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Analyse génétique de la fonction du gène Polycomb Bmi1 dans le développement et la survie des photorécepteurs chez la souris.Plamondon, Vicky 04 1900 (has links)
La rétine est constituée de plusieurs types de neurones incluant les cellules
amacrines, ganglionnaires, bipolaires et les photorécepteurs. Les photorécepteurs, qui
englobent les cônes et les bâtonnets, sont des neurones sensoriels hautement spécialisés
qui permettent la conversion de la lumière en signaux électriques par le mécanisme de
phototransduction. Les mécanismes moléculaires par lesquels les progéniteurs rétiniens
(RPCs) se différencient en différents neurones spécialisés comme les photorécepteurs
sont encore peu connus. Le gène Polycomb Bmi1 appartient à la famille des gènes
Polycomb qui forment des complexes multimériques impliqués dans la répression de
l’expression génique via le remodelage de la chromatine. Au niveau biologique, le gène
Bmi1 régule, entre autre, le contrôle de la prolifération cellulaire, le métabolisme des
radicaux libres, et la réparation de l’ADN. Récemment, il a été démontré que Bmi1 joue
un rôle critique dans la prolifération et l’auto-renouvellement d’un groupe de RPCs
immatures. De plus, Bmi1 est essentiel au développement post-natal de la rétine.
L'objectif de cette étude est d'analyser le rôle de Bmi1 dans le développement et la survie
des photorécepteurs chez la souris. Nos résultats révèlent un phénotype de
dégénérescence des photorécepteurs de types cônes chez notre modèle de souris
déficiente pour Bmi1. Les bâtonnets sont insensibles à la mutation. De plus, Bmi1 est
exprimé de façon prédominante dans les cônes. Nos expériences de culture de cellules
rétiniennes suggèrent que le phénotype est cellule-autonome. Par ailleurs, la co-délétion
du gène Chk2, membre de la réponse aux dommages à l'ADN, permet de ralentir la
progression du phénotype. Les rétines Bmi1-/- et Bmi1-/-Chk2-/- présentent une
augmentation importante des dommages oxydatifs à l'ADN. Ces résultats suggèrent que
le stress oxydatif pourrait jouer un rôle important dans la survie des cônes. L'étude du
rôle du gène Polycomb Bmi1 dans les photorécepteurs est importante pour une meilleure
compréhension des mécanismes contribuant à la survie des cônes et pourrait mener à la
découverte de nouveaux traitements des maladies dégénératives des cônes. / The retina is composed of several types of neurons such as amacrin,
ganglion, bipolar and photoreceptor cells. Photoreceptors, which include cones and rods,
are highly specialized neurons that convert light into electrical signals by
phototransduction. The molecular mechanisms involved in differentiation of retinal
progenitors (RPCs) into specialized neurons such as photoreceptors are poorly
understood. The polycomb gene Bmi1 is a member of the Polycomb gene family that
forms multimeric complexes involved in chromatin remodeling leading to gene
repression. Biological functions of Bmi1 include regulation of cell proliferation, free
radical metabolism, and DNA repair. Recently, it was shown that Bmi1 plays a critical
role in the proliferation and self-renewal of a specific immature RPC group. Moreover
Bmi1 is essential for post-natal retinal development. The objective of the current study is
to analyze Bmi1 function in photoreceptor development and survival. Our results show
that Bmi1 deficiency in mice causes degeneration of cone photoreceptors, but not of
rods. Furthermore, Bmi1 is predominantly expressed in cones. Experiments using
primary retinal cell cultures suggest a cell-autonomous phenotype. In addition, codeletion
of Bmi1 and the critical DNA damage response protein Chk2 resulted in partial
rescue and slow-down of cone degeneration. Bmi1-/- and Bmi1-/-Chk2-/- retinas also
exhibit an important increase in oxidative DNA damage, suggesting that cellular redox
state could play an important role in cone survival. Our studies on the role of Bmi1 in
photoreceptors elucidate the mechanisms contributing to cone survival, and could lead to
the development of new treatments for cone degenerative diseases.
