Physical inactivity is a hallmark of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), which relates to outcomes relevant for patients and healthcare providers. Despite its importance, no patient reported outcome (PRO) instrument exists that captures physical activity that maximally reflects the experience of patients with COPD. The aim of the PROactive project is to develop, validate and use two PRO instruments (one for daily assessment, while the second as a clinical measure) to measure physical activity in COPD, researching and incorporating all dimensions of physical activity reported by patients. These tools are developed in accordance with the guidelines from the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA). At the end of the first phase of the project, it has an initial version of the two PROs instruments validated. In the second phase, the PROs instruments are used and validated in several clinical trials that will determine, among other things, the utility, viability and sensitivity to change in different samples from patients with COPD / La inactivitat física és un aspecte clau en la MPOC que es relaciona amb esdeveniments de salut rellevants tant per als pacients com per als proveïdors de salut. Malgrat la importància de l’activitat física, no existeix cap instrument de resultats percebuts pels pacients (patient-reported outcomes – PRO) que capturi l'activitat física reflectint al màxim l'experiència dels pacients amb MPOC. L'objectiu del projecte PROactive és desenvolupar, validar i utilitzar dos instruments PRO (un per a l'avaluació diària, i un com a mesura clínica) per mesurar l'activitat física en la MPOC, investigant i incorporant totes les dimensions de l'activitat física reportades pels pacients. Aquestes eines es desenvolupen d'acord amb les directrius de l'Administració d'Aliments i Medicaments (FDA) i l'Agència Europea de Medicaments (EMA). Al final de la primera fase del projecte, que compta amb una versió inicial dels instruments PRO validats. A la segona fase, els qüestionaris PROs són utilitzats i validats en diversos assajos clínics que determinaran, entre altres coses, la utilitat, la viabilitat i sensibilitat al canvi en diferents mostres de pacients amb MPOC.

Introducción: Hay poca información sobre la primera hospitalización por exacerbación de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), a pesar de ser un evento importante en la historia natural de esta enfermedad. El objetivo de esta tesis fue estudiar el perfil clínico de los pacientes hospitalizados por primera vez por una exacerbación de la EPOC, con especial atención a la comorbilidad psicológica y su relación con la calidad relacionada con la salud de la vida (CVRS), y también investigar el grado y las características del infradiagnóstico de la EPOC, en este momento. Métodos: El estudio incluyó una amplia muestra de pacientes hospitalizados por primera vez por exacerbación de la EPOC (2004-2006). Un total de 342 pacientes fueron ampliamente caracterizados con variables sociodemográficas, clínicas y funcionales. Se evaluó la asociación entre ansiedad, depresión o ambos, y la CVRS, después de ajustar por posibles factores de confusión y se identificaron factores modificadores del efecto de esta asociación. Se investigaron las características y el pronóstico (rehospitalizaciones y mortalidad) de los pacientes con EPOC no diagnosticada. Resultados: (1) los pacientes con EPOC tenían un amplio espectro de gravedad, con una proporción importante de pacientes con EPOC leve a moderada, y de fumadores activos; más de un tercio de pacientes tenían EPOC no diagnosticada; (2) los pacientes con EPOC no diagnosticada tenían una enfermedad menos grave y menor riesgo de rehospitalización en comparación con los pacientes con EPOC conocida; (3) este estudio mostró una asociación significativa entre ansiedad, depresión, o ambas y deterioro de la CVRS; los factores clínicamente relevantes que afectaron a la magnitud de esta asociación fueron la situación laboral, la gravedad de la EPOC, y la presencia de comorbilidades. Conclusiones: La presente tesis es el primer estudio que describe las características de una muestra amplia y representativa de pacientes hospitalizados por primera vez por exacerbación de la EPOC; la tesis enfatiza que esta primera hospitalización abre una ventana de oportunidad para el diagnóstico de la EPOC y el inicio de un tratamiento adecuado. / Introduction: There is little information about the first hospitalisation for an exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), although it is an important event in the natural history of this disease. The aim of this thesis was to study the clinical profile of patients hospitalised for the first time for an exacerbation of COPD, with special attention to the psychological comorbidity and their relationship to health related quality of life (HRQoL), and also to investigate the extent and characteristics of underdiagnosis of COPD, at this time. Methods: The study included a large sample of patients hospitalised for the first time for an exacerbation of COPD (2004-2006). A total of 342 patients were extensively characterised using sociodemographic, clinical and functional variables. We evaluated the association between anxiety, depression or both, and HRQoL, after adjusting for potential confounders and identified effect modifiers of this association. We also investigated the characteristics and prognosis (re-hospitalisations and mortality) of patients with undiagnosed COPD. Results: (1) COPD patients had a wide range of severity, with a large proportion of patients with mild-to-moderate COPD, and current smokers; more than one third of patients had undiagnosed COPD; (2) undiagnosed COPD patients had less severe disease and lower risk of re-hospitalisation when compared with patients with known COPD; (3) this study showed a significant association between anxiety, depression, or both conditions and impaired HRQoL; clinically relevant factors modifying the magnitude of this association included work status, COPD severity, and the presence of comorbidities. Conclusions: The present thesis is the first study that describes the characteristics of a large and representative sample of patients hospitalised for the first time for an exacerbation of COPD. The thesis emphasizes that this first hospitalisation opens a window of opportunity for the COPD diagnosis and the initiation of appropriate therapy.

