A presente dissertação de mestrado descreve estudos sobre as reações multicomponentes A3 na versão assimétrica. Diversas metodologias foram empregadas visando a obtenção de propargilaminas opticamente ativas, que são blocos sintéticos versáteis na preparação de compostos bioativos. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, estudou-se a utilização de aminas opticamente puras como materiais de partida para a reação tricomponente A3. Neste caso, foi utilizada a 2-metilpropan-2-sulfinamida como amina principal, no entanto, o produto de acoplamento não foi obtido, mesmo em diversas condições testadas. Outras aminas opticamente puras, como a (S)- metilbenzilamina e aminas derivadas de amino ácidos, também foram testadas. Os resultados, quanto às razões diastereoisoméricas e rendimento, foram satisfatórios quando aminas derivadas de amino ácidos foram utilizadas, principalmente quando o éster metílico da L-polina foi empregado como fonte de amina, que levou a formação do produto em bom rendimento e uma razão enantiomérica de 15:85. Na segunda parte do trabalho estudou-se a utilização de auxiliares quirais, na reação de A3, como indutores de assimetria. Para tanto, diversos compostos foram testados como oxazolinas opticamente puras e derivados de L-prolina. / This masters thesis describes studies for the asymmetric version of A3 multicomponent reactions. Several methodologies were employed in order to obtain optically active propargylamines, which are versatile synthetic building blocks on the preparation of bioactive compounds. The work was divided into two parts. In the first part, we investigated the use of optically pure amines as starting materials for the A3-coupling reaction. In this case, we used the 2-methylpropan-2-sulfinamide as the main amine, however, the coupling product was not obtained, even under several reaction conditions. Other optically pure amines such as (S)-methylbenzylamine and amines derived from amino acids, were also tested. The yields and diastereomeric excess were satisfactory when amines derived from amino acids were employed, especially when the methyl ester of L-poline was used as amine source, which led to the formation of the product in good yield and diastereoisomeric ratio. In the second part we studied the use of chiral auxiliaries in the A3-coupling reaction to induce the asymmetry. Therefore, several compounds were tested as optically pure oxazolines and L-proline derivatives.

A presente dissertação de mestrado descreve estudos sobre as reações multicomponentes A3 na versão assimétrica. Diversas metodologias foram empregadas visando a obtenção de propargilaminas opticamente ativas, que são blocos sintéticos versáteis na preparação de compostos bioativos. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, estudou-se a utilização de aminas opticamente puras como materiais de partida para a reação tricomponente A3. Neste caso, foi utilizada a 2-metilpropan-2-sulfinamida como amina principal, no entanto, o produto de acoplamento não foi obtido, mesmo em diversas condições testadas. Outras aminas opticamente puras, como a (S)- metilbenzilamina e aminas derivadas de amino ácidos, também foram testadas. Os resultados, quanto às razões diastereoisoméricas e rendimento, foram satisfatórios quando aminas derivadas de amino ácidos foram utilizadas, principalmente quando o éster metílico da L-polina foi empregado como fonte de amina, que levou a formação do produto em bom rendimento e uma razão enantiomérica de 15:85. Na segunda parte do trabalho estudou-se a utilização de auxiliares quirais, na reação de A3, como indutores de assimetria. Para tanto, diversos compostos foram testados como oxazolinas opticamente puras e derivados de L-prolina. / This masters thesis describes studies for the asymmetric version of A3 multicomponent reactions. Several methodologies were employed in order to obtain optically active propargylamines, which are versatile synthetic building blocks on the preparation of bioactive compounds. The work was divided into two parts. In the first part, we investigated the use of optically pure amines as starting materials for the A3-coupling reaction. In this case, we used the 2-methylpropan-2-sulfinamide as the main amine, however, the coupling product was not obtained, even under several reaction conditions. Other optically pure amines such as (S)-methylbenzylamine and amines derived from amino acids, were also tested. The yields and diastereomeric excess were satisfactory when amines derived from amino acids were employed, especially when the methyl ester of L-poline was used as amine source, which led to the formation of the product in good yield and diastereoisomeric ratio. In the second part we studied the use of chiral auxiliaries in the A3-coupling reaction to induce the asymmetry. Therefore, several compounds were tested as optically pure oxazolines and L-proline derivatives.

Rhodium-catalysed hydroacylation provides a highly atom economic synthesis of ketone products from the combination of aldehydes and multiple bond systems by C-H bond activation. This work evaluates the combination of intermolecular hydroacylation for the synthesis of classical heterocycle precursors and their dehydrative cyclisation to give rise to a range of substituted heterocyclic compounds. Chapter 1 outlines recent developments in the chemistry of hydroacylation. Particular attention is paid to the various chelation strategies employed in intermolecular hydroacylation. Chapter 2 discusses some relevant and recent developments in the field of pyridine and pyrrole synthesis. Having established that β-sulphur chelation controlled hydroacylation can be used to synthesise pyridines in Chapter 3; attention was turned to hydroacylation of propargyl amines in Chapter 4. The methodology was expanded to provide a synthesis of γ-amino enones. The hydroacylation reaction and cyclisation is combined in a procedure that utilises thermal Boc-deprotection and cyclisation to give a range of highly-substituted pyrroles. The regioselectivity of the hydroacylation of propargyl amines is investigated in Chapter 5 by application of statistical Design of Experiments methodology. Optimised conditions were identified with minor improvements in the selectivity of the reaction.

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.