O efeito placebo caracteriza-se pela redução de um sintoma ou melhora de um quadro clínico que se obtém após a administração de uma substância farmacologicamente inerte (placebo) ou um procedimento sabidamente ineficaz. O efeito placebo tem sido observado em diferentes doenças e sintomas e a magnitude de resposta varia entre 30% a 70%. Alguns fatores que estão associados ao efeito placebo são conhecidos e diversas teorias tentam elucidar os mecanismos psicobiológicos envolvidos na resposta a placebo. No entanto, o entendimento ainda é limitado. Objetivos: a) Verificar se há característica de personalidades associadas à resposta a placebo em estudos com antidepressivos; b) Verificar se há associação de polimorfismos em genes do sistema serotonérgico com resposta a placebo. Métodos: Foram incluídos no estudo pacientes que participaram de ensaios clínicos com antidepressivos e placebo conduzidos no Instituto de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (IPQ-HCFMUSP), entre 2000 e 2005. Os sujeitos (n=57) [pacientes deprimidos (n=14), pacientes fóbicos (n=22) e voluntários saudáveis (n=21)] foram considerados respondedores a placebo, de acordo com os critérios estabelecidos pelo estudo de origem. Para a análise das variáveis de personalidade os sujeitos responderam o Inventário de Temperamento e Caráter (ITC) e para a análise das variáveis genéticas foram escolhidos três genes polimórficos do sistema serotonérgico: do transportador de serotonina (SLC6A4), do receptor de serotonina subtipo 2A (HTR2A) e do receptor de serotonina subtipo 1B (HTR1B). Análise estatística: foi utilizado o modelo de análise discriminante para avaliar o comportamento das variáveis [idade, escolaridade, gênero e diagnóstico] e uma regressão logística para verificar quais destas variáveis explicavam as diferenças observadas entre os respondedores e não respondedores, bem como seu grau de importância. Resultados: Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os respondedores e não respondedores a placebo, em relação à idade, escolaridade e gênero. Os respondedores a placebo apresentaram escores significativamente maiores nos fatores de personalidade busca de novidade e autotranscendência quando comparados aos não respondedores. Os resultados da análise genética mostraram uma sugestiva associação entre dois genes polimórficos [o 5HTTLPR (SLC6A4) e o gene 5HTR1B (G861C)] e a resposta a placebo. Conclusões: Os resultados sugerem que a resposta a placebo é influenciada por características de personalidade em sujeitos sadios e pacientes com diagnóstico de fobia social e depressão e por polimorfismos genéticos em sujeitos sadios. / The placebo effect is characterized by symptom reduction or the improvement of a clinical picture after the administration of a pharmacological inert substance (placebo) to be ineffective or a procedure already known to be ineffective. The placebo effect has been observed in different illnesses and symptoms and the magnitude of this response varies from 30% to 70%. Some factors associated with the placebo effect are known and various theories aid to elucidate the psychobiological mechanisms involved in the placebo response; however, the knowledge is still limited. Objectives: a) To verify if personality characteristics are associated with placebo response in studies with antidepressants, b) To verify if polymorphisms in serotonergic system genes are associated with placebo response. Methods: Patients that participates in clinical trials of antidepressants and placebo realized at the Instituto de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (IPQ-HCFMUSP), among 2000 to 2005 were included. Subjects (n=57) [depressed patients (n=14), phobia social patients (n=22) and healthy volunteers (n=21)] were classified as placebo respondents following criteria established criteria by the origin study. For the personality analysis, subjects answered the Inventory of Temperament and Character (ITC) and for the genetic analysis, were chosen three polymorphic genes: the serotonin transporter (SLC6A4), the serotonin receptor subtype 2A (HTR2A) and the serotonin receptor subtype 1B (HTR1B). Analysis statistics: A discriminate analysis model was used to evaluate the variables behavior [age, education, gender and diagnostic] and a logistic regression to verify, which of these variables explained the differences observed between placebo respondents and no respondents, as well as its degree of importance. Results: There were no significant statistical differences between placebo respondents and non respondents regarding age, education, and gender Placebo respondents presented a significantly higher score´s for personality factors novelty seeking and self-transcendence in comparison to non respondents. The results of the genetic analysis suggest an association between two polymorphic genes [the 5HTTLPR (SLC6A4) gene and 5HTR1B (G861C)] and placebo response. Conclusions: The results suggest that placebo response in healthy volunteers and depressed and phobia social patients is influenced by personality characteristics and by genetic polymorphisms in healthy subjects.