La inflamación y el estrés oxidativo son mecanismos moleculares que contribuyen al daño y a la disfunción muscular. Existen procesos crónicos con fenómenos inflamatorios de bajo grado pero de larga duración (EPOC, con o sin pérdida de peso), así como situaciones clínicas con liberación aguda de gran cantidad de moléculas proinflamatorias (Sepsis). Los mecanismos de regeneración del músculo en ambas entidades son esenciales para la correcta recuperación funcional y pueden condicionar cambios fenotípicos. Objetivo: En la EPOC, evaluar el estrés oxidativo, inflamación y estructura antes y después de un programa de rehabilitación en el vasto lateral (VL) del cuádriceps e intercostal. En dos grupos adicionales estudiar cambios regenerativos en el VL y realizar un análisis de cambios fibrilares y supervivencia. En pacientes con sepsis, investigar los eventos de estrés oxidativo e inflamación en los mismos músculos. Métodos: Estudio 1: Se analizaron cambios fibrilares (inmunohistoquímica) y estrés oxidativo (western-blot) en el músculo VL e intercostal en 25 pacientes con EPOC, antes y después de un entrenamiento de alta intensidad (8-10 semanas). En todos los pacientes se determinaron la capacidad de ejercicio (test de marcha de 6’ y cicloergómetro) y calidad de vida relacionada con la salud (cuestionarios SGRQ y SF36). Estudio 2: En un grupo adicional de 392 pacientes EPOC se analizó el fenotipo fibrilar del VL y su supervivencia. Estudio 3: Se obtuvieron muestras del VL en 15 pacientes con EPOC sin bajo peso, 15 pacientes EPOC con bajo peso y 10 sujetos control. Se analizaron cambios fibrilares, daño y número de células satélite (inmunohistoquímica), expresión de ARN de genes clave en la regeneración, mediadores de inflamación y mantenimiento de la masa muscular (PCR en tiempo real), y niveles de proteínas clave relacionadas con la regeneración (western-blot). Se obtuvieron cultivos primarios de mioblastos de dichas muestras musculares, en las que se evaluaron propiedades de migración (microscopía de tracción), capacidad de proliferación (Population doubling time y ELISA) y diferenciación (ELISA y PCR en tiempo real). Estudio 4: En el VL e intercostal de 6 pacientes con sepsis grave y 6 sujetos control se analizó la estructura muscular, células inflamatorias, estrés oxidativo y expresión de mediadores inflamatorios (técnicas mencionadas anteriormente). Resultados: Estudio 1: Situación basal, en el VL respecto del intercostal se observaron niveles de estrés oxidativo y antioxidantes (SOD2) aumentados. Tras 10 semanas de entrenamiento, se observaron mejorías en la capacidad de ejercicio y calidad de vida sin aumentos en los niveles de estrés oxidativo en ninguno de los músculos. Estudio 2: En el VL de pacientes EPOC el aumento en la proporción de fibras rápidas se asoció a una mayor mortalidad, especialmente en aquéllos con enfermedad grave. Estudio 3: En el VL de pacientes EPOC respecto de los sujetos control se observó mayor limitación al ejercicio, aumento de fibras rápidas, signos de daño, núcleos internalizados y células satélite. En los mismos pacientes se observó un incremento en la expresión de genes involucrados en fases precoces de la regeneración muscular (PAX7, MYOG y MYF6), pero descenso en los que regulan fases tardías (MYH8). Además en los pacientes con bajo peso se observó un aumento en los niveles de IL-6 y una sobreregulación en la expresión de IGF-1 y MGF en el VL. En los cultivos primarios de mioblastos no se observaron diferencias entre pacientes y controles en la capacidad de migración, proliferación, diferenciación ni en la expresión de genes clave de regeneración muscular. Estudio 4: En el VL de pacientes con sepsis los niveles de diversos marcadores de estrés oxidativo e inflamación (TNF-alfa y sus receptores, IL-1β, IL-6 y CD18) estaban aumentados, mientras que no se observaron diferencias en el músculo intercostal. Conclusiones: Se han encontrado alteraciones musculares en la EPOC y la sepsis, aunque con un patrón diferenciado entre la musculatura respiratoria y periférica en esta última. El entrenamiento de alta intensidad induce una mejoría clínica en los pacientes EPOC, sin conllevar aumento en los niveles de estrés oxidativo o inflamación. Los mecanismos de regeneración/reparación parecen hallarse alterados en el VL de pacientes con EPOC, probablemente debido a la