PCV10 no programa de imunização infantil. Este trabalho é um estudo de base populacional que foi conduzido imediatamente após a introdução da PCV10 para determinar a taxa de portador desse patógeno em crianças não vacinadas que frequentam creches no município de Goiânia. Esses dados poderão ser utilizados como linha de base epidemiológica para avaliação da dinâmica dos sorotipos circulantes na comunidade após a introdução da vacina. Foram coletados, nos meses de outubro e novembro de 2010, 853 swabs de secreção da nasofaringe em crianças entre 36 a 59 meses que frequentavam creches no município de Goiânia. Para o isolamento e identificação de S. pneumoniae as amostras foram incubadas por 6 h em caldo enriquecido e semeadas em ágar sangue. Colônias α-hemolíticas sensíveis à optoquina e à bile foram identificadas como S. pneumoniae. Os isolados foram sorotipados por PCR multiplex convencional. A base de dados foi construída com o programa estatístico SPSS (Chicago, IL, USA) versão 18.0. Os possíveis fatores de risco foram avaliados por regressão de Poisson multivariada. O nível de probabilidade de 0,05 (bi-caudal) foi utilizado para determinar a significância estatística. A prevalência de portador do pneumococo foi de 57,6% (IC95%: 54,2% - 60,9%). De acordo com a análise multivariada crianças com idade entre 36-47 meses de idade (IRR: 1,117; IC95%:1,007 – 1,238; p= 0,035) e crianças em cujos domicílios haviam quatro ou mais pessoas residentes (IRR: 1,1214; IC95%: 1,078 – 1,368; p= 0,001) foram considerados fatores de risco independentemente associados para a colonização pneumocócica. A variável renda familiar igual ou superior a três salários mínimos foi considerada um fator protetor independentemente associado para a colonização pneumocócica (IRR: 0,787; IC95%: 0,627 – 0,990; p= 0,041). Os sorotipos/sorogrupos mais prevalentes foram 6A/6B/6C/6D (n=80; 16,3%), 14 (n=47; 9,6%), 23F (n=46; 9,4%), 19F (n=43; 8,8%), 15B/15C (n=30; 6,1%), 11A/11D (n=28; 5,7%), 3 (n=22; 4,5%) e 19A (n=16; 3,3%). Nossos resultados mostraram uma alta prevalência de colonização por pneumococo entre a população estudada, indicando que a colonização por esse microrganismo é comum entre crianças, principalmente em ambientes que favorecem a aglomeração. Os principais sorotipos/sorogrupos encontrados são contemplados pela PCV10.

The anti-pneumococcal function of native C-reactive protein (CRP) involves its binding to phosphocholine molecules present on Streptococcus pneumoniae and subsequent activation of the complement system. However, when pneumococci recruit complement inhibitory protein factor H on their surface, they escape complement attack. Non-native forms of CRP have been shown to bind immobilized factor H. Accordingly, we hypothesized that modified CRP would bind to factor H on pneumococci, masking its complement inhibitory activity, allowing native CRP to exert its anti-pneumococcal function. As reported previously, native CRP protected mice from lethal pneumococcal infection when injected 30 minutes before infection but not when injected 24 hours after infection. However, a combination of native and mutant CRP was found to protect mice even when administered 24 hours after infection. Therefore, it is concluded that while native CRP is protective only against early-stage infection, a combination of native and mutant CRP offers protection against late-stage infection.

