Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 101-109 [97 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 117-127 [87 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine interne : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 127-142. Publié aussi en version électronique.

Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 75.

Les poumons soumis à des stimulations immuno-inflammatoires fréquentes peuvent développer une hyperréactivité et se retrouvent souvent en broncho-constriction sévère et éventuellement morbide, ce qui justifie l'étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à la mise en place de cette augmentation de réactivité aux stimuli pharmacologiques. L'hyperréactivité induite peut être inhibée par l'action d'eicosanoides comme le 14, 15-EET, un dérivé mono-époxydé produit par les cytochromes P450 époxygénases à partir de l'acide arachidonique, un acide gras de type oméga 6 ([omega]6). D'autres acides gras poly-insaturés (PUFA) de type oméga 3 (?3) peuvent également être époxydés par cette enzyme.Les PUFA sont produits par l'activation de la PLA[indice inférieur 2] par les médiateurs de l'inflammation. La bio-disponibilité des EET endogènes est limitée à cause de leur dégradation rapide en dérivés di-hydroxylés (DHET) par l'époxyde hydrolase soluble (sEH), qui est une enzyme impliquée dans l'étape clé du métabolisme des EET. Le but du projet est d'évaluer les changements physiologiques des muscles lisses bronchiques et artériels suite à l'inhibition de la sEH. Plusieurs études récentes ont démontré une hausse d'expression de la sEH dans des modèles murins et humains d'hyperréactivité pulmonaire induite.Les objectifs de recherche sont de 1) Déterminer, par des études fonctionnelles, si les EET peuvent interagir avec le récepteur au thromboxane A[indice inférieur 2], 2) Tester l'effet des traitements avec des inhibiteurs de sEH sur la réactivité bronchique et enfin 3) Tester l'efficacité de nouveaux inhibiteurs de sEH développés récemment.Les résultats obtenus montrent qu'il y a une différence de sensibilité et de réactivité au 14, 15-EET, des tissus des voies respiratoires en fonction de l'espèce de mammifères.Les données démontrent que, dans les tissus humains et murins, le 14, 15-EET était capable d'interagir avec le récepteur au thromboxane A[indice inférieur 2]. De ce fait, il prévient partiellement la tension induite par l'activation des récepteurs thromboxane-prostanoïdes (TP). Il a également été démontré que l'inhibition chronique de la sEH, dans les bronches humaines, permettait de réduire la réactivité au U-46619, un analogue du thromboxane A[indice inférieur 2] tandis que l'inhibition des cytochromes P450 époxygénases augmentait cette réactivité.Les bronches humaines possèdent des activités contractiles spontanées. Ces spasmes bronchiques étaient totalement inhibés lors de l'ajout exogène de 14, 15-EET.Les résultats obtenus avec l'AR 9273-08, un nouvel inhibiteur de sEH, montrent une absence d'influence sur le tonus de base des muscles lisses artériels ainsi que sur le tonus actif induit par la sérotonine dans les artères pulmonaires.Les traitements des artères pulmonaires avec ce nouvel inhibiteur ont également permis d'amplifier la relaxation induite par le 17, 18-époxy-éicosatétraénoïque (17, 18-EpETE). Enfin, un traitement prolongé des artères pulmonaires avec le nouvel inhibiteur de sEH induit une diminution de la sensibilité des fibres musculaires artérielles au Ca[indice supérieur 2+] libre intracellulaire. L'inhibition de la sEH constitue donc une intéressante voie de traitement contre l'inflammation pulmonaire.

Thèse de doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Paris 12 : 2005. / Version électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 189 réf.