interacción de factores locales in vivo. El fenotipo fibrilar en este músculo predice la mortalidad de dichos pacientes. / Both inflammation and oxidative stress are molecular mechanisms that contribute to muscle damage and dysfunction. Although different chronic disorders share inflammatory phenomena, some of them are characterized by a low-grade but long duration of these events (COPD, with or without weight loss) and others are more acute with a dramatic release of many proinflammatory molecules (Sepsis). The mechanisms of muscle regeneration in both entities are essential for a proper structural and functional recovery, and can condition phenotypic changes. Objective: To assess oxidative stress, inflammation and muscle structure before and after a rehabilitation program in the vastus lateralis (VL) and intercostal muscles of COPD patients. Moreover, to evaluate regenerative changes in the VL and to carry out a survival analysis. In parallel, to investigate the events of oxidative stress and inflammation in the muscles of septic patients. Methods: Study 1: fiber changes (immunohistochemistry) and oxidative stress (western-blot) were analyzed in the intercostal and VL muscles of 25 COPD patients before and after a high intensity training (8-10 weeks). Exercise capacity (6’ walking test and cycloergometry) and health-related quality of life (SGRQ and SF36) were also determined. Study 2: fiber phenotype of VL and survival was analyzed in an additional group of 392 COPD patients. Study 3: fiber changes, damage and number of satellite cells (immunohistochemistry), RNA expression of key genes involved in regeneration, mediators of inflammation and maintenance of muscle mass (real time PCR), and levels of key proteins related to regeneration (western-blot) were analyzed in the VL of COPD patients (15 underweight and 15 with normal weight) and control subjects (n=10). Primary myoblast cultures of these muscle samples were also performed and cell mechanical properties (linked to migration, tensile microscopy), proliferation (population doubling time and ELISA) and differentiation (ELISA and PCR) were quantified. Study 4: samples of intercostal and VL of 6 patients with severe sepsis and 6 control subjects were analyzed for muscle structure, oxidative stress and inflammatory mediators (above mentioned techniques). Results: Study 1: Basal levels of oxidative stress and antioxidants (SOD2) were increased in the VL versus the intercostal muscle of COPD patients. After 10 weeks of training, significant improvements were observed in exercise capacity and quality of life with no increases in oxidative stress in either of the two muscles. Study 2: The increase in the proportion of fast fibers in the VL of COPD patients was associated with increased mortality, especially in those with a severe disease. Study 3: Exercise limitation as well as increases in the percentage of fast fibers, signs of muscle damage, internalized nuclei and satellite cells was observed in the VL of COPD patients compared to controls. Furthermore, increased expression of genes involved in early stages of muscle regeneration (PAX7, MYOG and Myf6) but a decrease in those regulating late phases (MYH8) was also observed in the muscle of COPD patients when compared to controls. Patients with COPD and low weight also showed upregulation of the genes encoding IL-6 and muscle growth factors (IGF-1 and MGF). We saw no difference on primary myoblast cultures in either the ability of migration, proliferation, differentiation or the expression of key muscle regeneration genes between patients and controls. Study 4: Different oxidative stress and inflammatory (TNF- and its receptors, IL-1β, IL-6 and CD18) markers were increased in the VL of septic patients compared with controls, with no differences in the intercostal muscle. Conclusions: We found significant alterations in the muscles of both COPD and septic patients, although the latter had a distinct pattern between respiratory and peripheral muscles. High intensity training induces clinical improvement in COPD patients, with no increases in the levels of oxidative stress and inflammation. The mechanisms of muscle regeneration appear to be altered in the VL of COPD patients, which is probably due to the interaction of local factors in vivo. Muscle fiber phenotype predicts mortality of these patients.

