L’hyperacousie est définie comme une hypersensibilité aux sons d’intensité modérée. Il s’agit d’un trouble de la perception auditive qui a des répercussions néfastes sur la qualité de vie des patients. Un mécanisme impliquerait la modification du gain central des neurones auditifs centraux sous l'influence des régions cérébrales non auditives. Toutefois, la question de l'endroit où ces anomalies surviennent dans le système auditif reste ouverte, plus particulièrement lorsque l'hyperacousie survient sans perte auditive neurosensorielle. Nous avons utilisé un modèle animal d’hyperacousie réversible et sans perte audiométrique, induit par injection aigue de salicylate. Nous avons observé un raccourcissement significatif de la latence des ondes III et IV des PEA aux fréquences inférieures à 10 kHz corrélé à une diminution de 15 dB du seuil de réflexe de sursaut acoustique à basses fréquences. La diminution de l’efficacité du réflexe musculaire de l’oreille moyenne suite à l’injection de salicylate semble trop modérée pour expliquer l'hyperacousie, qui semble plutôt être causée par une altération du codage temporo-spatial de la sonie dans le tronc cérébral. L’hyperacousie fait partie des troubles de perception retrouvés dans la migraine, nous avons étudié les changements physiologiques auditifs dans un modèle animal de migraine induit par administration extradurale de soupe inflammatoire. Dans un contexte migraineux, aucun des paramètres modifiés par le salicylate n'est affecté de sorte que l'hypersensibilité au son est plutôt une phonophobie, réponse émotionnelle au son résultant d’une activation anormale du système limbique et du système nerveux autonome. / Hyperacusis is a disorder of loudness perception defined as decreased tolerance to ordinary environmental sounds that are felt as disagreeable, or even, unbearably painful. The idea that hyperacusis is underpinned by an increase in central auditory gain is now widely invoked. Besides, the neural bases of this gain abnormality remain unclear, as well as more generally the mechanisms of loudness perception. We used an animal model of reversible and hearing-loss-free hyperacusis induced by acute salicylate injection. We observed a significant shortening of the latency of ABR waves III and IV at frequencies below 10 kHz correlated to a 15 dB decrease of the threshold of acoustic startle reflex at low frequencies and without sensorineural hearing loss. The decreased effectiveness of middle ear muscle reflex following salicylate injection seems too moderate for explaining hyperacusis, which is more likely produced by impaired temporo-spatial loudness coding with a brainstem origin. Hyperacusis is one of the perceptual disorders found in migraine. We studied auditory physiological changes in an animal model of migraine induced by extradural administration of inflammatory soup. In a migraine context, none of the salicylate-induced changes was observed so that the reaction to sound is likely closer to phonophobia, an emotional response to sound resulting from abnormal activation of the limbic system and the autonomic nervous system.

La reconnaissance experte de l'expression faciale est cruciale pour l'interaction et la communication sociale. Le comportement, les potentiels évoqués (ERP), et les techniques d’oculométrie peuvent être utilisés pour étudier les mécanismes cérébraux qui participent au traitement visuel automatique. La reconnaissance d'expressions faciales implique non seulement l'extraction d'informations à partir de caractéristiques faciales diagnostiques, stratégie qualifiée de traitement local, mais aussi l'intégration d'informations globales impliquant des traitements configuraux. Des nombreuses recherches concernant le traitement des informations faciales émotionnelles il apparaît que l’interaction des traitements locaux et configuraux pour la reconnaissance des émotions est mal comprise. La complexité inhérente à l'intégration de l'information faciale est mise en lumière lorsque l'on compare la performance de sujets sains et d’individus atteints de schizophrénie, car ces derniers ont tendance à s’attarder sur quelques éléments locaux, parfois peu informatifs. Les différentes façons d'examiner les visages peuvent avoir un impact sur la capacité socio-cognitive de reconnaître les émotions. Pour ces raisons, cette thèse étudie le rôle des caractéristiques diagnostiques et configurales dans la reconnaissance de l'expression faciale. En plus des aspects comportementaux, nous avons donc examiné la dynamique spatiale et temporelle des fixations à l’aide de mesures oculométriques, ainsi que l’activité électrophysiologique précoce considérant plus particulièrement les composantes P100 et N170. Nous avons créé de nouveaux stimuli des esquisses par une transformation numérique de portraits photos en esquisses, pour des visages exprimant colère, tristesse, peur, joie ou neutralité, issus de la base Radboud Faces Database, en supprimant les informations de texture du visage et ne conservant que les caractéristiques diagnostiques (yeux et sourcils, nez, bouche). Ces esquisses altèrent le traitement configural en comparaison avec les visages photographiques, ce qui augmente le traitement des caractéristiques diagnostiques par traitement élémentaire, en contrepartie. La comparaison directe des mesures neurocognitives entre les esquisses et les visages photographiques exprimant des émotions de base n'a jamais été testée, à notre