Certains neuropeptides, comme les orexines, pourraient être impliqués dans les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la dépression majeure. Nous avons utilisé un modèle murin de dépression, le stress chronique imprédictible modéré, pour étudier précisément le rôle du système orexinergique dans la dépression. Les souris stressées présentaient une augmentation de l’activation des neurones orexinergiques dans la partie dorsomédiale et périfornicale de l’hypothalamus, ainsi que des changements de l’expression des récepteurs orexine-2, contrecarrés par un traitement chronique avec un antidépresseur. De plus, le blocage pharmacologique du système orexinergique chez des souris stressées a engendré des effets antidépresseurs sous-tendus par le rétablissement du rétrocontrôle négatif de l’axe HPA indépendamment d’une augmentation de la neurogenèse hippocampique. Ces résultats montrent que le système orexinergique pourrait être impliqué dans la physiopathogenèse des troubles dépressifs. / Neuropeptides, especially orexins, could be involved in the neurobiological mechanisms underlying maj or depression. We used a mouse mode! of depression, the unpredictable chronic mild stress, to specifically study the role ofthe orexinergic system in depression. Stressed mice showed an increase of orexinergic neuronal activation in the dorsomedial and perifornical hypothalamus, as well as change in orexin receptor-2 expression, reversed by chronic treatment with an antidepressant. In addition, pharmacological blockade ofthe orexinergic system in stressed mice induced antidepressant-like effects, underpinned by the restoration ofthe HPA axis negative feedback, independently of an increase of hippocampal neurogenesis. These results show that the orexinergic system could be involved in the pathophysiology of depressive disorders.