A fissura labial com ou sem fissura palatina (FL/P) é uma anomalia craniofacial muito comum em humanos, e pode ocorrer como característica de um quadro sindrômico ou isolada, quando os indivíduos afetados não apresentam qualquer anomalia estrutural associada. A etiologia da FL/P isolada é complexa, com a contribuição de componentes genéticos e ambientais. Diversos genes/loci candidatos a FL/P foram sugeridos nos últimos anos, apesar de discrepâncias entre resultados. Alguns autores consideram a FL/P como parte de um fenótipo mais amplo, e sugerem que características clínicas adicionais, como a presença de anomalias dentárias, poderiam ser utilizadas para uma melhor descrição do fenótipo individual em investigações genéticas da FL/P. Quinhentos indivíduos com FL/P e quinhentos indivíduos sem FL/P e não relacionados entre si foram examinados com relação ao tipo de fissura e anomalias dentárias apresentadas e amostras de saliva foram coletadas de cada indivíduo para estudos moleculares. A freqüência das anomalias dentárias foi significativamente maior nos indivíduos com FL/P e as associações preferenciais observadas para algumas anomalias e determinados subfenótipos de FL/P foram consideradas novos subfenótipos de FL/P e incluídos nas análises moleculares. Um total de 30 polimorfismos distribuídos nos genes MMP1, MMP3, MMP9, TGFA, IRF6 e no cromossomo 6q foram estudados com relação à associação com a FL/P e seus subfenótipos através de restrição enzimática, PCR cinético e método Taqman. As diferenças observadas para as freqüências dos genótipos e alelos de cada polimorfismo estudado em casos e controles foram avaliadas estatisticamente através do teste Qui-quadrado e correção de Bonferroni para múltiplos testes. O padrão de desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos estudados também foi avaliado. Os genes MMP3, TGFA, IRF6, e outros e três genes (PRSS35, SNAP91 e CYB5R4) e dois polimorfismos localizados no cromossomo 6q mostraram-se associados a FL/P e seus subfenótipos na população estudada. / Cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is a common craniofacial anomaly in humans, and may occur as part of a syndrome or isolated, when the affected individuals do not present any associated structural anomalies. The etiology of CL/P is complex, with both genetic and environmental factors involved. Several genes/loci have been suggested in the past years although discrepancies among results are often found. Some investigators consider CL/P as part of a broader phenotype, and suggest that additional clinical characteristics, such as the presence of dental anomalies, could be used for a better description of the individual phenotype in genetic studies. Five hundred individuals with CL/P and five hundred non-related individuals without CL/P were examined regarding type of cleft and dental anomalies and saliva samples were collected from each individual for molecular analysis. The frequencies of the dental anomalies were significantly higher in CL/P individuals than controls, and the preferential associations observed for certain anomalies in specific cleft subphenotypes were considered new subphenotypes and included in the molecular analyses. A total of 30 polymorphisms distributed in MMP1, MMP3, MMP9, TGFA, and IRF6 genes and in chromosome region 6q were assayed regarding association with CL/P and its subphenotypes through restriction-fragment length polymorphism, kinetic PCR and Taqman methods. Differences in allele and genotype frequencies observed in cases and controls for each polymorphism were assessed using Chi-square test and Bonferroni correction. The pattern of linkage disequilibrium among the markers was also evaluated. Associations between CL/P and markers in MMP3, TGFA, and IRF6 genes were observed. Additionally, three genes (PRSS35, SNAP91 and CYB5R4) and two polimorphisms in chromosome 6q region also demonstrated association to CL/P and its phenotypes in the population studied.

Introdução O gene NTRK2 codifica um receptor pertencente a família de neurotrofinas Tirosina Kinase, conhecido como TrkB. O TrkB é um receptor de membrana com propriedades relacionadas a sinalização e diferenciação celular que tem sido envolvido em transtornos neuropsiquiátricos. Objetivo Estudar as freqüências de alelos variantes do gene NTRK2 em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) comparado a controles sem epilepsia. O impacto desses polimorfismos em variáveis clínicas e psiquiátricas dos pacientes com ELT também foi analisado. Métodos Inicialmente, realizamos estudo de caso-controle comparando as freqüências dos polimorfismos do TrkB em 198 pacientes Brasileiros com origem Européia com ELT e 200 controles sem epilepsia. Na segunda parte, foi avaliado o impacto das variantes alélicas em características clínicas e eletroencefalográficas dos pacientes com epilepsia. Os seguintes polimorfismos foram avaliados: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. Por fim, 163 pacientes com ELT foram avaliados com uma entrevista psiquiátrica (SCID-I) para detecção de transtornos psiquiátricos ao longo da vida e esses achados foram analisados em relação aos polimorfismos do gene NTRK2. Resultados Pacientes com epilepsia do lobo temporal evidenciaram um aumento significativo de Timina em homozigose no SNP rs10868235 do gene NTRK2 quando comparados ao grupo controle (O.R.=1.90; 95%IC=1.17-3.09; p= 0.01). Não foram encontradas outras diferenças entre pacientes e controles. Pacientes com Adenina em homozigose no SNP rs1443445 do gene NTRK2 tiveram uma média de idade de início de crises mais baixa quando comparados aos demais pacientes (p<0.01). Também observamos que a presença de Timina foi significativamente mais freqüente no SNP rs3780645 do gene NTRK2 em pacientes que necessitam politerapia para o controle de crises se comparados aos que estão em monoterapia. Esse achado pode significar uma maior dificuldade em obter o controle das crises nesse grupo de pacientes (O.R.= 4.13; 95%IC= 1.68-10.29; p= 0.001). Após essa análise, estudamos 163 pacientes com ELT em relação a presença ou não de comorbidades psiquiátricas. A avaliação psiquiátrica foi realizada através da aplicação do SCID-I (Entrevista Clínica Estruturada para Detecção de Transtornos Psiquiátricos de Eixo I do DSM-IV). Setenta e seis pacientes (46.6%) apresentaram transtornos de humor. Sexo feminino, transtorno de ansiedade, genótipo A/A no SNP rs1867283 e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 foram todos fatores independentemente associados com transtornos de humor nesses pacientes Transtornos depressivos foram os que mais contribuíram para esses resultados. Após a regressão logística, fatores de risco independentes para transtornos depressivos em pacientes com ELT foram sexo feminino (OR=2.54; 95%IC=1.18- 5.47; p=0.017), presença de transtorno de ansiedade concomitante (OR=3.30; 95%IC=1.58-6.68; p=0.001), genótipo A/A no SNP rs1867283 do gene NTRK2 (OR=2.84; 95%IC=1.19-6.80; p=0.019), e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 (OR=2.74; IC=1.28-5.88; p=0.010). Conclusões Observamos que pacientes com ELT apresentam uma distribuição alélica distinta do gene NTRK2 quando comparados a controles sem epilepsia e que a variabilidade alélica do NTRK2 influenciou a idade de início de crises e talvez a resposta a terapia farmacológica anticonvulsivante. O sexo feminino, transtornos de ansiedade e variações alélicas no gene NTRK2 foram