Skeletal muscle dysfunction and wasting are major comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and lung cancer (LC). Despite that the lower limb muscles are usually more severely affected, the respiratory muscles may also experience structural and functional abnormalities in COPD. Muscle dysfunction negatively impacts on the patients’ quality of life by impairing their exercise tolerance even of daily life activities. Several molecular mechanisms are involved in the etiology of COPD muscle dysfunction. In this regard, we hypothesized that oxidative stress may be a trigger of enhanced muscle proteolysis and dysfunction in the limb muscles of cachectic patients bearing two different respiratory conditions such as COPD and LC, and that epigenetic events may be involved in the pathophysiology of COPD muscle dysfunction of both respiratory and limb muscles. / La disfunció muscular esquelètica i la pèrdua de massa muscular són dues manifestacions sistèmiques freqüents en malalties com la Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) i el Càncer de Pulmó (CP). Malgrat que en els malalts amb MPOC, els músculs perifèrics sovint es veuen més greument afectats, els músculs respiratoris també mostren alteracions estructurals i funcionals. La disfunció muscular que pateixen aquests pacients afecta negativament la seva qualitat de vida, no només reduint la seva tolerància a l’exercici físic sinó també a les seves activitats quotidianes. Diferents mecanismes moleculars estan implicats en la etiologia de la disfunció muscular en la MPOC. La nostra hipòtesi és que l’estrès oxidatiu podria ser un desencadenant de l’augment de proteòlisi i disfunció muscular en els músculs perifèrics de pacients amb caquèxia associada a processos respiratoris com ara la MPOC i el CP. Els mecanismes epigenètics podrien estar també implicats en la fisiopatologia de la disfunció muscular en la MPOC.

Calcium works as a second intracellular messenger in all cell types and its downstream signalling is a key pathway for many systemic functions. In the lungs, the majority of activating stimuli trigger intracellular calcium increase, which is indispensable for the normal functioning of the airways; thus, deregulation of this pathway leads to pathological conditions. This Thesis aims to understand the relationship of intracellular calcium homeostasis and chronic respiratory pathologies such as asthma. I have studied three different processes involved in calcium homeostasis and their role in asthma pathophysiology: 1) I have shown the genetic association of a defect in calcium entry via TRPV1 with wheezing and cough, which is one feature of asthma pathophysiology; 2) I have also demonstrated the product of the asthma associated ORMDL3 gene is a Ca++ homeostasis and UPR modulator; and 3) I have provided a new Ca++ dependent sorting mechanism for secretory cargoes that bind calcium. / El Calci és un segon missatger intracel·lular en tots els tipus cel·lulars i la cascada de senyalització generada pel calci és una via de senyalització cel·lular clau per moltes funcions sistèmiques. En els pulmons, la majoria d’estímuls activadors produeixen un increment del calci intracel·lular, el qual és indispensable pel funcionament correcte de les vies respiratòries; i, per tant, una desregulació d’aquesta via de senyalització porta a diferents situacions patològiques. Aquesta Tesi té com a objectiu entendre la relació entre l’homeòstasi del calci intracel·lular i les malalties respiratòries cròniques, com per exemple, l’asma. Hem estudiat tres processos diferents implicats en l’homeòstasi del calci i el seu rol en la fisiopatologia de l’asma: 1) Hem demostrat que hi ha una associació genètica entre un defecte en l’entrada de calci via TRPV1 i un dels trets característics de l’asma, la tos; 2) també hem trobat que l’ORMDL3, que havia estat associat amb l’asma, és un modulador de l’homeòstasi del calci i de la UPR; i 3) hem aportat un nou mecanisme de classificació en el Golgi depenent de Ca++ per a proteïnes que uneixen calci i que seran secretades.

