Ces dernières années, de nombreux travaux ont démontré la présence de mutations mitochondriales en relation avec l'âge dans divers types tissulaires. Le sujet de notre travail consiste à démontrer de manière fiable et spécifique la détection de telles mutations, d'établir leurs relations avec l'âge, et de déterminer si elles peuvent présenter un intérêt en Médecine Légale ou en Anthropologie afin d'augmenter les indices de détermination de l'âge. Dans un premier temps, sur le tissu musculaire et les cellules buccales, nous avons mis au point une technique combinant la technologie PNA (Peptid Nucleic Acid) et la PCR en Temps Réel (qPCR), démontrant une détection sensible et une quantification des taux de mutation de l'hétéroplasmie A189G, et la relation avec l'âge dans le tissu musculaire. Ces résultats ont démontré la meilleure sensibilité de la technique PNA/qPCR par rapport à la technique de séquençage automatique pour la détection d'hétéroplasmie et ont pu être confirmés par la technique de Southern blot. Dans un deuxième temps, nous avons travaillé à partir de tissu osseux provenant d'une part d'individus d'âge connu dans le cadre d'identification en Médecine Légale et d'autre part de squelettes de Sibérie Orientale identifiés par l'analyse de marqueurs ostéologiques du vieillissement. Nous avons démontré l'accumulation de l'hétéroplasmie A189G dans les individus âgés de plus de 70 ans pour ceux dont l'âge est connu, et dans les individus âgés identifiés comme tel par les indicateurs ostéologiques. Le séquençage automatique nous a permis d'identifier deux autres hétéroplasmies (T72C et A73G) présentes dans des individus âgés de plus de 50 ans dans le tissu musculaire et osseux, hétéroplasmies déjà décrites dans la littérature. L'ensemble de ces résultats peut présenter un intérêt dans la détection et l'interprétation de l'hétéroplasmie de l'ADN mitochondrial dans les études médico-légale et anthropologique.

L'objectif de ce travail est de proposer des solutions nouvelles dans le domaine de la détection de clusters d'évènements de santé. Ce type d'analyse est traditionnellement utilisé dans la surveillance de maladies dont l'étiologie est incertaine afin de localiser et mettre en évidence des agrégats ayant une densité anormalement élevée dans le temps et/ou dans l'espace. La détermination de ces clusters constitue généralement une étape préliminaire à la recherche de facteurs de risque.<br />Nous proposons une revue des méthodes existantes ainsi que notre contribution dans différentes directions. Deux approches sont proposées dans le cadre temporel permettant pour l'une d'éviter l'utilisation de simulations et pour l'autre de prendre en compte les données dont l'information temporelle est incomplète. Nous avons également mis au point une méthode de détection de clusters spatiaux de forme arbitraire permettant d'analyser des données dont on connaît la localisation géographique exacte. Cette approche a été appliquée sur des données particulières, celles obtenues par Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle. Les perspectives d'analyse spatio-temporelle sont finalement évoquées.

La tomographie consiste à reconstruire un objet nD à partir de projections (n-1)D. Cette discipline soulève plusieurs questions auxquelles la recherche essaie d'apporter des réponses. On s'intéresse dans cette thèse à trois aspects de cette problématique : 1) la reconstruction de l'image 2D à partir de projections dans un cadre rarement étudié qui est celui des sources ponctuelles ; 2) l'unicité de cette reconstruction ; 3) l'estimation d'informations concernant un objet sans passer par l'étape de reconstitution de son image. Afin d'aborder le problème de reconstruction pour la classe des ensembles convexes, nous définissons une nouvelle classe d'ensembles ayant des propriétés de convexité qu'on appelle convexité par quadrants pour des sources ponctuelles. Après une étude de cette nouvelle classe d'ensembles, nous montrons qu'elle présente des liens forts avec la classe des ensembles convexes. Nous proposons alors un algorithme de reconstruction d'ensemblesconvexes par quadrants qui, si l'unicité de la reconstruction est garantie, permet de reconstruire des ensembles convexes en un temps polynomial. Nous montrons que si une conjecture, que nous avons proposée, est vraie, les conditions de l'unicité pour les ensembles convexes par quadrants sont les mêmes que celles pour les ensembles convexes. Concernant le troisième aspect étudié dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'estimer, à partir d'une seule projection, la surface d'un ensemble 2D. Concernant l'estimation du périmètre d'un ensemble 2D, en considérant les projections par une deuxième source d'un ensemble convexe, nous obtenons deux bornes inférieures et une borne supérieure pour le périmètre de l'objet projeté.