connaissance. Dans cette thèse, nous avons examiné (i) les fixations oculaires en fonction du type de stimulus, (ii) la réponse électrique aux manipulations expérimentales telles que l'inversion et la déconfiguration du visage. Concernant, les résultats comportementaux montrent que les esquisses de visage transmettent suffisamment d'information expressive (compte tenu de la présence des caractéristiques diagnostiques) pour la reconnaissance des émotions en comparaison des visages photographiques. Notons que, comme attendu, il y avait un net avantage de la reconnaissance des émotions pour les expressions heureuses par rapport aux autres émotions. En revanche, reconnaître des visages tristes et en colère était plus difficile. Ayant analysé séparément les fixations successives, les résultats indiquent que les participants ont adopté un traitement plus local des visages croqués et photographiés lors de la deuxième fixation. Néanmoins, l'extraction de l'information des yeux est nécessaire lorsque l'expression transmet des informations émotionnelles plus complexes et lorsque les stimuli sont simplifiés comme dans les esquisses. Les résultats de l’électroencéphalographie suggèrent également que les esquisses ont engendré plus de traitement basé sur les parties. Les éléments transmis par les traits diagnostiques pourraient avoir fait l'objet d'un traitement précoce, probablement dû à des informations de bas niveau durant la fenêtre temporelle de la P100, suivi d'un décodage ultérieur de la structure faciale dans la fenêtre temporelle de la N170. / Proficient recognition of facial expression is crucial for social interaction. Behaviour, event-related potentials (ERPs), and eye-tracking techniques can be used to investigate the underlying brain mechanisms supporting this seemingly effortless processing of facial expression. Facial expression recognition involves not only the extraction of expressive information from diagnostic facial features, known as part-based processing, but also the integration of featural information, known as configural processing. Despite the critical role of diagnostic features in emotion recognition and extensive research in this area, it is still not known how the brain decodes configural information in terms of emotion recognition. The complexity of facial information integration becomes evident when comparing performance between healthy subjects and individuals with schizophrenia because those patients tend to process featural information on emotional faces. The different ways in examining faces possibly impact on social-cognitive ability in recognizing emotions. Therefore, this thesis investigates the role of diagnostic features and face configuration in the recognition of facial expression. In addition to behavior, we examined both the spatiotemporal dynamics of fixations using eye-tracking, and early neurocognitive sensitivity to face as indexed by the P100 and N170 ERP components. In order to address the questions, we built a new set of sketch face stimuli by transforming photographed faces from the Radboud Faces Database through the removal of facial texture and retaining only the diagnostic features (e.g., eyes, nose, mouth) with neutral and four facial expressions - anger, sadness, fear, happiness. Sketch faces supposedly impair configural processing in comparison with photographed faces, resulting in increased sensitivity to diagnostic features through part-based processing. The direct comparison of neurocognitive measures between sketch and photographed faces expressing basic emotions has never been tested. In this thesis, we examined (i) eye fixations as a function of stimulus type, and (ii) neuroelectric response to experimental manipulations such face inversion and deconfiguration. The use of these methods aimed to reveal which face processing drives emotion recognition and to establish neurocognitive markers of emotional sketch and photographed faces processing. Overall, the behavioral results showed that sketch faces convey sufficient expressive information (content of diagnostic features) as in photographed faces for emotion recognition. There was a clear emotion recognition advantage for happy expressions as compared to other emotions. In contrast, recognizing sad and angry faces was more difficult. Concomitantly, results of eye-tracking showed that participants employed more part-based processing on sketch and photographed faces during second fixation. The extracting information from the eyes is needed when the expression conveys more complex emotional information and when stimuli are impoverished (e.g., sketch). Using electroencephalographic (EEG), the P100 and N170 components are used to study the effect of stimulus type (sketch, photographed), orientation (inverted, upright), and deconfiguration, and possible interactions. Results also suggest that sketch faces evoked more part-based processing. The cues conveyed by diagnostic features might have been subjected to early processing, likely driven by low-level information during P100 time window, followed by a later decoding of facial structure and its emotional content in the N170 time window. In sum, this thesis helped elucidate elements of the debate about configural and part-based face processing for emotion recognition, and extend our current understanding of the role of diagnostic features and configural information during neurocognitive processing of facial expressions of emotion.