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Analyse génétique de la fonction du gène Polycomb Bmi1 dans le développement et la survie des photorécepteurs chez la sourisPlamondon, Vicky 04 1900 (has links)
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Étude moléculaire de la fonction du gène Bmi1 dans le processus de sénescence du système nerveuxChatoo, Wassim 05 1900 (has links)
Des études présentées dans cette thèse ont permis de démontrer que le gène du groupe Polycomb (PcG) Bmi1 est essentiel à l’auto-renouvellement des progéniteurs rétiniens immatures et pour le développement rétinien après la naissance. Ce travail illustre chez l’embryon que Bmi1 est hautement enrichie dans une sous-population de progéniteurs rétiniens exprimant le marqueur de surface SSEA-1 et différents marqueurs de cellules souches. À tous les stades de développement analysés, l’absence de Bmi1 résulte en une diminution de la prolifération et de l’auto-renouvellement des progéniteurs immatures. Pour mieux comprendre la cascade moléculaire en absence de Bmi1, nous avons inactivé p53 dans les colonies Bmi1-/-. Cette inactivation a permis une restauration partielle du potentiel d’auto-renouvellement. De plus, en absence de Bmi1, la prolifération et la maintenance de la population de progéniteurs rétiniens immatures localisés dans le corps ciliaire sont aussi affectées après la naissance. Bmi1 permet donc de distinguer les progéniteurs immatures de la population principale de progéniteurs, et est requis pour le développement normal de la rétine. Nous avons également démontré que l’oncogène Bmi1 est requis dans les neurones pour empêcher l’apoptose et l’induction d’un programme de vieillissement prématuré, causé par une baisse des défenses anti-oxydantes. Nous avons observé dans les neurones Bmi1-/- une augmentation des niveaux de p53, de la concentration des ROS et de la sensibilité aux agents neurotoxiques. Nous avons démontré ainsi que Bmi1 contrôle les défenses anti-oxydantes dans les neurones en réprimant l’activité pro-oxydante de p53. Dans les neurones Bmi1-/-, p53 provoque la répression des gènes anti-oxydants, induisant une augmentation des niveaux de ROS. Ces résultats démontrent pour la première fois que Bmi1 joue un rôle critique dans la survie et le processus de vieillissement neuronal. / The studies presented in this thesis establish that the Polycomb Group (PcG) gene Bmi1 is required for the self-renewal of immature retinal progenitor cells (RPCs) and for postnatal retinal development. Work performed in mouse embryos reveals that Bmi1 is highly enriched in a RPC subpopulation expressing the cell surface antigen SSEA-1 and different stem cell markers. Furthermore, at all developmental stages analysed, Bmi1 deficiency resulted in reduced proliferation and self-renewal of immature RPCs. To better understand the molecular cascade leading to this phenotype, we inactivated p53 in Bmi1-deficient colonies. p53 inactivation partially restored RPCs self-renewal potential. Moreover, the proliferation and the postnatal maintenance of an immature RPC population located in the ciliary body was also impaired in absence of Bmi1. Thus, Bmi1 distinguishes immature RPCs from the main RPC population and is required for normal retinal development. We have also shown that the oncogene Bmi1 is required in neurons to prevent apoptosis and the induction of a premature aging-like program characterized by reduced antioxidant defenses. We observed in Bmi1-deficient neurons an increased p53 and ROS levels, and a hypersensitivity to neurotoxic agents. We demonstrated that Bmi1 regulate antioxidant defenses in neurons by suppressing p53 pro-oxidant activity. In Bmi1-/- neurons, p53 induces antioxidant genes repression, resulting in increased ROS levels. These findings reveal for the first time the major role of Bmi1 on neuronal survival and aging.
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Étude moléculaire de la fonction du gène Bmi1 dans le processus de sénescence du système nerveuxChatoo, Wassim 05 1900 (has links)
Des études présentées dans cette thèse ont permis de démontrer que le gène du groupe Polycomb (PcG) Bmi1 est essentiel à l’auto-renouvellement des progéniteurs rétiniens immatures et pour le développement rétinien après la naissance. Ce travail illustre chez l’embryon que Bmi1 est hautement enrichie dans une sous-population de progéniteurs rétiniens exprimant le marqueur de surface SSEA-1 et différents marqueurs de cellules souches. À tous les stades de développement analysés, l’absence de Bmi1 résulte en une diminution de la prolifération et de l’auto-renouvellement des progéniteurs immatures. Pour mieux comprendre la cascade moléculaire en absence de Bmi1, nous avons inactivé p53 dans les colonies Bmi1-/-. Cette inactivation a permis une restauration partielle du potentiel d’auto-renouvellement. De plus, en absence de Bmi1, la prolifération et la maintenance de la population de progéniteurs rétiniens immatures localisés dans le corps ciliaire sont aussi affectées après la naissance. Bmi1 permet donc de distinguer les progéniteurs immatures de la population principale de progéniteurs, et est requis pour le développement normal de la rétine. Nous avons également démontré que l’oncogène Bmi1 est requis dans les neurones pour empêcher l’apoptose et l’induction d’un programme de vieillissement prématuré, causé par une baisse des défenses anti-oxydantes. Nous avons observé dans les neurones Bmi1-/- une augmentation des niveaux de p53, de la concentration des ROS et de la sensibilité aux agents neurotoxiques. Nous avons démontré ainsi que Bmi1 contrôle les défenses anti-oxydantes dans les neurones en réprimant l’activité pro-oxydante de p53. Dans les neurones Bmi1-/-, p53 provoque la répression des gènes anti-oxydants, induisant une augmentation des niveaux de ROS. Ces résultats démontrent pour la première fois que Bmi1 joue un rôle critique dans la survie et le processus de vieillissement neuronal. / The studies presented in this thesis establish that the Polycomb Group (PcG) gene Bmi1 is required for the self-renewal of immature retinal progenitor cells (RPCs) and for postnatal retinal development. Work performed in mouse embryos reveals that Bmi1 is highly enriched in a RPC subpopulation expressing the cell surface antigen SSEA-1 and different stem cell markers. Furthermore, at all developmental stages analysed, Bmi1 deficiency resulted in reduced proliferation and self-renewal of immature RPCs. To better understand the molecular cascade leading to this phenotype, we inactivated p53 in Bmi1-deficient colonies. p53 inactivation partially restored RPCs self-renewal potential. Moreover, the proliferation and the postnatal maintenance of an immature RPC population located in the ciliary body was also impaired in absence of Bmi1. Thus, Bmi1 distinguishes immature RPCs from the main RPC population and is required for normal retinal development. We have also shown that the oncogene Bmi1 is required in neurons to prevent apoptosis and the induction of a premature aging-like program characterized by reduced antioxidant defenses. We observed in Bmi1-deficient neurons an increased p53 and ROS levels, and a hypersensitivity to neurotoxic agents. We demonstrated that Bmi1 regulate antioxidant defenses in neurons by suppressing p53 pro-oxidant activity. In Bmi1-/- neurons, p53 induces antioxidant genes repression, resulting in increased ROS levels. These findings reveal for the first time the major role of Bmi1 on neuronal survival and aging.
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