La tomographie consiste à reconstruire un objet nD à partir de projections (n-1)D. Cette discipline soulève plusieurs questions auxquelles la recherche essaie d'apporter des réponses. On s'intéresse dans cette thèse à trois aspects de cette problématique : 1) la reconstruction de l'image 2D à partir de projections dans un cadre rarement étudié qui est celui des sources ponctuelles ; 2) l'unicité de cette reconstruction ; 3) l'estimation d'informations concernant un objet sans passer par l'étape de reconstitution de son image. Afin d'aborder le problème de reconstruction pour la classe des ensembles convexes, nous définissons une nouvelle classe d'ensembles ayant des propriétés de convexité qu'on appelle convexité par quadrants pour des sources ponctuelles. Après une étude de cette nouvelle classe d'ensembles, nous montrons qu'elle présente des liens forts avec la classe des ensembles convexes. Nous proposons alors un algorithme de reconstruction d'ensemblesconvexes par quadrants qui, si l'unicité de la reconstruction est garantie, permet de reconstruire des ensembles convexes en un temps polynomial. Nous montrons que si une conjecture, que nous avons proposée, est vraie, les conditions de l'unicité pour les ensembles convexes par quadrants sont les mêmes que celles pour les ensembles convexes. Concernant le troisième aspect étudié dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'estimer, à partir d'une seule projection, la surface d'un ensemble 2D. Concernant l'estimation du périmètre d'un ensemble 2D, en considérant les projections par une deuxième source d'un ensemble convexe, nous obtenons deux bornes inférieures et une borne supérieure pour le périmètre de l'objet projeté.

English Version: When humans started looking out at a starry night, astronomy was born. Photons emitted by stars travel up to sometimes billions of light years to reach our eyes, and by studying the properties of this photon flux we are able to infer properties of the star itself. Instead of photons, the IceCube Observatory, located at South Pole, aims at detecting neutrinos and hopes to shed some light on the still unsolved mystery of cosmic-ray acceleration and production mechanisms, and on the most energetic phenomena of the Universe. At the time of this writing, IceCube has proven the existence of an astrophysical neutrino flux with a significance exceeding seven sigmas. Nevertheless, the observed astrophysical neutrino flux shows no significant directional clustering nor a clear association with any known source class so far. Also the latest results given by IceCube’s point source analysis show no significant clustering as well. It is therefore important to widen the search to different source topologies to maximize the discovery potential. In the first part of this work we present an extended source analysis with seven years of IceCube data, adding three years of data to the previous published work and implementing a novel likelihood formulation. Since the extensions of any potential sources are not known a priori, five different extensions have been considered, from 1° to 5°. No significant clustering is observed in any of the maps. The ability of IceCube to establish neutrino astronomy by finding neutrino sources is limited by the number of cosmic neutrinos measured. Despite the aforementioned discovery of an astrophysical flux, detailed spectral studies and searches for specific source locations in this signal remain a challenge with the event sample sizes available from the IceCube instrument. Therefore, a considerable expansion of the current detector, IceCube Gen2, is promoted, which includes the instrumentation of a 10 km3 volume, able to deliver substantial increases in the astrophysical neutrino sample for all flavors. Not only the hardware will be upgraded, but many systems will undergo improvements, such as communications and timing infrastructures. A new communication system has been investigated and is presented in the second part of this document. Binary Phase Shift Keying (BPSK), the simplest digital modulation technique, has been studied as possible communication technique for IceCube Gen2. / French Version: Quand les humains ont commencé à regarder le ciel étoilé, l’astronomie est née. Les photons émis par les étoiles voyagent parfois des milliards d’années lumière avant d’atteindre nos yeux, et c’est grâce à l’étude de ce flux de photons que l’on