todos fatores de risco independentes para transtornos de humor ou transtornos depressivos em pacientes com ELT. Até onde temos conhecimento, este é o primeiro estudo evidenciando associações de variantes alélicas do gene NTRK2 em ELT. Acreditamos que outros estudos nessa área ajudarão a elucidar melhor os mecanismos envolvidos na epileptogênese do lobo temporal. Se nossos resultados forem confirmados, as variantes alélicas do gene NTRK2 poderiam ser usadas como um biomarcador para transtornos depressivos em pacientes com ELT. / Introduction The NTRK2 gene encodes a member of the neurotrophic tyrosine kinase family receptor known as TrkB. It is a membrane-associated receptor with signaling and cellular differentiation proprieties that has been involved in neuropsychiatric disorders. Objective Study the frequencies of NTRK2 allele variants in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) compared to controls without epilepsy. The impact of these polymorphisms on major clinical and psychiatric variables in TLE was also explored. Methods A case-control study comparing the frequencies of the TrkB gene polymorphism in 198 TLE Brazilian with European origin patients and in 200 matching controls without epilepsy. In a second step, the impact of allelic variation on major clinical and electroencephalographic variables in epilepsy was evaluated in the group of TLE patients. The following polymorphisms were evaluated: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. At last, 163 TLE patients were evaluated with a psychiatry interview (SCID-I) to detect lifelong psychiatric comorbidities and this findings were analyzed in relation to NTRK2 polymorphisms. Results Patients with temporal lobe epilepsy showed a significant increase of thymine homozygosis in the rs10868235 NTRK2 SNP when compared with the control group (O.R.=1.90; 95%CI=1.17-3.09; p= 0.01) . There were no other differences between patients and controls. Patients with adenine homozygosis in the rs1443445 NTRK2 SNP showed an earlier mean age of seizure onset when compared with other patients (p<0.01). Also, we observed that thymine was significantly more frequent in the rs3780645 NTRK2 SNP in patients that needed polytheraphy for seizure control when compared to those in monotherapy. This finding perhaps reflects an increased difficulty to exert seizure control in this group of patients (O.R.= 4.13; 95%CI= 1.68-10.29; p= 0.001). We also analyzed 163 patients in the TLE group in relation to presence of psychiatric comorbidities. Psychiatric evaluation was performed using the SCID-I (Structured Clinical Interview for DSM-IV, Axis I). Seventy six patients (46.6%) showed mood disorders. Female sex, anxiety disorders, A/A genotype in rs1867283 NTRK2, and C/C genotype in the rs10868235 NTRK2 gene were all independently associated with mood disorders in these patients. Depressive disorders mostly accounted for these results. After logistic regression, independent risk factors for depressive disorder in TLE were female sex (OR=2.54; 95%CI=1.18-5.47; p=0.017), presence of concomitant anxiety disorders (OR=3.30; 95%CI=1.58-6.68; p=0.001), A/A genotype in rs1867283 NTRK2 (OR=2.84; 95%CI=1.19-6.80; p=0.019), and C/C genotype in rs10868235 NTRK2 gene (OR=2.74; 1.28-5.88; p=0.010). Conclusions We observed that patients with epilepsy showed a difference in NTRK2 allelic distribution when compared with controls without epilepsy, and that NTRK2 variability influenced age of seizure onset and perhaps pharmacologic response to seizure control. Female sex, anxiety disorders and allelic variations in NTRK2 gene were all independent risk factors for mood disorder or depressive disorders in TLE. . As far as we know, this is the first study showing an association between NTKR2 allele variants in temporal lobe epilepsy. We believe that other studies in this venue will shade some light on the molecular mechanisms involved in temporal epileptogenesis. If our results were confirmed, NTRK2 gene allele variants could be used as a biomarker for depressive disorders in patients with temporal lobe epilepsy.

Dislipidemia é uma desordem multifatorial causada pela interação entre fatores ambientais e genéticos. A identificação dos componentes genéticos responsáveis por essas características tem sido intensamente investigada nos últimos anos. Esses estudos têm enfocado principalmente polimorfismos nos genes que codificam proteínas estruturais e enzimas relacionadas ao metabolismo dos lipídios. Sendo assim, este trabalho teve como objetivos avaliar as freqüências dos polimorfismos EcoRI, TaqI, S447X, -250G>A dos genes APOB, CETP, LPL e LIPC e investigar a interação desses polimorfismos com dados clínicos, bioquímicos e antropométricos em 119 pacientes dislipidêmicos, de uma amostra da população de Porto Alegre. Para analisar os genótipos de cada polimorfismo e sua possível influência sobre a eficácia ao tratamento com estatinas foram analisados 48 pacientes dislipidêmicos. As medidas dos níveis lipídicos foram verificadas ao longo do estudo. Utilizou-se a técnica de PCRRFLP para a realização das análises de biologia molecular. O polimorfismo -250G>A foi associado significativamente com os níveis de HDL-C. Para análises não ajustadas, os portadores do alelo G aumentaram mais o nível de HDL-C (P=0,004) que os indivíduos homozigotos AA, considerando que o genótipo AA apresentou níveis de TG mais elevados (P=0,017) que os indivíduos com genótipo GG ou GA. Para níveis de TG esses resultados mantiveram-se para análises ajustadas, com elevados níveis de TG para indivíduos com genótipo AA em comparação aos indivíduos com genótipo GG ou GA (P=0,073). Diferenças entre os genótipos no percentual de variação nos níveis lipídicos foram observadas para os polimorfismos LIPC e LPL. Depois de ajustadas por covariáveis, os indivíduos com genótipo GA ou AA apresentaram uma redução maior do nível de CT, comparados com os indivíduos com o genótipo GG (-26,4% ± 15,5 vs. -18,2% ± 11,8, P=0,034). Para análises não ajustadas, os indivíduos com o alelo G do polimorfismo LPL S447X mostraram um aumento dos níveis de HDL-C comparados com os indivíduos com o genótipo CC (13,8% VS. 3,3%, P=0,047). Depois de ajustadas por covariáveis, a significância do efeito desse polimorfismo foi observada para o nível de CT. O percentual da média de redução no nível de CT foi maior nos indivíduos homozigotos CC que os indivíduos com o alelo G (-26,6% ± 13,6 vs -20,5% ±13,6, P=0,046). Nossos dados sugerem uma associação do polimorfismo LIPC -250G>A com níveis de HDL-C e TG, para análises não ajustadas, mas para análises não ajustadas por covariáveis a associação manteve-se para níveis de TG. Nós também encontramos associação significante dos polimorfismos LIPC -250G>A e LPL S447X na resposta ao tratamento com estatinas. Esses resultados podem ser explicados através de vários fatores, tais como: gênero, estrogênio, IMC e outras variáveis que possam interferir no efeito dos polimorfismos sobre os níveis lipídicos e resposta ao tratamento. / Dyslipidemia is a multifactorial disorder caused by an interaction between genetic and environmental factors. The identification of the genetic component of this traits have been intensively investigated in the last year. These studies focused mainly on polymorphism in genes coding for structural proteins and enzymes related to lipid metabolism. Therefore, in the present study, we investigated the frequencies of