A doença pneumocócica invasiva é um grande desafio global. Bacteremia está fortemente relacionada às condições clínicas de imunodepressão. Pacientes com câncer raramente são alvo de estudos clínicos. Neste estudo, nosso objetivo primário foi avaliar os fatores prognósticos em pacientes com câncer com bacteremia pneumocócica. Os objetivos secundários foram descrever os episódios de bacteremia e as características fenotípicas das cepas isoladas. O desenho foi uma coorte retrospectiva, que incluiu pacientes com câncer com mais de 18 anos de idade que tiveram bacteremia pneumocócica, de janeiro de 2009 a junho de 2015, no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo. Os critérios de infecção foram aqueles delineados pelo NHSN/CDC. Os desfechos avaliados foram mortalidade em 48h e em 10 dias, e sobrevida dos pacientes. As variáveis independentes analisadas foram: idade, sexo, etnia, ECOG, Karnofsky escore, SOFA, diagnóstico do câncer, presença de metástases, quimioterapia, radioterapia, neutropenia, uso prévio de antibióticos, internação hospitalar prévia, internação prévia em UTI, comorbidades (DPOC sistêmica, Hipertensão Arterial, Diabetes Mellitus e Insuficiência Cardíaca), tabagismo, vacinação antipneumocócica prévia, sítio de infecção, infecção polimicrobiana, suscetibilidade antimicrobiana, sorotipo e tratamento. A associação das características com os desfechos foi verificada por meio dos testes qui-quadrado, teste de razão de verossimilhança ou teste exato de Fisher. A análise multivariada foi realizada por regressão logística stepwise, incluindo todas as variáveis com P < 0,10. A sobrevida foi estimada de acordo com cada característica avaliada pela função de Kaplan-Meier, seguida de testes log-rank para comparar a sobrevida entre as categorias das variáveis qualitativas. As Razões de Risco (HR) foram calculadas com os respectivos intervalos de confiança de 95% usando regressão de Cox bivariada. Todas as variáveis que apresentaram nível de significância de 0,10 (p < 0,1) foram testadas no modelo múltiplo, e as variáveis do modelo final foram selecionadas pelo método stepwise com critério de seleção Backward com entrada e saída de 5%. Os testes foram realizados com nível de significância de 5%. Foram detectadas 165 bacteremias pneumocócicas no período do estudo em 161 pacientes oncológicos; destas, 4 episódios foram excluídos por se tratarem de recidivas. Assim, 161 episódios foram incluídos para análise descritiva e estatística. A casuística foi composta em sua maioria por homens (62,7%), com uma média de idade de 61,3 anos. A maioria da casuística foi composta por indivíduos com tumores sólidos (121/75,2%). Entre os tumores sólidos, os mais prevalentes foram os do trato gastrointestinal, seguido dos tumores de cabeça e pescoço e trato respiratório. Entre as neoplasias hematológicas (40/24,8%), as mais prevalentes foram mieloma múltiplo (20/50,0%), seguidos de linfomas não Hodgkin (14/35,0%). A mortalidade em 48h e em 10 dias foi, respectivamente, de 20,5% e 33,5%. Entre 120 cepas testadas, 61 (50,8%) corresponderam aos encontrados na vacina VCV13 e 89 (74,2%) na VPV23. As variáveis associadas a mortalidade em 48h, na análise multivariada, foram: SOFA (OR 1,37, p < 0,001) bacteremia polimicrobiana (OR 3,78, p0,018). Na análise multivariada para mortalidade em 10 dias, os fatores associados foram: febre 48h antes da bacteremia (OR 0,35, p0,026), neutropenia vigente (OR 4,01, p0,011), ECOG ¾ (OR 5,83, p0,001), SOFA (OR 1,41, P < 0,001 - um aumento unitário do SOFA resultou em um aumento de 59% na chance de mortalidade) e uso de quinolonas (OR 0,08, p0,023). Na sobrevida global, as variáveis relacionadas detectadas foram: presença de metástases (HR 1,97, p < 0,001), KARNOFSKY < 90 (HR 1,56, p0,021), SOFA (HR 1,27, p < 0,001), uso de anticorpos no último mês (HR 3,25, p0,026) e bacteremia polimicrobiana (HR 1,69, p0,046). Em conclusão, a bacteremia pneumocócica apresentou alta mortalidade em pacientes oncológicos, com prognóstico relacionado a fatores intrínsecos do hospedeiro e aos episódios de infecção, como o SOFA presente como preditor de mortalidade em 48h, 10 dias e piora da sobrevida global. A presença de bacteremia polimicrobiana associou-se a mortalidade em 48h e piorou a sobrevida. Presença de febre e uso de quinolonas foram fatores de proteção para a mortalidade em 10 dias; a presença de febre provavelmente encurtou o tempo entre o início da sepse e a demanda por serviços de saúde, com antibioticoterapia mais precoce. Não foi possível estimar o efeito protetor da vacinação antipneumocócica devido ao