peut déduire les propriétés des étoiles mêmes. Au lieu des photons, l’Observatoire IceCube, situé au Pôle Sud, a pour but de détecter des neutrinos :il espère éclairer le mystère encore non résolu de l’accéleration et des mécanismes de production des rayons cosmiques, ainsi que des phénomènes les plus énergétiques de l’Univers. Au moment où ce document a été rédigé, IceCube a démontré l’existence d’un flux de neutrinos astrophysiques avec une signification statistique excédant sept sigmas. Cependant, le flux de neutrinos astrophysiques observé ne montre aucun regroupement directionnel significatif ni une évidence d’association avec aucune source connue à l’heure actuelle. De plus, les derniers résultats fournis par les analyses de sources ponctuelles de la collaboration IceCube ne montrent non plus aucun regroupement. Il est donc important d’étendre ces recherches vers des typologies de sources différentes pour maximiser le potentiel de son découverte. Dans la première partie de ce travail nous présentons une analyse de source étendue basée sur sept années de données d’IceCube, ce qui rajoute trois ans de données au travail précédemment publié tout en mettant en oeuvre une nouvelle formulation de maximum de vraisem- blance. Comme les extensions de sources potentielles ne sont pas connues à priori, cinq extensions différentes ont été considérées, de 1° à 5°. Aucun regroupement significatif n’a été observé sur aucune des cartes. La capacité d’IceCube de consolider l’astronomie neutrino en découvrant des sources de neutrinos est limitée par le nombre de neutrinos cosmiques mesuré. Malgré la découverte susmentionnée d’un flux astrophysique, les études détaillées de spectre ainsi que les recherches de sources spécifiques pour ce type de signal demeurent un défi, à cause de la limitation de taille disponible des échantillons avec l’instrument IceCube. Par conséquent, une expansion considérable du détecteur actuel, IceCube Gen2, est promue :elle inclut l’instrumentation d’un volume de 10 km3, apte à fournir une augmentation importante des échantillons de neutrinos de toutes les saveurs. Non seulement le hardware sera mis à niveau, mais de nombreux autres systèmes subiront des améliorations, comme les infrastructures de communication et de timing. Un nouveau système de communication a été étudié et est présenté dans la deuxième partie de ce document. Le Binary Phase Shift Keying (BPSK), la technique de modulation numérique la plus simple, a été étudiée comme technique potentielle pour IceCube Gen2. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse traite de problèmes inverses de sources dans deux cas : les sources fixes en 2D et 3D équations elliptiques et une source non-stationnaire dans une équation de diffusion. Dans le cadre de ce travail, nous considérons des sources ponctuelles (monopôles, dipôles et sources multipolaires) et des sources ayant support compact dans un nombre fini de petits sous-domaines qui modèlent les sources dans les problèmes EEG/MEG et le problème de tomographie par bioluminescence (BLT). Le but de cette thèse est de proposer des méthodes d’identification robustes qui permettent de déterminer leur nombre, leurs intensités et leurs positions. Des méthodes algébriques directes sont utilisées pour identifier les sources fixes et une méthode quasi-algébrique mélangée avec un problème d’optimisation est utilisé pour récupérer les sources avec des intensités variables dans le temps. Des résultats numériques sont effectués afin de mettre en évidence la robustesse de nos algorithmes d’identification. / This thesis deals with inverse source problems in 2 cases : stationary sources in 2D and 3D elliptic equations and a non-stationary source in a diffusion equation. the main form of sources considered are pointwise sources (monopoles, dipoles and multipolar sources) having compact support within a finite number of small subdomains modeling EEG/MEG problems and Bioluminescence Tomography (BLT) problems. The purpose o this thesis is mainly to propose robust identification methods that enable us to reconstruct the number, the intensity and the location of the sources. Direct algebraic methods are used to identify the stationary siurces and a quasi-algebraic method mixed with an optimieation method is employed to recover sources with time-variable intensities. Numerical results are shown to prove the robustness of our identification algorithms.