the polymorphisms EcoRI, TaqIB, S447X and (-250G>A) of the APOB, CETP, LPL and LIPC genes with clinical, biochemical, anthropometrics data of the one hundred and nineteen patients with dyslipidemia in a sample of Southern Brazilian population. To determine the genotype association with response to statin treatment, only 48 individuals were enrolled for analysis. Plasma lipids and lipoproteins were measured before and throughout the study. PCR-RFLP method was used for molecular biology analysis. Plasma lipids and lipoproteins were measured before and throughout the study. Baseline lipid and lipoprotein parameters were compared among APOB EcoRI, CETP TaqIB, LPL S447X (G>C) and LIPC -250G>A genotypes after genotyping by PCR and restriction mapping. Data from forty-eight patients with statin treatment were used to pharmacogenetic statistical analyses. The LIPC -250G>A polymorphism was significantly associated with HDL-C. For unadjusted levels, carriers of the G allele had higher HDL-C concentrations (P=0.004) than AA homozygotes, whereas AA genotype had higher TG concentrations (P=0.073) than GG and GA genotypes. For TG levels the same results were observed for adjusted data, with higher TG concentrations in AA homozygotes than GG and GA genotypes (P=0.017). Differences among genotypes in the percentage variation in lipid and lipoprotein concentrations for LIPC and LPL polymorphism were observed. After adjustment for covariates, GA and AA carriers genotypes showed a greater reduction in total cholesterol compared than GG genotype (-26.4% ± 15.5 vs. -18.2% ± 11.8, P=0.034). For unadjusted data, G allele carriers for LPL S447X gene polymorphism showed a greater HDLcholesterol increase compared to CC subjects (13.8% vs. 3.3%, P = 0.047). After adjustment for covariates, a significant effect of this polymorphism was observed for change in TC levels. The mean percent reduction in TC was greater in CC homozygotes than in G carriers (-26.6% ± 13.6 vs. -20.5% ± 13.6, P=0.046). Our data suggest an association of LIPC -250G>A gene polymorphism with HDL-C and TG concentrations for unadjusted data, but not after adjustment for covariates. For TG concentrations the associations was maintained after adjustment. We also found a significant effect dependent of covariates of LIPC and LPL polymorphisms on statin treatment response. These results can be explained on the basis of there being several factors such as gender, estrogens, BMI and other variables that can modulate the effect of gene polymorphisms on the lipid in lipoprotein concentration and treatment response.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-06-28T18:09:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) dissertação Kamila_04.02.16 versao final completa.pdf: 2092777 bytes, checksum: 9e9782d9821d10b1a59b8f2a1a1ca8f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T18:09:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) dissertação Kamila_04.02.16 versao final completa.pdf: 2092777 bytes, checksum: 9e9782d9821d10b1a59b8f2a1a1ca8f7 (MD5) Previous issue date: 2015-10-10 / CAPES / O processo inflamatório associado à liberação de citocinas está diretamente envolvido na patogênese da artrite reumatóide (AR). Um estudo anterior do nosso grupo relatou que pacientes com AR apresentaram níveis elevados da citocina IL-22 em relação aos controles e este aumento foi associado a um pior quadro clinico. Polimorfismos em interleucinas ou nos receptores específicos podem modificá-los funcionalmente, e assim, contribuir para o desenvolvimento da AR. O objetivo deste estudo foi identificar polimorfismos no receptor da citocina IL-22 que possam estar associados ao risco de desenvolver AR. Cento e trinta e oito portadores de AR foram recrutados pelo Serviço de Reumatologia do HC - UFPE, cumprindo os critérios do Colégio Americano de Reumatologia foram genotipados para os polimorfismos no IL22RA1 (rs4292900 e rs10794665) através da metodologia TaqMan®; o grupo controle foi formado por cento e vinte e oito indivíduos sadios. Os SNPs foram identificados por meio de consulta ao site HapMap, com uma frequência do alelo menor (MAF) de pelo menos 0,1% em caucasianos. Todas as frequências genéticas foram verificadas quanto ao equilíbrio de Hardy-Weinberg e a comparação das proporções foi realizada através do qui-quadrado (X²) ou teste exato de Fisher. Resultados: O genótipo TT (rs4292900) foi significativamente associado a AR quando comparados aos controles (37.79% e 21.36%, respectivamente, p=0,0054, odds ratio=2.23). Os pacientes heterozigotos CT e homozigotos TT para o polimorfismo rs4292900 apresentaram níveis significativamente elevados da citocina IL-22 comparados ao homozigoto CC (p=0.0018 e p=0.0324, respectivamente). Quanto aos parâmetros clínicos o genótipo CT (rs4292900) apresentou valores maiores do índice de atividade da doença (CDAI) comparado aos homozigotos; o mesmo ocorreu com o rs1079466. Observamos que os indivíduos TT para o rs 4292900 apresentaram maiores valores do hemossedimentação (VSH) comparados aos heterozigotos (p=0.016). Conclusão: Nossos resultados sugerem uma associação entre o rs4292900 e uma maior susceptibilidade a artrite reumatóide. Os dois SNPs não foram associados a pior quadro clínico da doença, no entanto o genótipo TT do rs4292900 foi associado com o altos níveis do VSH. / The inflammatory process associated with the release of cytokines is directly involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). A previous study from our group reported that RA patients had higher levels of IL-22 cytokine compared to controls and this increase was associated worse clinical condition. Interleukins or polymorphisms in the specific receptors can modify them functionally, therefore contributing to the development of the RA. The objective of this study was to identify polymorphisms in the IL-22 cytokine receptor that may be associated with risk of developing RA. One hundred and thirty-eight patients with RA were recruited at the Rheumatology Service HC - UFPE, meeting the American College of Rheumatology criteria they were genotyped for polymorphisms in IL22RA1 (rs4292900 and rs10794665) through the TaqMan method; the control group consisted of one hundred twenty-eight healthy individuals. SNPs were identified by query of the HapMap site with a minor allele frequency (MAF) of at least 0.1% in Caucasians. All genetic frequencies were checked for Hardy-Weinberg and the comparison of proportions was performed using the chi-square (X²) or Fisher's exact test. Results: The TT genotype (rs4292900) was significantly associated with RA compared to controls (37.79% and 21:36% respectively, p = 0.0054, odds ratio = 2.23). Patients heterozygous CT, and homozygous TT for the polymorphism rs4292900 had significantly elevated levels of the cytokine IL-22 compared to the homozygous CC (p = 0.0018 and p = 0.0324, respectively). As for the clinical parameters the CT genotype (rs4292900) showed higher values of disease activity index (CDAI) compared to homozygous; so has the rs1079466. We observe that the TT individuals for rs4292900 showed higher erythrocyte sedimentation rate (ESR) values compared to heterozygotes (p = 0.016). Conclusion: Our results suggest an association between rs4292900 and increased susceptibility to rheumatoid arthritis. The two SNPs were not associated worse clinical disease, however the rs4292900 TT genotype was associated with high levels of ESR.