Malgré les récents progrès dans la prise en charge des patients en réanimation, la mortalité en réanimation reste élevée: environ 30%. L’atteinte cérébrale en est un déterminant majeur. Le concept de l'implication d'un dysfonctionnement du tronc cérébral dans la survenue de la mort en réanimation est bien établi. Cependant, les signatures neurophysiologiques de cette atteinte du tronc cérébral ne sont pas encore bien caractérisées. Certains paramètres de l'électroencéphalogramme (EEG) et des potentiels évoqués (PE) pourraient permettre l'évaluation de l'état fonctionnel du tronc cérébral en réanimation. La réactivité de l'EEG aux stimulations nociceptives permet de tester le fonctionnement du tronc cérébral par la voie extra-lemniscale (spino-thalamique). Les potentiels somesthésiques (PES) et auditifs précoces (PEAP) explorent respectivement les voies lemniscale médiane et lemniscale latérale dans le tronc cérébral.Dans les travaux présentés ici, nous avons évalué les anomalies de réponses neurophysiologiques du tronc cérébral et leur impact sur le pronostic dans différentes cohortes de patients en soins intensifs. En effet, le manque de réactivité de l'EEG à la stimulation douloureuse, ainsi que l'allongement du temps de conduction subcortico-corticale (PES P14-N20_ IPL) ont été chacun indépendamment corrélé à la mort en réanimation. L'allongement du temps de conduction ponto-mésencéphalique (PEAP III-V _ IPL) a tendance à être associé à l'apparition du délire ou du réveil retardé. Nos travaux fournissent des substrats neurophysiologiques des dysfonctionnements du tronc cérébral observés chez les patients gravement malades et leur relation avec le pronostic. Des études avec d'autres marqueurs neurophysiologiques ciblant le tronc cérébral comme les enregistrements du réflexe de clignement, des PE laser et des PE respiratoires, sont nécessaires. / Despite recent progress in the management of critically ill patients, mortality in the ICU remains high (around 30%). Neurological impairment is a major determinant of mortality in ICU. It has been hypothesithed that brainstem dysfunction might play a role in mortality in the ICU. However, neurophysiological signatures of brainstem failure in ICU patients have not yet been characterized. Electroencephalogram (EEG) and sensorial evoked potentials (EP) parameters could enable the assessment of the functional status of the brainstem at the bedside in the ICU. EEG reativity to intense painful stimuli allows testing the proper functioning of the brainstem via the extra-lemniscal pathway (spino-thalamic). Somatosensory (SSEP) and brainstem auditory (BAEP) evoked potentials respectively explore the median lemniscal and the lateral lemniscal pathways within the brainstem.In the works presented here, we assessed brainstem neurophysiological responses' and their impact on prognosis in various cohorts of critically ill patients. A lack of EEG reactivity to painful stimulation as well as the lengthening of subcortico-cortical conduction time (SSEP P14-N20_ IPL) was each independantly correlated with death in the ICU. The lengthening of ponto-mesencephalic conduction time (BAEP III-V _ IPL) tended to be associated with the onset of delirium or delayed awakening. Our work provides neurophysiological substratum for the concept of the brainstem dysfunctions in critically ill patients and their relationship with prognosis. Supplemental studies with other neurophysiological markers involving the brainstem such as recordings of blink reflexes, laser EP and respiratory EP, are needed to confirm these results.