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On étudie la distance de Prokhorov, la distance de Geffroy et la distance de Fortet-Mourier-Wasserstein. On résout en particulier le problème du calcul des distances. On traite quelques problèmes relatifs à l'estimation. Puis on donne une condition nécessaire et suffisante de non séparation asymptotique de deux chaines de Markov lorsque l'espace des états est de cardinal M

La tomographie consiste à reconstruire un objet nD à partir de projections (n-1)D. Cette discipline soulève plusieurs questions auxquelles la recherche essaie d’apporter des réponses. On s’intéresse dans cette thèse à trois aspects de cette problématique : 1) la reconstruction de l’image 2D à partir de projections dans un cadre rarement étudié qui est celui des sources ponctuelles ; 2) l’unicité de cette reconstruction ; 3) l'estimation d’informations concernant un objet sans passer par l'étape de reconstitution de son image. Afin d’aborder le problème de reconstruction pour la classe des ensembles convexes, nous définissons une nouvelle classe d’ensembles ayant des propriétés de convexité qu’on appelle convexité par quadrants pour des sources ponctuelles. Après une étude de cette nouvelle classe d’ensembles, nous montrons qu’elle présente des liens forts avec la classe des ensembles convexes. Nous proposons alors un algorithme de reconstruction d’ensemblesconvexes par quadrants qui, si l’unicité de la reconstruction est garantie, permet de reconstruire des ensembles convexes en un temps polynomial. Nous montrons que si une conjecture, que nous avons proposée, est vraie, les conditions de l’unicité pour les ensembles convexes par quadrants sont les mêmes que celles pour les ensembles convexes. Concernant le troisième aspect étudié dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d’estimer, à partir d’une seule projection, la surface d’un ensemble 2D. Concernant l’estimation du périmètre d’un ensemble 2D, en considérant les projections par une deuxième source d’un ensemble convexe, nous obtenons deux bornes inférieures et une borne supérieure pour le périmètre de l’objet projeté. / Tomography is about reconstructing an nD object from its (n-1)D projections. This discipline addresses many questions to which research tries to provide answers. In this work, we are interested to three aspects: 1) the 2D image reconstruction from projections in a rarely studies framework that is the point sources; 2) the uniqueness of this reconstruction; 3) estimating information about an object without going through the step of reconstructing its image. To approach the problem of tomographic reconstruction for the class of convex sets, we define a new class of sets having properties of convexity called quadrant convexity for point sources. After a study of this new class of sets, we show that it presents strong links with the class of convex sets. Wepropose a reconstruction algorithm for quadrant-convex sets that, if the uniqueness of the reconstruction is guaranteed, allows the reconstruction of convex sets in polynomial time. We also show that if a conjecture we have proposed is true the conditions of uniqueness for quadrant-convex sets are the same as those for convex sets. Regarding the third aspect studied in this thesis, we focus on two quantitative properties that are the surface and the perimeter. We propose a method to estimate, from only one projection, the surface of a 2D set. We obtain two lower bounds and an upper bound for the perimeter of a projected convexobject by considering the projections from a second point source.