Orientador: José Eduardo Tanus dos Santos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:43:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lacchini_Riccardo_D.pdf: 22512390 bytes, checksum: 7470f8034f9078b089b846087b2a9dcf (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A hipertensão é uma doença muito comum, e está associada à alta morbidade e mortalidade cardiovascular. Em relação às doenças associadas à hipertensão, se observam diferenças étnicas, sendo que negros são expostos a maior risco cardiovascular que os brancos. A manutenção de níveis pressóricos elevados leva a alterações teciduais em vasos e no coração em um processo chamado remodelamento cardiovascular. No coração este processo leva à hipertrofia cardíaca. Esta condição causa progressiva perda na eficiência de contração do coração, e em casos avançados pode levar à morte dos pacientes. O remodelamento cardíaco envolve a participação de metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs), principalmente a MMP-2 e MMP-9. Diversos polimorfismos genéticos foram associados com alterações na expressão e/ou atividade destas enzimas, e é possível que diferenças nas distribuições dos polimorfismos ajudem a explicar as diferenças étnicas quanto à morbidade e mortalidade cardiovascular. Os principais polimorfismos da MMP-9 e MMP-2 são: um polimorfismo de base única (SNP) (C-1562T) e um microssatélite (-90 CA (14-24)) no promotor, e um SNP no exon 6 (A855G - Q279R) da MMP-9, e dois SNPs (C-1306T e C-735T) no promotor da MMP-2. Como estes polimorfismos também foram associados com diversas doenças, o propósito deste estudo foi avaliar se polimorfismos da MMP-9 e MMP-2 estão associados à hipertensão, a alterações ecocardiográficas em hipertensos e se diferem entre populações de brancos e de negros. Em nosso estudo avaliamos 173 hipertensos submetidos a eco cardiografia e 137 indivíduos normotensos, pareados para idade gênero e raça. Avaliamos também 140 indivíduos brancos e 177 indivíduos negros recrutados aleatoriamente. Nossos resultados mostraram uma associação do alelo H e do genótipo HH do microssatélite -90 CA(14-24) com hipertensão (P= 0,0058 e P=0,0085, respectivamente), e os portadores destes alelos apresentaram maior risco a estadoença, quando comparados com o alelo L (odds ratio, ou razão de chances (OR) =1,581) e genótipo LL (OR=2,32). Haplótipos da MMP-9 foram capazes de exercer efeitos protetores (H3, P=0,049) e deletérios (H7; P=0,0015) sobre o diâmetro diastólico final e protetores (H3, P=0,0367) e deletérios (H7; P=0,0057) sobre o índice de massa do ventrículo esquerdo. Não encontramos associações dos polimorfismos da MMP-2 com hipertensão, porém os haplótipos H1 e H3 mostraram efeitos protetores sobre diâmetro diastólico final e índice de massa do ventrículo esquerdo (H1; P=0,0290 e P=0,0318, respectivamente) e deletérios sobre e índice de massa do ventrículo esquerdo (H3; P=0,0187). Nós encontramos diferenças grandes nas distribuições dos polimorfismos estudados entre brancos e negros. O alelo H e genótipo HH do microssatélite -90 CA (14-24) é mais frequente em negros (P<0.05), o que poderia explicar em parte a maior incidência de hipertensão nestes indivíduos. Além disto, diversos haplótipos da MMP-9 e genótipos da MMP-2, cujos efeitos foram demonstrados sobre a hipertrofia cardíaca (incluindo os haplótipos H3 e H7 da MMP-9 e genótipo CC do C-1306T da MMP-2) tiveram frequências significativamente diferentes (P<0.05) entre brancos e negros, o que também ajuda a explicar diferenças étnicas observadas quanto à morbidade e mortalidade cardiovascular entre estes dois grupos / Abstract: Hypertension is a very common disease and is associated with high cardiovascular morbidity and mortality. There are inter-ethnic differences regarding the risk to hypertension-related diseases, as black subjects are at higher cardiovascular risk than whites. The maintenance of high blood pressure levels trigger a process called cardiovascular remodeling, which causes several histological and functional changes in arteries and in myocardium. The myocardium remodeling usually causes cardiac hypertrophy. This condition leads to progressive loss in efficiency of heart pumping, and in advanced stages, it may result in death. Cardiac remodeling involves matrix metalloproteinases (MMPs) actions, and MMP-2 and MMP-9 are the most important. Several genetic polymorphisms were associated with differences in enzyme expression or activity and it is possible that differences in distribution of these polymorphisms may help to explain the observed interethnic differences in cardiovascular risk observed between blacks and whites. The main polymorphisms of MMP-9 and MMP-2 are: a single nucleotide polymorphism (SNP) (C-1562T) and a microsatellite (-90 CA (14-24)) in promoter and a SNP in exon 6 (A855G - Q279R) on MMP-9 gene, and two SNPs (C-1306T e C-735T) at MMP-2 promoter. As these polymorphisms were already associated with several diseases, the purpose of this study was to evaluate whether polymorphisms of MMP-9 and MMP-2 are associated with hypertension, with echocardiographic alterations and if they are different between blacks and whites. This study included 173 hypertensive patients which were submitted to echocardiography and 137 age, race and gender matched healthy volunteers. Besides that, we also included 140 white subjects and 177 black subjects for the ethnic study. Our results shown an association of the H allele and HH genotype of - 90 CA (14-24) microsatellite with hypertension (P= 0.0058 and P=0.0085, respectively),, and that carriers of these allele (odds ratio (OR) =1.581) and genotype (OR=2,32) may be at higher risk to hypertension. MMP-9 haplotypes exerted protective (H3; P=0.0490) or detrimental (H7; P=0.0015) effects on enddiastolic diameter and protective (H3; P=0.0367) or detrimental (H7; P=0.0057) effects on left ventricular mass index (LVMI). Although we didn't observe an association of MMP-2 polymorphisms with hypertension, we have found that H1 and H3 may have protective effects on end-diastolic diameter and LVMI (H1; P=0.0290 and P=0.0318, respectively) and detrimental effects on LVMI (H3; P=0.0187). We have found that the studied polymorphisms differed significantly in their distributions between white and black groups. The H allele and HH genotype of the -90 CA (14-24) was more common in blacks(P<0.05) which could help to explain why this group have higher risk to hypertension. Besides that, several MMP-9 haplotypes and MMP-2 genotypes differed significantly (P<0.05) in their frequencies between blacks and whites, including some that shown effects on heart hypertrophy (H3 and H7 of MMP-9 and CC genotype of C-1306T of MMP-2). This may also help to explain ethnic differences in cardiovascular morbidity and mortality between these groups / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Introduction: Cholinesterases and Paraoxonase 1 are mediators of poisoning process by organophosphate (OP). Monitor the activities of these enzymes and know the genetic variability of the agricultural population is of great importance in the evaluation of possible risk groups for poisoning OP. Objective: This case-control study aimed to investigate the association of genetic markers (tag SNPs) in BchE and PON1 genes with characteristic symptoms of exposure to OP pesticides in rural workers.Methodology: 427 patients, both sexes, mean age 40.96 years old, divided into 226 with and 201 without characteristic symptomatology of exposure to pesticides, were genotyped for three tag SNPs, rs1803274 (BChE gene), rs662 e rs854560 (PON1 gene). Also, socio-demographic and economic parameters were analyzed. BChE activity was demonstrated, as well as the profile of workers' health was evaluated. For the test of association of the categorical variables, the Chi-square test and Fisher's exact test. For the genetic models tests the Binary Logistic Regression was used in the Additive Model and Fisher's Exact Test and Chi-SquareTest in the Dominant and Recessive Models (p < .05). Results: Associationstatistically significant for place of residence with symptoms presentation; between the rs1803274 and symptoms, in the Recessive model. Muscular weakness was the most representative symptom, presenting a statistical association with rs1803274, in the Additive and Dominant model. BChE activity was associated with rs662 in theRecessive model, demonstrating that individuals with this SNP have a higher chance of presenting reduced activity for this enzyme. Conclusion: The results demonstrate that the intrinsic factors (SNPs) and extrinsic (residence) studied can modulate theprocess of intoxication by OR, increasing or reducing the susceptibility of the individuals involved. / Introdução: As colinesterases e a Paraoxonase 1 atuam como mediadores do processo de intoxicação por organofosforado (OF). Monitorar as atividades destas enzimas e conhecer a variabilidade genética da população agrícola é de grande importância na avaliação de possíveis grupos de risco para intoxicação por OF. Objetivo: Investigar associação dos polimorfismos genéticos rs1803274 (geneBChE) e rs662 e rs854560 (gene PON1) com sintomatologia característica de exposição a agrotóxicos OF em trabalhadores rurais. Metodologia: Estudo Casocontrole com abordagem transversal. Composto por 427 pacientes, ambos os gêneros, média de idade de 40,96 (±12,6) anos, divididos em: G1-226 indivíduos com presença de sintomas característicos de intoxicação por OF e G2-201 indivíduos sem presença de sintomas; foram genotipados para 3 SNPs: rs1803274 (gene BChE), rs662 e rs854560 (gene PON1). Além disso, os parâmetros socioeconômicos, sociodemográficos, perfil de saúde e a atividade de BChE foram analisados. Para teste de associação das variáveis categóricas, foi utilizado o teste Qui-Quadrado e Exato de Fischer. Para os testes dos modelos genéticos a Regressão Logística Binária foi utilizada no Modelo Aditivo e o Teste Exato de Fisher e teste Qui-Quadrado nos Modelos Dominante e Recessivo (p<0,05). Resultados: Associação estatisticamente significante para local de residência com apresentação de sintomas; entre o rs1803274 e sintomas, no modelo Recessivo. A fraqueza muscular se mostrou o sintoma mais representativo, apresentando uma associação estatística com o rs1803274, no modelo Aditivo e Dominante. A atividade de BChE apresentou associação com o rs662, no modelo Recessivo, demonstrando que indivíduos com este SNP tem maior chance de apresentar atividade reduzida para esta enzima. Conclusão: Os resultados demonstram que os fatores intrínsecos (SNPs) e extrínsecos (local de residência) estudados podem modular o processo de intoxicação por OF, aumentando ou reduzindo a susceptibilidade dos indivíduos envolvidos. / Lagarto, SE

Orientador: Jose Eduardo Tanus dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T02:13:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Syllos_RogerWilliamCruzde_M.pdf: 523113 bytes, checksum: 7a17db80334615a2d5ead89d954e6305 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Polimorfismos no gene da sintase endotelial do óxido nítrico (eNOS) têm sido associados com desenvolvimento ou severidade da retinopatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 1(DM1). Entretanto, existem poucos estudos investigando esta associação em portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além disso, não há estudo prévio que tenha analisado a combinação de marcadores genéticos (haplótipos) e aparecimento e/ou gravidade das complicações vasculares do DM2 . Foram estudados três polimorfismos genéticos: Polimorfismo de base única (SNP) na região promotora (T 786 C), no exon 7 (Glu298Asp) e um número variável de