Dans ce manuscrit, nous rapportons les développements, théoriques et expérimentaux, en cours à TRT, visant la réalisation d'un accéléromètre à atomes froids. Cet interféromètre utilise un gaz ultra-froid non-dégénéré qui est piégé au voisinage d'une puce atomique pendant toute la séquence d’interrogation.Nous décrivons un protocole d'interrogation permettant de rendre le capteur sensible aux accélérations. Ce protocole est constitué d'une séquence de Ramsey avec une séparation spatiale des deux états de l'interféromètre. Le signal et le contraste de cet interféromètre sont modélisés et l'utilisation de raccourci à l'adiabaticité est considérée pour réaliser une séparation et une recombinaison rapide des deux états. Nous décrivons aussi une implémentation de cet interféromètre sur une puce atomique. Elle repose sur la création de deux potentiels habillés micro-onde, un pour chacun des deux états de l'interféromètre.Le dispositif de refroidissement des atomes, mis en place pendant cette thèse, est décrit. Des atomes de rubidium 87 sont refroidis jusqu'à la condensation de Bose-Einstein dans l'état $left|2,2right>$. Un protocole de type textit{stimulated Raman adiabatic passage} utilisant des champs micro-ondes, permet ensuite de transférer les atomes (condensés ou thermiques) vers l'état $left|2,1right>$. Cette source atomique a permis de réaliser des mesures du contraste des franges de Ramsey en fonction de la symétrie des potentiels piégeant les deux états de l'interféromètre. Le temps de décroissance du contraste mesuré permet de valider les développements théoriques sur le contraste de l'interféromètre. / In this manuscript we report the theoretical and experimental developments, in progress at TRT, aiming at the realisation of a cold atom accelerometer. This accelerometer uses an ultra-cold non-degenerated gas which is trapped in the vicinity of an atom chip during the whole interrogation sequence.We describe an interrogation protocol allowing the sensor to be sensitive to acceleration. This protocol uses a Ramsey sequence with a spatial separation of the two interferometer states. The signal and the contrast of this interferometer are derived and the use of shortcut to adiabadicity is considered to enable fast splitting and merging of the two states. We also describe a design of the accelerometer on an atom chip. This design use two dressed microwave potentials, one for each of the two interferometer states.We described the atom cooling experiment built during this thesis. Atoms of rubidium 87 have been cooled to Bose-Einstein condensation in state $left|2,2right>$. A stimulated Raman adiabatic passage protocol using microwave fields, allows to transfer an atomic cloud (condensed or thermal) to the state $left|2,1right>$. With this atomic source the contrast of the Ramsey fringes as a function of the symmetry between the interferometer traps have been measured. The measured contrast falling time is in good agreement with the theoretical prediction for the interferometer contrast.

Le présent projet de thèse a pour objectif de cerner le rôle (activation ou protection) du complexe-k évoqué et du complexe-k spontané dans le sommeil chez de bons dormeurs et de déterminer si ce rôle se maintient chez des individus souffrant d'insomnie primaire. Les résultats indiquent un ralentissement de l'activité corticale suivant la présence d'un complexe-k spontané (augmentation de l'activité delta et diminution de l'activité theta, alpha, sigma et beta) et d'un complexe-k évoqué (augmentation de l'activité delta et diminution de l'activité theta, sigma, beta et gamma) chez de bons dormeurs. Ces changements dans l'activité EEG suggèrent que le sommeil est plus profond suivant ces deux types de complexe-k qu'à leur niveau de base. Ces résultats appuient le rôle de protection dans le sommeil du complexe-k spontané et du complexe-k évoqué. Également, contrairement à ce qui était prévu, des changements dans l'activité corticale similaires à ceux mesurés chez de bons dormeurs ont été observés chez des personnes souffrant d'insomnie primaire. En lien avec le modèle neurocognitif de l'insomnie, il semble ainsi que l'amplification du traitement de l'information présumée dans l'insomnie ne soit pas reflétée au niveau du complexe-k. Ces résultats suggèrent qu'il n'y a pas de déficit relié au complexe-k dans l'insomnie, tel que mesuré par les changements de l'activité corticale entourant leur présence. Plutôt, le rôle de protection dans le sommeil du complexe-k spontané et du complexe-k évoqué semble se maintenir chez des personnes souffrant d'insomnie primaire.