Muscle dysfunction and muscle wasting are major systemic manifestations of chronic conditions such as Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and cancer. Several biological mechanisms contribute to such a dysfunction. Our objectives were to identify cellular and molecular mechanisms involved in the respiratory and peripheral muscle dysfunction of cachexia models associated with chronic respiratory conditions. The diaphragm and gastrocnemius of mice [emphysema and lung cancer (LC) models] and the vastus lateralis of severe COPD patients were studied with their respective healthy controls. Muscle structure was analyzed in the animal LC model and in the COPD human model. Several biological markers were studied: proteolysis markers, signaling pathways related to proteolysis, redox balance and inflammation. Mitochondrial respiratory chain was also explored in the LC mice model. In all three models the cachectic subjects were identified using total body weight. In patients, fat-free mass index was also identified. In the mouse models, muscle weights were also determined. They were decreased in all cachectic animals compared to the controls. Muscle structure was affected in the cachectic subjects: LC cachectic mice showed a decrease in both type I and II fibers size, while muscle-wasted COPD patients showed a decrease in type II fiber sizes and in proportions of type I fibers. Proportions of myofiber abnormalities were greater in both LC cachectic animals and muscle-wasted COPD patients. Only LC cachectic mice showed higher levels of IFNγ in the diaphragm. Oxidative stress, proteolysis markers and NFκB pathway were enhanced in the muscles of the cachectic subjects in the three models. Mitogen-activated protein kinases (MAPK) and forkhead box (FoxO) signaling pathways were enhanced in the muscles of the cachectic mice. Myogenin levels were reduced in the muscles of all three models. Myostatin levels were greater in the muscles of the cachectic mice. Mitochondrial function was depressed in both respiratory and limb muscles of the LC cachectic mice. We conclude that enhanced protein catabolism and mitochondrial dysfunction occurs in the muscles of these cachexia models (both patients and animals). Major signaling pathways such as NF-kB and FoxO are involved in this process. These findings offer future therapeutic strategies in cachexia associated with chronic respiratory conditions.

The Fox transcription factor family comprises FoxA1, FoxA2 and FoxA3, which regulate tissue development and metabolism. In breast cancer, FoxA1 together with estrogen receptor regulates tumor growth and luminal specification. However, it is still unclear whether other members of the FoxA family participate in breast cancer pathogenesis and whether they contribute to tumor metabolic dependence. Here we show that FoxA1 and FoxA2 expression is mutually exclusive across different human breast cancer cell lines. Although both transcription factors regulate different set of genes and biological responses, they promote in vitro and in vivo tumor growth through the expression of endothelial lipase (LIPG). LIPG is ubiquitously expressed across various breast cancer subtypes, as seen in human cell lines and primary tumors. Furthermore, it has the capacity to rescue the loss of FoxA factors regulating a network enriched in oncogenic and structural lipids known to mediate proliferation. These findings collectively reveal how the FoxA1/FoxA2-LIPG axis regulates a central hub of lipids required for the growth of breast cancer. / La familia de factores de transcripción FoxA está compuesta por FoxA1, FoxA2 y FoxA3. Estos factores regulan el desarrollo y el metabolismo de diversos tejidos. En cáncer de mama, FoxA1 media la acción de estrógenos y andrógenos regulando la especificación y el crecimiento del subgrupo luminal. No obstante, aún es desconocida la participación de los otros miembros de la familia en el desarrollo tumoral o su posible función en la dependencia metabólica de éstos. En esta tesis se describió que la expresión de los factores de transcripción FoxA1 y FoxA2 es mutualmente exclusiva en diferentes líneas celulares de cáncer de mama humanas. A pesar de que FoxA1 y FoxA2 controlan diferentes programas génicos y diferentes respuestas biológicas, ambos promueven el crecimiento tumoral in vitro e in vivo regulando la expresión de la enzima lipasa endotelial (LIPG). LIPG se expresa ubícuamente en líneas celulares humanas y tumores primarios de diferentes subgrupos de cáncer de mama. Además, LIPG es capaz de rescatar la pérdida de los factores FoxA regulando una red de lípidos oncogénicos y estructurales que median proliferación. Estos hallazgos revelan colectivamente que el eje FoxA1/FoxA2-LIPG regula un nicho central de lípidos que son necesarios para el crecimiento de cáncer de mama.

Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly lethal disease due to its chemorefractory nature after first line treatment. The mechanisms to overcome this resistance have remained elusive to tackle up to date. MET is a transmembrane tyrosine kinase receptor and its activation is associated with increased motility, migration and invasion in cancer cells. MET is activated in several tumour types and has been linked to patient prognosis. MET activation by its natural ligand Hepatocyte Growth Factor (HGF) has been involved in Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT), a process by which cells decrease adhesion, lose polarity, acquire the ability to migrate and invade surrounding tissue. EMT is also associated with resistance to anticancer agents. We hypothesized that HGF-induced EMT would explain resistance to chemotherapy in SCLC and that MET inhibitors could revert this phenomenon. In our work we demonstrated that HGF-induced MET activation in SCLC cells resulted in a more aggressive phenotype. In human SCLC we demonstrated in two independent series that MET phosphorylation was associated with poor prognosis. In preclinical models we observed that MET activation by HGF induced EMT that resulted in chemoresistance in vitro and in vivo. MET inhibition was able to block or reverse this process and resensitized cells to chemotherapy. Mesenchymal markers in human SCLC specimens were associated with MET activation, predicted a worse survival and were upregulated in chemorefractory disease. Finally, increased HGF serum levels in SCLC patients correlated with higher risk of death. These results suggest that the use of MET inhibitors in combination with chemotherapy as a therapeutic approach in the MET-activated subpopulation of SCLC merits further investigation. / El Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña (CPCP) es una enfermedad altamente letal debido a su naturaleza quimiorefractaria después del tratamiento de primera línea. Los mecanismos para derrotar estar quimioresistencia han fracasado hasta la fecha. MET es un receptor de membrana tirosina cinasa y su activación está asociada a una incrementada motilidad, migración e invasión en células tumorales. MET está activado en diversos tipos tumorales y está asociado al pronóstico de los pacientes. La activación de MET mediante su ligando natural “Factor de Crecimiento Hepatocitario” (HGF) ha estado involucrado en la Transición Epitelio- Mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células disminuyen su adhesión, pierden la polaridad, adquieren la habilidad de migrar e invaden los tejidos adyacentes. La EMT está también asociada a la resistencia a agentes antitumorales. Nuestra hipótesis es que la EMT inducida por HGF explicaría la resistencia a la quimioterapia en el CPCP y que los inhibidores de MET podrían revertir este fenómeno. En nuestro trabajo demostramos que la activación de MET inducida por HGF en líneas celulares de CPCP dio lugar a un fenotipo más agresivo. En dos series independientes de CPCP humano demostramos que la fosforilación de MET estaba asociada a un peor pronóstico. En modelos preclínicos observamos que la activación de MET mediante HGF indujo la EMT, dando lugar a quimioresistencia in vitro e in vivo. La inhibición de MET fue capaz de bloquear o revertir este proceso, sensibilizando las células tumorales a la quimioterapia. Los marcadores mesenquimales en muestras humanas de CPCP se asociaron a activación de MET, prediciendo una peor supervivencia. Además, la expresión de estos marcadores estaba incrementada en la enfermedad quimiorefractaria. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de MET en combinación con quimioterapia como una aproximación terapéutica en la subpoblación de pacientes de CPCP con activación de MET merece una investigación más extensa.

Background: The aim of this study was to summarize the evidence for the use of the FDG-PET in ruling in or out the malignant origin of a pleural effusion PE. Methods: A meta­ analysis was conducted of diagnostic accuracy studies published in the database from inception to June 2013, without language restrictions. Two investigators selected studies that had evaluated the performance of FDG-PET imaging in patients with PE, using pleural histopathology as the reference standard for malignancy. Subgroup analyses were conducted according to FDG-PET imaging interpretation, PET imaging equipment, and/or target population (lung cancer or mesothelioma). Study quality was assessed using QUADAS-2. We used a bivariate random­ effects model for the analysis and pooling of diagnostic performance measures across