repetições sequenciais (VNTR) no intron 4 (b/a), em 103 voluntários saudáveis e 170 pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2, classificados em diabéticos sem retinopatia (114) e com retinopatia (56). Outrossim, examinamos a associação dos haplótipos genéticos da eNOS com diabetes mellitus tipo 2 e retinopatia diabética. Não foram encontradas diferenças na freqüência dos genótipos e dos alelos dos três polimorfismos entre os três grupos testados. Entretanto, um determinado haplótipo "C - Glu - b" foi mais comum no grupo de indivíduos saudáveis (24%) do que nos pacientes diabéticos (7%) (P=0.0001). Quando comparamos diabéticos com retinopatia diabética com aqueles sem retinopatia, não foi identificada diferença significativa na distribuição da freqüência dos haplótipos da eNOS (P=0,7372). Estes achados sugerem que não há associação entre retinopatia diabética e haplótipos individuais da eNOS em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2. O haplótipo "C - Glu - b" , no entanto, pode possuir algum efeito protetor contra o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. Novos estudos devem se conduzidos para tentar identificar uma base molecular para tal efeito / Abstract: Background: Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene have been associated with the development of diabetic retinopathy (DR) in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM), but not with T2DM. However, no previous study has analyzed combinations of genetic markers (haplotypes), which can be more informative. Methods: We studied three eNOS genetic polymorphisms: a single nucleotide polymorphism in the promoter region (T-786C), in exon 7 (Glu298Asp), and a variable number of tandem repeats in intron 4 (b/a) in 103 healthy controls, and in 170 patients with T2DM (without DR, N=114; with DR, N=56). We also examined the association of eNOS gene haplotypes with T2DM and with DR. Results: No differences were found in the frequencies of genotypes and alleles of the three polymorphisms among the three groups of subjects. Conversely, the "C-Glu-b" haplotype was more common in healthy controls (24%) than in T2DM patients (7%) (P=0.0001). Finally, no significant difference in the distribution of eNOS haplotypes frequencies was found when T2DM patients with or without DR were compared (P=0.7372). Conclusions: These findings suggest no association between DR and individual eNOS haplotypes in T2DM patients. The "C-Glu-b" haplotype, however, may have a protective effect against T2DM. Further studies should be conducted to address the molecular basis for such an effect / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Made available in DSpace on 2015-04-11T13:54:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Brena de Lourdes Aguiar Lima.pdf: 1248497 bytes, checksum: d14922a8c86943653012f0ea3e3818cf (MD5) Previous issue date: 2013-04-08 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Plasmodium vivax threatens ~40% of the world s population, with a wide spectrum of asymptomatic to severe clinical manifestations. Glutathione S-transferase (GST) gene polymorphisms have been shown to influence their ability to reduce oxidative stress. Using molecular tools we identified and compared GSTM1, GSTT1 and GSTP1 gene polymorphism in 175 uncomplicated (n=118) and severe (n=57) vivax patients. There were no differences in the frequency of GST alleles between uncomplicated and severe malaria. Nevertheless, a comparison of biochemical and hematological parameters in severe malaria, we observed patients with GSTM1 double-deletion had more platelets (p<0.04) suggesting a decreased risk of thrombocytopenia. In addition, patients with single and/or double deletion of GSTT1 and GSTM1 also had a reduced risk for thrombocytopenia (p<0.045, p<0.026, respectively) compared to wild type allele. In contrast, individuals with GSTP1 heterozygous or homozygous A313G mutation had an increased risk of jaundice (p<0.034, p<0.022) and anemia as observed with decreased RBCs (p<0.008), hemoglobin (p<0.019) and hematocrit (p<0.008) levels in serum. Our results, not only indicate a direct influence of GST polymorphism on biochemical parameters but also its diagnostic potential in assessing disease progression during clinical malaria. / Plasmodium vivax acomete aproximadamente 40% da população mundial, com um amplo espectro de manifestações clínicas, desde formas assintomáticas a infecções graves. Polimorfismos nos genes da Glutationa S-transferase (GST) influenciam a capacidade das isoenzimas de reduzir o estresse oxidativo. Usando métodos moleculares nós identificamos e comparamos polimorfismos nos genes da GST em 175 pacientes com malária vivax não-grave (n=118) e grave (n=57). Não houve diferenças estatísticas nas freqüências alélicas das GSTs entre os pacientes com malária não grave e grave. No entanto, guando comparou-se os parâmetros bioquímicos e hematológicos no grupo com malária grave, observamos que pacientes com deleção no gene GSTM1 apresentaram maior contagem plaquetária (p˂0.04), sugerindo menor risco de trombocitopenia. Além disso, pacientes com deleção única e/ou dupla nos genes GSTT1 e GSTM1 demonstraram menor risco de desenvolverem trombocitopenia (p˂0.045, p˂0.026, respectivamente) em comparação com os pacientes portadores do genótipo selvagem. Em contraste, indivíduos com malária grave e portadores dos genótipos heterozigotos ou homozigotos para a mutação A313G no gene GSTP1 apresentaram maior risco de desenvolverem icterícia (p˂0.034, p˂0.022, respectivamente) e anemia, como demonstrado pelos menores níveis de hemácias (p˂0.008, p˂0.019, respectivamente) e hematócrito (p˂0.008). Nossos resultados não indicam apenas uma influência direta dos polimorfismos das GSTs nos parâmetros bioquímicos e hematológicos, mas também o seu potencial de avaliar a progressão da doença.