Cette thèse étudie l'amélioration des performances électrochimiques des membranes de polypyrrole (PPy) pour les applications de stockage d'énergie dans les supercondensateurs. Dans la première étude, une membrane souple autonome de PPy a été synthétisée par polymérisation interfaciale, en utilisant l'orange de méthyle (MO) et le chlorure de fer comme nano-template et oxydant. L'incorporation de MO et le traitement ultérieur à l'acide sulfurique ont entraîné une augmentation substantielle de la capacitance spécifique de la membrane, passant de 96 mF/cm² à 880 mF/cm², tandis que la résistivité de transfert de charge diminuait d'environ 17 Ω à 3 Ω. Diverses techniques analytiques, notamment la microscopie électronique à balayage (MEB), la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), la spectroscopie photoélectronique à rayons X (XPS) et la voltampérométrie cyclique (CV), ont été utilisées pour évaluer les propriétés des membranes. Il a été révélé que la présence de MO et le traitement acide facilitaient le processus de transfert de charge, améliorant finalement les performances de stockage de charge de la membrane PPy. Dans la deuxième étude, l'efficacité de différents dopants, notamment le sulfonate de polystyrène (PSS), les anions chlore, le docusate de sodium (AOT) et l'acide camphorsulfonique (CSA), pour le dopage d'une membrane PPy sans métal lors de la polymérisation chimique, a été étudiée. Les membranes résultantes présentaient des capacitances spécifiques distinctes de 19179, 13264, 7238 et 4458 mF/cm² pour les membranes dopées à AOT, CSA, Cl- et PSS, respectivement. La rétention de capacité après 1000 cycles variait de 61% à 83%, selon le dopant utilisé. De plus, la membrane PPy-AOT a affiché des densités d'énergie et de puissance exceptionnelles, attribuées à sa structure nanofibreuse unique facilitée par l'AOT en tant qu'agent tensioactif. L'étude suggère que la membrane PPy-AOT est un candidat prometteur pour la construction d'électrodes dans le pseudo supercondensateurs en raison de sa capacitance spécifique élevée et de sa facilité de préparation. Enfin, la recherche étudie la pseudocapacitance de la membrane PPy-AOT et son utilisation en tant qu'électrodes dans un supercondensateur flexible. L'utilisation d'un électrolyte en gel comprenant 3% d'alcool polyvinylique dissous dans de l'acide sulfurique 1M (PVA-H₂SO₄) a encore amélioré les performances du dispositif. Le supercondensateur fabriqué a montré une capacité spécifique importante de 4817.9 mF/cm², une densité d'énergie de 0.4 mWh/cm² ou 76.4 Wh/kg et une densité de puissance de 0.6 mW/cm² ou 914.3 W/kg, ainsi qu'une excellente stabilité de cycle et une rétention de capacité de 96% après 1000 cycles. La caractérisation électrochimique et analytique complète, comprenant la voltampérométrie cyclique (CV), la spectroscopie électrochimique d'impédance (IES) et diverses analyses structurales, a validé la stabilité électrique exceptionnelle et la capacité spécifique fiable de la membrane PPy-AOT dans une zone restreinte de 0.785 cm². Ces résultats soulignent collectivement le potentiel des membranes à base de PPy pour des applications de supercondensateurs flexibles haute performance. / This thesis investigates the enhancement of the electrochemical performance of polypyrrole (PPy) membranes for energy storage applications in supercapacitors. In the first study, a free-standing soft PPy membrane was synthesized through interfacial polymerization, utilizing methyl orange (MO) and ferric chloride as the nano-template and oxidant. The incorporation of MO and the subsequent treatment with sulfuric acid led to a substantial increase in the specific capacitance of the membrane, improving from 96 mF/cm² to 880 mF/cm², while the charge transfer resistivity decreased from approximately 17 Ω to 3 Ω. Various analytical techniques, including scanning electron microscopy (SEM), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS), and cyclic voltammetry (CV), were