studies. Results:Fomieen non-high risk of bias studies, comprising 407 patients with malignant and 232 with benign pleural conditions, met the inclusion criteria. Semiquantitative PET imaging readings had a significantly lower sensitivity for diagnosing malignant PE than visual assessments (82% vs 91%; P=O.026). The pooled test characteristics of integrated PET-CT imaging systems using semiquantitative interpretations for identifying malignant effusions were: sensitivity, 81%; specificity, 74%; positive likelihood ratio (LR), 3.22; negative LR, 0.26; and AUC, 0.838. Resultant data were heterogeneous, and spectrum bias should be considered when appraising FDG-PET imaging operating characteristics.Conclusions:The moderate accuracy of PET-CT imaging using semiquantitative readings precludes its routine recommendation for discriminating malignant from benign PE. / Objetivo:Resumir la evidencia bibliográfica que existe acerca del uso de la FDG-PET para diagnosticar o descartar la naturaleza maligna de un derrame pleural (DP).Métodos:Este estudio es un meta-análisis de aiiículos de eficacia diagnóstica extraídos de las bases de datos, desde su comienzo hasta junio de 2013, sin restricciones de lenguaje. Dos investigadores seleccionaron los estudios que evaluaban la FDG-PET en pacientes con DP, usando la histología como método de referencia para diagnosticar malignidad. Se llevaron a cabo una serie de análisis por subgrupos de acuerdo al método de interpretación de la imagen, al tipo de PET y/o a la población de estudio (cáncer de pulmón o mesotelioma). La calidad del meta-análisis se determinó mediante el QUADAS-2. Se usó un modelo bivariado de efectos aleatorios para el análisis y el cálculo de las medias ponderadas de eficacia diagnóstica de los estudios.Resultados:Catorce estudios que no poseían un alto riesgo de sesgo cumplieron los criterios de inclusión. Incluyeron a 407 pacientes con procesos pleurales malignos y 232 con benignidad pleural. La lectura semicuantitativa de la PET tuvo significativamente menor sensibilidad para el diagnóstico de DP maligno que la evaluación visual (82% vs 91%, p=0,026). Las características globales del sistema TC-PET integrado usando una interpretación visual para identificar den-ames malignos fueron: sensibilidad 81%, especificidad 74%, likelihood ratio (LR) positiva 3,22, LR negativa 0,26, y AUC 0,838. Los datos fueron heterogéneos y se debe considerar la existencia de un sesgo de espectro diagnóstico cuando se analizan las características operativas de la FDG-PET.Conclusiones:La precisión moderada de la TC-PET, con la interpretación semicuantitativa de las imágenes, hace que no se pueda recomendar de foima rutinaria para la diferenciación de los DPs malignos de los benignos. / Objectiu:Resumir la evidencia bibliografica que existeix sobre l'ús de la FDG-PET per a diagnosticar o descaiiar la naturalesa maligna d'un vessament pleural (VP).Metodes:Aquest estudi és un meta-analisi d'aiiicles d'eficacia diagnostica extrets de les bases de dades des dels seus inicis fins al juny de 2013, i sense restriccions de llenguatge. Dos investigadors van seleccionar els estudis que avaluaven la FDG-PET en pacients amb VP, utilitzant la histología com a metode de referencia per a diagnosticar malignitat. Es van dur a terme un seguit d'analisis per subgrups d 'acord amb el metode d'interpretació de la imatge, el tipus de PET i/o la població d'estudi (cancer de pulmó o mesotelioma). La qualitat del meta-analisi es va determinar mitjan9ant el QUADAS-2. Es va utilitzar un model bivariable d'efectes aleatoris per a l'analisi i el calcul de les mitges ponderades d'eficacia diagnostica dels estudis. Resultats:Catorze estudis que no posse'ien un alt risc de biaix complien els criteris d'inclusió. Van incloure a 407 pacients amb processos pleurals malignes i 232 amb malalties pleurals benignes. La lectura semiquantitativa de la PET va tenir significativament menys sensibilitat per al diagnostic de vessaments malignes que l'avaluació visual (82 % vs 91%, p=0,026). Les característiques gfobals del sistema TC-PET integrat usant una interpretació visual per a identificar vessamynts malignes van ser: sensibilitat 81%, especificitat 74%, likekihood ratio (LR) positiva 3,22, LR negativa 0,26, i l'AUC 0,838. Les dades van ser heterogenies i s'ha de considerar !'existencia d'un biaix d'espectre diagnostic quan s'analitzen les característiques operatives de la FDG-PET.Conclusions:La precisió moerada de la TC-PET, amb la interpretació semiquantitativa de la imatge, suggereix que no es pot recomenar de forma rutinaria per a diferenciar els VPs malignes dels benignes.