A depressao refrataria e caracterizada por ciclos recorrentes de longa duracao de episodios severos, que nao remitem ao utilizar varios tipos de antidepressivos. Ate 20% desses pacientes necessitam de tratamentos com a utilizacao de multiplos antidepressivos e/ou eletroconvulsoterapia (ECT). Para minimizar a duracao da doenca, o surgimento de reacoes adversas a medicamentos e os custos medicos com o tratamento, torna-se util o conhecimento previo da terapia que provavelmente sera mais efetiva e melhor tolerada para cada paciente. Um dos objetivos deste trabalho foi identificar polimorfismos de DNA em genes envolvidos na farmacocinetica e farmacodinamica dos antidepressivos, que poderiam estar envolvidos com a resposta terapeutica na depressao unipolar ou bipolar. Para tanto, avaliamos polimorfismos de DNA tais como: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT. Desse modo, polimorfismos nos genes selecionados foram genotipados em pacientes com depressao que respondem ao tratamento e em pacientes com os mesmos diagnosticos que sao refratarios ao tratamento medicamentoso e, por esse motivo, sao submetidos a ECT. Em nosso estudo, encontramos somente diferencas significativas no genotipo entre refratarios e respondedores para o gene ABCB1 [aumento da frequencia do genotipo CT em pacientes refratários para o polimorfismo rs1128503 (p=0,007) ] e para o polimorfismo rs6314 no gene HTR2A [ aumento da frequencia do genotipo AG em pacientes respondedores (p=0,042) ]. Para os demais genes nao encontramos diferencas entre as frequencias alelicas e genotipicas. Para realizarmos uma analise mais abrangente, utilizamos o metodo CART (Classification regression tree). Com ele pudemos fazer um modelo de Arvore de Decisao que possibilitou unificar os resultados dos genotipos dos polimorfismos estudados nos genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT, afim de identificar o conjunto de genotipos que poderiam mostrar o percentual de chance dos pacientes serem refratarios ou respondedores, ou seja, conseguimos adequar uma metodologia estatistica que avalia os genótipos de diferentes genes em conjunto, identificando assim, qual e a contribuicao dos genotipos para a condicao de refratario ou respondedor. Com isso, criamos um modelo de analise de varios genotipos ao mesmo tempo que seleciona aqueles que melhor classificam os grupos (refratarios e respondedores). O que seria mais eficaz do que fazer associacoes individuais, porque, a arvore de decisao e capaz de encontrar interacao entre os genotipos, alem de evitar colinearidade. Com nossos dados de genotipagem, conseguimos uma arvore que apresenta uma sensibilidade de 81,6%, especificidade de 58,1% e precisao de 71,5%. Acreditamos que futuramente a utilizacao da combinacao de genotipos de um grupo de genes relacionados a farmacocinetica e dinamica de medicamentos utilizados no tratamento de diferentes doencas, possa ser simplesmente inserido em um banco de dados que determine as possibilidades do paciente responda ou nao a determinado tratamento (baseado no modelo da Arvore de Decisao). Acreditamos tambem que a determinacao de um conjunto de polimorfismos relacionados a resposta e refratariedade ao tratamento com antidepressivos pode trazer beneficios clinicos ao paciente, contribuindo para a personalização da terapia, melhorando a eficacia do tratamento da depressao unipolar ou bipolar / Refractory depression is characterized by recurrent cycles of long and severe episodes which did not remit even with the use various classes of antidepressants. Up to 20% of patients need treatments with the use of multiple antidepressants and/or electroconvulsive therapy (ECT). To minimize the duration of the disease, the adverse drug reactions and medical costs with treatment, it is useful to have prior knowledge of the therapy that will probably be more effective and better tolerated for each patient. One of the objectives of the work was to identify DNA polymorphisms in genes involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants, which could be involved in the therapeutic response in unipolar or bipolar depression. To this end, we evaluated the DNA polymorphisms on the genes: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, and COMT. Thus, polymorphisms in selected genes were genotyped in patients with depression who respond to treatment and in patients with the same diagnosis who are refractory to drug treatment and, therefore, are subjected to ECT. In our study, only significant differences between the genotype of refractories and nonrefractory patients were in the ABCB1 gene [increase of the CT genotype frequency in patients refractory to the rs1128503 polymorphism (p=0.007)] and the rs6314 polymorphisms in the HTR2A gene [the increased frequency AG genotype in non-refractory patients (p=0.042)]. For other genes we found no differences between the allele and genotype frequencies. In order to conduct a more comprehensive analysis, we used the CART method (classification regression tree). With it, we could make a decision tree model that made it possible to unify the results of the genotypes of the polymorphisms studied in the CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT genes, in order to identify a set of genotypes that could show the probability of one patient being refractory or non-refractory to treatment, i.e., we can tailor a statistical methodology that evaluates the genotypes of different genes together, thereby identifying which is the contribution of genotypes for the condition of refractory or non-refractory. Therefore, we created a model of analysis of various genotypes at the same time selecting those that best classify groups (refractory and non-refractory), what would be more effective than do individual associations, because the decision tree is able to find interaction between genotypes and avoids collinearity. With our data genotyping, we got a tree that has a sensitivity of 81.6%, specificity of 58.1% and accuracy of 71.5%. We believe that the future use of the combination of genotypes of a group of genes related to pharmacokinetics and dynamics of drugs used to treat different diseases can be simply inserted into a database to determine the chances of the patient to respond or not to the treatment (according to the decision making tree model). We also believe that the determination of a set of polymorphisms related to the response and non-response to treatment with antidepressants can bring clinical benefits to patients, contributing to customize therapy, improving the effectiveness of the treatment of unipolar or bipolar depression