employed to evaluate the properties of the membranes. It was revealed that the presence of MO and the acid treatment facilitated the charge transfer process, ultimately enhancing the charge storage performance of the PPy membrane. In the second investigation, the efficacy of different dopants, including polystyrene sulfonate (PSS), chlorine anions, docusate sodium (AOT), and camphor sulfonic acid (CSA), in doping a metal-free PPy membrane during chemical polymerization was studied. The resulting membranes exhibited distinct specific capacitances of 19179, 13264, 7238, and 4458 mF/cm² for the AOT, CSA, Cl-, and PSS doped membranes, respectively. The capacity retention after 1000 cycles ranged from 61% to 83%, depending on the dopant used. Moreover, the PPy-AOT membrane displayed exceptional energy and power densities, attributed to its unique nano-fibrous structure facilitated by AOT as a surfactant. The study suggests that the PPy-AOT membrane is a promising candidate for constructing electrodes in pseudosupercapacitors due to its high specific capacitance and ease of preparation. Lastly, the research investigates the pseudocapacitance of the PPy-AOT membrane utilized as electrodes in a flexible supercapacitor. The use of a gel electrolyte comprising 3% polyvinyl alcohol (PVA) dissolved in 1M sulfuric acid (PVA-H₂SO₄) further enhanced the device performance. The fabricated supercapacitor demonstrated a significant areal-specific capacitance of 4817.9 mF/cm², energy density of 0.4 mWh/cm² or 76.4 Wh/Kg, and power density of 0.6 mW/cm² or 914.3 W/Kg along with the excellent cycle stability and capacity retention of 96% after 1000 cycles. The comprehensive electrochemical and analytical characterization, including cyclic voltammetry (CV), impedance electrochemical spectroscopy (IES), and various structural analyses, validated the exceptional electrical stability and reliable specific capacitance of the PPy-AOT membrane. These findings collectively underscore the potential of the PPy-based membranes for high-performance flexible supercapacitor applications.

La compréhension actuelle de l'état comateux est très limitée. La technique des potentiels évoqués s'est démontrée des plus prometteuses en vue de l'élaboration du pronostic des patients en coma. La MMN, une onde cognitive auditive, est perçue comme reflétant un processus automatique de sélection dans le cortex auditif primaire, pouvant être enregistrée sans que le sujet porte attention au stimulus. Quelques études ont rapportées que la présence d'une MMN chez les patients comateux est un facteur de pronostic favorable. Ce mémoire vise à répliquer les résultats des études antérieures, avec un contrôle optimal des paramètres d'enregistrements, sur un échantillon composé de 16 enregistrements provenant de patients ayant subi un traumatisme craniocérébral (TCC) modéré à sévère à différents niveaux de conscience. Les conclusions soulèvent l'intérêt de la MMN pour la validation du niveau conscience des patients et l'évaluation du traitement cognitif dans le cortex auditif durant les différents états de conscience.

Cette thèse présente un système bioélectronique prometteur, l'Hynet. Ce Réseau Hybride (vivant-artificiel) est conçu pour l'étude du comportement à long terme des cellules électrogénératrices, comme les neurones et les cellules betas, en deux aspects : l'individuel et en réseau. Il est basé sur une boucle fermée et sur la communication en temps réel entre la culture cellulaire et une unité artificielle (Matériel, Logiciel). Le premier Hynet utilise des Matrices d'électrodes (MEA) commerciales qui limitent les performances spatiotemporelles du Hynet. Une nouvelle Matrice d'électrodes intelligente (iMEA) est développée. Ce nouveau circuit intégré, analogique et mixte, fournit une interface à forte densité, à forte échelle et adaptative avec la culture. Le nouveau système améliore le traitement des données en temps réel et une acquisition faible bruit du signal extracellulaire.