pequeno número de pacientes vacinados / Invasive pneumococcal disease is a major global challenge. Bacteremia is strongly related to the clinical conditions of immunodepression. Patients with cancer are rarely the target of clinical trials. In this study, our primary objective was to evaluate the prognostic factors in patients with pneumococcal bacteremia. The secondary objectives were to describe the episodes of bacteremia and the phenotypic characteristics of the isolated strains. The design was a retrospective cohort that included cancer patients over 18 years of age who had pneumococcal bacteremia from January 2009 to June 2015 at the \"Instituto do Câncer do Estado de São Paulo\". The criteria for infection were those outlined by the NHSN / CDC. The outcomes evaluated were mortality in 48h and 10 days and overall survival. The independent variables analyzed were: age, sex, ethnicity, ECOG, Karnofsky score, SOFA, diagnosis of cancer, presence of metastasis, chemotherapy, radiotherapy, neutropenia, previous use of antibiotics, previous hospital admission, previous ICU admission, comorbidities (systemic COPD, Hypertension, Diabetes mellitus and Congestive Heart Failure), smoking, previous antipneumococcal vaccination, site of infection, polymicrobial infection, antimicrobial susceptibility, serotype and treatment. The association of the characteristics with the outcomes was verified using chi-square tests, likelihood ratio test or Fisher\'s exact test. Multivariate analysis was performed by stepwise logistic regression, including all variables with P < 0.10. Survival was estimated according to each characteristic assessed by the Kaplan-Meier function, followed by log-rank tests to compare survival between categories of qualitative variables. The Hazard Ratios (HR) were calculated with the respective 95% confidence intervals using bivariate Cox regression. All variables that presented a significance level of 0.10 (p < 0.1) were tested in the multiple model, and the variables of the final model were selected by stepwise method with Backward selection criterion with input and output of 5%. The tests were performed with a significance level of 5%. We detected 165 pneumococcal bacteremias during the study period in 161 cancer patients; of these, 4 episodes were excluded because they were recurrences. Thus, 161 episodes were included for descriptive and statistical analysis. Our study consisted mostly of men (62.7%), with a mean age of 61.3 years. The majority of cases were individuals with solid tumors (121 / 75.2%). Among the solid tumors, the most prevalent tumors were those of the gastrointestinal tract, followed by tumors of the head and neck and respiratory tract. Among the hematological malignancies (40/24.8%), the most prevalent were multiple myeloma (20 / 50.0%), followed by non-Hodgkin\'s lymphomas (14 / 35.0%). Mortality in 48h and 10 days was, respectively, 20.5% and 33.5%. Among 120 strains tested, 61 (50.8%) corresponded to those found in the VCV13 vaccine and 89 (74.2%) in the VPV23. The variables associated with 48-h mortality in the multivariate analysis were: SOFA (OR 1.37, p < 0.001) and polymicrobial bacteremia (OR 3.78, p 0.018). In the multivariate analysis for 10-day mortality, the associated factors were: fever 48h before bacteremia (OR 0.35, p 0.026), current neutropenia (OR 4.01, p 0.011), ECOG ¾ (OR 5.83 , p 0.001), SOFA (OR 1.41, P < 0.001 - a unit increase of SOFA resulted in a 59% increase in chance of mortality) and use of quinolones (OR 0.08, p0.023). In the overall survival, the related variables detected were: presence of metastases (HR 1.97, p < 0.001), KARNOFSKY < 90 (HR 1.56, p0.021), SOFA (HR 1.27, p < 0.001), use of antibodies in the last month (HR 3.25, p0.026) and polymicrobial bacteremia (HR 1.69, p0.046). In conclusion, pneumococcal bacteremia presented high mortality in cancer patients, with a prognosis related to intrinsic host factors and infection episodes, such as SOFA present as a predictor of mortality in 48h, 10 days and worsening of overall survival. The presence of polymicrobial bacteremia was associated with 48-h mortality and worsened survival. Presence of fever and use of quinolones were protective factors for mortality in 10 days; the presence of fever probably shortened the time between the onset of sepsis and the demand for health services, with earlier antibiotic therapy. It was not possible to estimate the protective effect of anti-pneumococcal vaccination due to the small number of patients vaccinated

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 5 uppsatser.