Les dérivés aminostéroïdiens (DASs) comme la squalamine et ses analogues ont démontré une activité antimicrobienne évaluée in vitro contre des bactéries et des champignons de référence et jamais contre des souches cliniques et/ou multi résistantes. Il a été montré que la squalamine agit contre des bactéries à Gram négatif en perturbant l’intégrité de leur membrane externe. Au contraire, son mécanisme contre les bactéries à Gram-positif n’a pas été étudié. Ainsi, l’objectif de ce travail a été d’évaluer d’une part l’activité antimicrobienne in vitro de la squalamine et de dérivés aminostéroïdiens (DAS 1-2, Figure 1) contre un panel de souches cliniques de bactéries et de champignons filamenteux isolés des crachats des patients atteints de mucoviscidose et des levures impliquées dans des fongémies, et d’autre part de mieux comprendre leur mécanisme d’action vis-à-vis des bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Nous avons trouvé que les DASs possèdent une activité antibactérienne intéressante qui était d’autant plus importante que la bactérie est non mucoïde et/ou sensible à la colistine laissant supposer qu’une corrélation existe entre l’activité des DASs et celle de la colistine vis-à-vis des bactéries à Gram-négatif. Malgré cette corrélation, les DASs ont été plus actifs contre les bactéries à Gram-positif suggérant la présence de deux mécanismes d’action différents à l’égard des deux groupes de bactéries. Alors que les agents antifongiques classiques ont montré des activités hétérogènes vis-à-vis des champignons filamenteux et des levures testés d’une manière dépendante de l’espèce, les DASs ont présenté des activités homogènes indiquant que ces molécules possèdent un mécanisme d’action différent e ceux rapporté avec les antifongiques classiques. Ainsi, nous données préliminaires ont indiqué que la squalamine induit une rupture de la membrane de levures par, probablement, un effet "mécanique". L’analyse du mécanisme d’action antibactérien de la squalamine a montré que cette molécules agit en perturbant l’intégrité de bactéries à Gram-négatif d’un mécanisme comparable à celui d’un détergeant et en dépolarisant la membrane des bactéries à Grampositif conduisant à la rupture totale de cette membrane et au drainage de la matière cytoplasmique. Finalement, la faisabilité d’une forme galénique aérosol contenant un composé aminostéroïdien a été démontrée. / Aminosterol derivatives (ASDs) such as squalamine and its analogs have demonstrated an interesting in vitro antimicrobial activity evaluated against bacterial and fungal reference strains and never against clinical and / or multiresistant pathogens. It was shown that squalamine acts against Gram-negative bacteria by disrupting the integrity of their outer membrane. Instead, its mechanism of action against Gram-positive bacteria has never been studied. Thus, the aim of this study was firstly to evaluate in vitro antimicrobial activity of squalamine and two synthesized ASDs (ASD 1-2, Figure 1) against a panel of clinical strains of bacteria and filamentous fungi isolated from sputum of cystic fibrosis patients and yeasts involved in fungemia, and secondly to better understand their mechanism of action against Gram-positive and Gram-negative bacteria. We found that ASDs possess an interesting in vitro antibacterial activity which was more important against non-mucoid and/or colistin sensitive strains suggesting that a correlation exists between the activity of ASDs and that of colistin against Gram-negative bacteria. Despite this correlation, ASDs were more active against Gram-positive bacteria indicating the presence of two different mechanisms of action against both groups of bacteria. While classical antifungal agents showed heterogeneous activities against tested filamentous fungi and yeasts specie-dependent manner, ASDs presented homogeneous activities indicating that these molecules may possess a mechanism of action different from those reported with conventional antifungals. Thus, our preliminary data indicated that squalamine induced the disruption of yeast membrane, probably via a "mechanical" effect. Analysis of the antibacterial mechanism of action of squalamine has shown that this molecule acts by disrupting the integrity of bacterial membrane of Gram-negative bacteria via a detergent-like mode of action and by depolarizing the membrane of Grampositive leading to a total disruption of this membrane. Finally, the suitability of one of our compounds to be integrated in an aerosol formulation has been demonstrated.

Nous avons conduit un programme de recherche portant sur l’impact du port d’un masque à gaz sur l’effort respiratoire et les échanges gazeux chez des sujets sains au repos et à l’effort et chez des patients MPOC au repos. Ces données ont été acquises en mesurant les débits respiratoires et la pression œsophagienne. Une étude sur banc a évalué les composantes résistives du masque à gaz C4 (Airboss Defense) et de 8 différents cartouches filtrantes. Chez les sujets sains, tous les indices d’effort respiratoires ont été significativement augmentés (WOB; PTP; Swing Pes) au repos et à l’effort. Quant aux patients, les augmentations des indices respiratoires ont été modérées au repos. La cartouche filtrante semble expliquer en partie ces effets et nous avons constaté que les résistances de cet élément du masque varient en fonction des modèles. Nos conclusions se destinent à optimiser de nouveaux masques pour limiter le «stress respiratoire» de ces dispositifs. / We conducted a research program on the impact of wearing a gas mask on respiratory effort and gas exchanges in healthy subjects at rest and during exercise and in COPD patients at rest. These data were acquired by measuring respiratory flow and esophageal pressure. A bench study evaluated the resistive components of the C4 gas mask (Airboss Defense) and of 8 different canisters. In healthy subjects, all indexes of respiratory effort (WOB; PTP; Swing Pes) were increased with mask at rest and during exercise. In COPD patients, the increases in respiratory index of effort were moderate. The canister of the mask seems to explain part of these effects and we found that resistances of this element of the mask vary according to the tested models. Our conclusions aimed at optimizing new masks to limit the «respiratory stress» of these devices.

Le Modified Dyspnea Index (MDI) est un outil multidimensionnel développé pour améliorer le degré d’objectivité dans l’évaluation de la dyspnée. Cette étude avait pour but de faire l’adaptation transculturelle du MDI pour la population franco-canadienne et à en tester la fidélité et la validité auprès de patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTP) ou de maladies interstitielles pulmonaires (MIP). La fidélité a été évaluée selon le critère de l’équivalence interjuges. La validité a été évaluée selon le critère de validité convergente en ayant comme base la théorie des symptômes déplaisants et en utilisant les mesures de la condition clinique (classe fonctionnelle et fonction pulmonaire), de la capacité physique, de la pratique d’activités physiques et de la qualité de vie. La proportion d’agrément entre les juges a été satisfaisante, renforçant l’évidence de fidélité. Les corrélations observées entre le MDI et les autres variables suggèrent fortement la validité du MDI auprès d’une population atteinte d’HTP ou de MIP dans le contexte franco-canadien. / The Modified Dyspnea Index (MDI) is a multidimensional tool developed to improve the level of objectivity in the assessment of dyspnea. This study was aimed at proceeding to the cross-cultural adaptation of the MDI for the French-Canadian population and testing its reliability and validity among patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) or interstitial lung disease (ILD). The criterion of interrater equivalence was used to evaluate the reliability. Validity was assessed according to the criterion of convergent validity using the Theory of Unpleasant Symptoms as conceptual model to guide the hypothesis. Then the MDI was tested against the measures of clinical status (functional class and lung function), physical capacity, physical activity and quality of life. The proportion of agreement between judges was satisfactory, reinforcing the evidence of reliability. Observed correlations between MDI and other variables strongly suggest the validity of the MDI with a population of HTP or MIP patients in the French-Canadian context.