Cette thèse se place dans le cadre de l'étude in silico, c'est-à-dire assistée par ordinateur, des liens qui unissent la séquence d'une protéine à la (ou aux) structure(s) tri-dimensionnelle(s) qu'elle adopte. Le décryptage de ces liens présente de nombreuses applications dans divers domaines et constitue sans doute l'une des problématiques les plus fascinantes de la recherche en biologie moléculaire. Le premier aspect de notre travail concerne le développement de potentiels statistiques dérivés de bases de données de protéines dont les structures sont connues. Ces potentiels présentent plusieurs avantages: ils peuvent être aisément adaptés à des représentations structurales simplifiées, et permettent de définir un nombre limité de fonctions énergétiques qui incarnent l'ensemble complexe d'interactions gouvernant la structure et la stabilité des protéines, et qui incluent également certaines contributions entropiques. Cependant, leur signification physique reste assez nébuleuse, car l'impact des diverses hypothèses nécessaires à leur dérivation est loin d'être clairement établi. Nous nous sommes attachés à l'étude de certaines limitations des ces potentiels: leur dépendance en la taille des protéines incluses dans la base de données, la non-additivité des termes de potentiels, et l'importance souvent négligée de l'environnement protéique spécifique ressenti par chaque résidu. Nous avons ainsi mis en évidence que l'influence de la taille des protéines de la base de données sur les potentiels de distance entre résidus est spécifique à chaque paire d'acides aminés, peut être relativement importante, et résulte essentiellement de la répartition inhomogène des résidus hydrophobes et hydrophiles entre le coeur et la surface des protéines. Ces résultats ont guidé la mise au point de fonctions correctives qui permettent de tenir compte de cette influence lors de la dérivation des potentiels. Par ailleurs, la définition d'une procédure générale de dérivation de potentiels et de termes de couplage a rendu possible la création d'une fonction énergétique qui tient compte simultanément de plusieurs descripteurs de séquence et de structure (la nature des résidus, leurs conformations, leurs accessibilités au solvant, ainsi que les distances qui les séparent dans l'espace et le long de la séquence). Cette fonction énergétique présente des performances nettement améliorées par rapport aux potentiels originaux, et par rapport à d'autres potentiels décrits dans la littérature. Le deuxième aspect de notre travail concerne l'application de programmes basés sur des potentiels statistiques à l'étude de protéines qui adoptent des structures alternatives. La permutation de domaines est un phénomène qui affecte diverses protéines et qui implique la génération d'un oligomère suite à l'échange de fragments structuraux entre monomères identiques. Nos résultats suggèrent que la présence de "faiblesses structurales", c'est-à-dire de régions qui ne sont pas optimales vis-à-vis de la stabilité de la structure native ou qui présentent une préférence marquée pour une conformation non-native en absence d'interactions tertiaires, est intimement liée aux mécanismes de permutation. Nous avons également mis en évidence l'importance des interactions de type cation-{pi}, qui sont fréquemment observées dans certaines zones clés de la permutation. Finalement, nous avons sélectionné un ensemble de mutations susceptibles de modifier sensiblement la propension de diverses protéines à permuter. L'étude expérimentale de ces mutations devrait permettre de valider, ou de raffiner, les hypothèses que nous avons proposées quant au rôle joué par les faiblesses structurales et les interactions de type cation-{pi}. Nous avons également analysé une autre protéine soumise à d'importants réarrangements conformationnels: l'{alpha}1-antitrypsine. Dans le cas de cette protéine, les modifications structurales sont indispensables à l'exécution de l'activité biologique normale, mais peuvent sous certaines conditions mener à la formation de polymères insolubles et au développement de maladies. Afin de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes responsables de la polymérisation, nous avons cherché à concevoir rationnellement des protéines mutantes qui présentent une propension à polymériser contrôlée. Des tests expérimentaux ont été réalisés par le groupe australien du Professeur S.P. Bottomley, et ont permis de valider nos prédictions de manière assez remarquable. ---------------------------------------------------------------------------------------------------- The work presented in this thesis concerns the computational study of the relationships between the sequence of a protein and its three-dimensional structure(s). The unravelling of these relationships has many applications in different domains and is probably one of the most fascinating issues in molecular biology. The first part of our work is devoted to the development of statistical potentials derived from databases of known protein structures. These potentials allow to define a limited number of energetic functions embodying the complex ensemble of interactions that rule protein folding and stability (including some entropic contributions), and can be easily adapted to simplified representations of