Le maintien de l’homéostasie passe notamment par la sécrétion d’hormones provenant des cellules neuro-endocrines ou endocrines telles que les cellules chromaffines ou les cellules b pancréatiques. Par exemple, la régulation de la glycémie nécessite l’exocytose de l’insuline depuis les cellules b pancréatiques des îlots de Langerhans. Une famille de protéines membranaires est au cœur de la machinerie de fusion d’une vésicule avec la membrane plasmique. Ce groupe appelé, la famille des protéines SNARE est composé de trois protéines. VAMP2 est localisée à la membrane vésiculaire alors que syntaxine 1A et SNAP25 sont localisées à la membrane plasmique. Syntaxine 1A et VAMP2 ont un domaine transmembranaire alors que SNAP25 est reliée à la membrane par prénylation de résidus cystéine. Cette famille forme le complexe cytosolique SNARE décrit comme essentiel à l’exocytose. La structure et la fonction du complexe cytosolique ont été étudiées en profondeur et ont mené au modèle du « zipper ». Celui-ci décrit un enroulement progressif des domaines cytosoliques SNARE permettant l’apposition des membranes puis la fusion. Le rôle des domaines transmembranaires reste encore peu décrit. Pourtant, leur étude est nécessaire afin d’établir un modèle complet de la fusion membranaire par les protéines SNARE. Nous avons donc mené une étude alliant une analyse structurale dynamique à une analyse biologique pour déterminer l’importance du domaine transmembranaire de VAMP2 dans la sécrétion. L’analyse biologique représente donc le centre de ma thèse. Le système biologique utilisé est basé sur l’extinction de l’expression de la protéine VAMP2 endogène et l’expression concomitante d’une protéine VAMP2 mutée dans son domaine transmembranaire. Deux lignées cellulaires considérées comme des modèles dans l’étude de la sécrétion hormonale et du trafic vésiculaire ont servi de support à notre étude. Par des approches de microscopies (confocal, TIRF) et d’analyses biochimiques, nous avons observé les conséquences fonctionnelles des mutations ponctuelles, établis par mutagénèse dirigée, sur le trafic vésiculaire et sur la capacité des cellules à sécréter.Les mutations induites présentent différents effets cellulaires. Certaines bloquent la sortie de VAMP2 du réseau golgien alors que d’autres ont un effet important sur la sécrétion hormonale et plus précisément sur l’exocytose. Les études structurales ont permis de corréler ces effets avec une diminution de la flexibilité structurale dans le cas de la diminution de l’exocytose, ou avec une restriction à la conformation hélice alpha dans le cas du sorting. Ce projet pluridisciplinaire a pu mettre en avant le rôle biologique du domaine transmembranaire de VAMP2 au cours de l’exocytose probablement soutenue par la dynamique conformationelle unique observée par le versant structural du projet. / The hormonal secretion plays a key role in the maintenance of homeostasis. For example, the maintenance of normoglycaemia requires insulin exocytosis from the pancreatic beta cells. The SNARE membrane family protein has been described as the core machinery of fusion between the vesicle containing hormones and the plasma membrane. This family consists of 3 different membrane proteins that are essential during exocytosis. VAMP2 is localized on the vesicle and Syntaxin 1A - on the plasma membrane. They both are transmembrane protein whereas SNAP25 is linked to the plasma membrane by palmitoylation. The SNAREs appear to be essential as they form the cytosolic SNARE complex to dock the vesicle to the plasma membrane. Even though the role of this cytosolic domain has been studied in depth, much less is known on the role of their transmembrane domain during the fusion. Their study remains necessary to establish a complete model of membrane fusion mediated by the SNARE proteins.Here, we have studied the behavior and the role of the SNARE transmembrane domain during exocytosis. In a multidisciplinary project, we have combined a structural approach with a biological study to evaluate the role of this domain. Using mutagenesis in the transmembrane domain of VAMP2 and a cellular system with a clean background, we have assessed the effect of mutations on the secretion and exocytosis in two different cell lines (INS1E and PC12). The biological system is based on the silencing of endogenous VAMP2 and reconstitution of the expression of VAMP2 wt or mutated in the transmembrane domain. Using biochemistry assay and TIRF microscopy we have shown that mutations in this domain can lead to a missorting of the Golgi apparatus or a reduction of the stimulated secretion and exocytosis. This effect can be correlated to a modification of the structural dynamics of this domain.The obtained results clearly demonstrate the role of the transmembrane domain of VAMP2 during exocytosis probably sustained by its unique structural dynamics observed by physico-chemistry.