protein structures. However, their physical meaning remains unclear since several hypotheses and approximations are necessary, whose impact is far from clearly understood. We studied some of the limitations of these potentials: their dependence on the size of the proteins included in the database, the non-additivity of the different potential terms, and the importance of the specific environment of each residue. Our results show that residue-based distance potentials are affected by the size of the database proteins, and that this effect can be quite strong, is residue-specific, and seems to result mostly from the inhomogeneous partition of hydrophobic and hydrophilic residues between the surface and the core of proteins. On the basis of these observations, we defined a set of corrective functions in order to take protein size into account while deriving the potentials. On the other hand, we developed a general procedure of derivation of potentials and coupling terms and consequently created an energetic function describing the correlations between several sequence and structure descriptors (the nature of each residue, the conformation of its main chain, its solvent accessibility, and the distances that separate it from other residues, in space and along the sequence). This energetic function presents a strongly improved predictive power, in comparison with the original potentials and with other potentials described in the literature. The second part describes the application of different programs, based on statistical potentials, to the study of proteins that adopt alternative structures. Domain swapping involves the exchange of a structural element between identical proteins, and leads to the generation of an oligomeric unit. We showed that the presence of “structural weaknesses”, regions that are not optimal with respect to the folding mechanisms or to the stability of the native structure, seems to be intimately linked with the swapping mechanisms. In addition, cation-{pi} interactions were frequently detected in some key locations and might also play an important role. Finally, we designed a set of mutations that are likely to affect the swapping propensities of different proteins. The experimental study of these mutations should allow to validate, or refine, our hypotheses concerning the importance of structural weaknesses and cation-{pi} interactions. We also analysed another protein that undergoes large conformational changes: {alpha}1-antitrypsin. In this case, the structural modifications are necessary to the proper execution of the biological activity. However, under certain circumstances, they lead to the formation of insoluble polymers and the development of diseases. With the aim of reaching a better understanding of the mechanisms that are responsible for this polymerisation, we tried to design mutant proteins that display a controlled polymerisation propensity. An experimental study of these mutants was conducted by the group of Prof. S.P. Bottomley, and remarkably confirmed our predictions.

L'interface homme / machine a entraîné de nombreuses recherches en biotechnologie. Une partie de ces recherches portent sur les interconnexions cerveau / machine. En effet, le cerveau dispose de nombreuses connexions cérébrales par le biais de neurones. Ces neurones communiquent entre eux et propagent l'information grâce à un signal bio-électrique appelé potentiel d'action. L'objectif de ma thèse de doctorat est de mesurer ce signal à l'aide de transistors ionosensibles à effet de champ (Ion Sensitive Field Effect Transistor ISFET). Le procédé ISFET a été modifié pour obtenir un nouveau type de capteur baptisé NeuroFET. Les puces contenant les NeuroFETs ont entièrement été fabriquées au sein de la salle blanche du LAAS. La croissance des neurites doit être ensuite orientée pour que celles-ci passent sur les grilles des NeuroFETs. Pour se faire, nous avons choisi de les contraindre mécaniquement à l'aide de canaux microfabriqués en résine SU-8. Après avoir testé différentes méthodes non concluantes, nous avons développé notre propre technique basée sur la photolithographie par projection. En modifiant les paramètres de focalisation et d'exposition, il a été possible d'obtenir des canaux en forme d'arcs brisés en une seule insolation. Grâce à cette méthode nommée " SU-8 3D", nous avons finalement réalisé des réseaux de microcanaux biocompatibles en SU-8 en vue d'analyses neuronales. Notre partenariat avec l'Institut de la Vision à Paris, nous a permis d'utiliser ce réseau de canaux afin d'orienter la croissance des neurites. La puce NeuroFET a été mise en boitier sur un circuit imprimé, isolée électriquement et recouverte d'un cône de culture permettant la culture neuronale à l'échelle de la puce individuelle. Les potentiels d'actions des neurones de rétine de rat n'étant pas assez important pour être mesuré à partir de l'électronique développée, nous avons utilisé des neurones d'escargots d'eau Lymnaea Stagnalis. Après trois jours de culture, nous avons appliqué aux cellules un cycle de différentes toxines permettant d'alterner le déclanchement de potentiels d'actions spontanés et l'état de repos. Ce cycle nous a permis d'observer une activité neuronale et ainsi de valider le bon fonctionnement du système.