Uno de los principales objetivos en el diseño de los nuevosmodos ventilatorios usados en unidades de reanimación y cuidados críticos es elconseguir abolir o minimizar el trabajo respiratorio adicional o impuesto (WOBad) porel propio sistema de ventilación. La ventilación con presión de soporte (PSV) consiguela compensación del WOBad mediante la aplicación de una presión inspiratoriapreseleccionada, con los inconvenientes que ello puede acarrear de sobrecompensacióno infracompensación en función del flujo espontáneo del enfermo en cada momento. Laventilación con compensación automática del tubo endotraqueal (ATC), nace con elúnico objetivo de compensar el WOBad. Para ello aplica un soporte de presióninspiratoria variable, en función de la presión traqueal calculada casi instantáneamente(cada 100 mseg). Por último, en la ventilación con patrón espontáneo amplificado(PEA), el flujo aplicado es equivalente al del paciente (calculado cada 10 ms), por loque por definición la presión traqueal es igual a cero, eliminando el WOBad.Objetivos: Con la finalidad de determinar la técnica óptima en la compensacióndel WOBad nos planteamos la utilización de la ventilación con PSV, ATC y PEA enenfermos con demandas ventilatorias normales. Adicionalmente estudiamos el patrónventilatorio de estos pacientes ventilados bajo estos tres modos ventilatorios.Material y métodos: Se estudiaron 30 pacientes postquirúrgicos, ingresados enla unidad de reanimación. Se formaron 3 grupos de 10 pacientes cada uno: los gruposPSV y ATC, fueron conectados al respirador Evita 4 (Dräger, Alemania), y losenfermos del grupo PEA, fueron conectados al respirador Vector XXI (Temel, España).Los niveles de apoyo analizados por grupo fueron: PSV 15, 5, 0 cmH2O; ATC 100, 60,20, 0 %; PEA 8, 6, 4, 1. Todos los pacientes ventilaron espontáneamente a través de lapieza en T antes de la extubación. Se utilizó el monitor Bicore CP-100 (Irvine, EEUU)para el registro de los parámetros objeto de estudio: WOBad, FR, VT y VE. Para elanálisis estadístico se usó el programa SPSS 9.0 para Windows. Con el test deKolgomorov-Smirnov, se comprobó que la muestra no seguía una distribución normal,aplicándose pruebas no paramétricas: Kruskal-Wallis, Fiedman y Wilcoxon.Resultados: El patrón ventilatorio no presentó variaciones significativas encondiciones basales (pieza en T) salvo en el grupo PEA al compararlo con el resto degrupos, donde la FR fue menor y el VT fue mayor, mientras que el VE se mantuvoconstante. En PSV al aumentar el nivel de soporte se observó un descenso de la FR y unaumento del VT, mientras que el VE no varió, salvo para PSV 15. En ATC, al reducirel porcentaje de compensación disminuyó el VT y aumentó la FR, manteniéndoseconstante el VE. En PEA, al aumentar el nivel de amplificación aumentó el VT y seredujo la FR, siendo el VE constante para cualquier nivel estudiado. El WOBad, encondiciones basales no presentó diferencias significativas entre los tres grupos. En PSV,con el aumento del nivel de soporte se reduce el WOBad hasta cifras despreciables consoportes iguales o superiores a 10. En ATC, a pesar de que se reduce el WOBad, lamáxima compensación conseguida es del 46% con ATC 100. Por otra parte, elporcentaje real de compensación no se correlaciona con el seleccionado. En PEA, elWOBad queda reducido a cifras despreciables con PEA igual o superior a 4.Conclusiones: El patrón ventilatorio obtenido con PSV, ATC y PEA es elesperado, salvo la variación de VE que observamos con PSV 15, donde pueden haberimplicados mecanismos que merecen nuevas investigaciones. En cuanto al WOBad, lostres modos consiguen compensarlo, si bien con ATC solo se consigue una reducción del46% cuando se aplica al 100%, mientras que se llega a su práctica abolición con PSVigual o superior a 10 y con PEA igual a superior a 4. Respecto a los respiradoresutilizados, Evita 4 y Vector XXI, suponen una carga resistiva despreciable para elpaciente en términos de trabajo respiratorio impuesto. / Introduction and aim of the study: One of the main goals in the new ventilatorsdesign is to compensate for the additional work of breathing (WOBadd) imposed by theventilation system. Classically, Pressure Support Ventilation (PSV) have been used tocompensate for this WOBadd, and recently, automatic tube compensation (ATC) andamplified spontaneous flow pattern (ASFP) can be used too in the WOBaddcompensation.The aim of the study was to evaluate these ventilatory modes (VPS, ATC and ASFP) interms of WOBadd compensation and breathing pattern, in patients with normalventilatory demands.Patients and methods: 30 postoperative patients without lung injury, under mechanicalventilation in the ICU, were studied. Three groups (VPS, ATC and ASFP) of 10 patientseach one, were formed. Levels of support in each group were: VPS= 15, 10, 5 and 0cmH2O ; ATC = 100, 60, 40, 20 and 0 % ; ASFP = 8, 6, 4 and 1 amplification units.Breathing pattern (respiratory rate, RR; tidal volume, VT and minute ventilation, VE)and WOBadd were obtained using a Bicore CP-100 monitor. Statistical analysis wasperformed using Kruskal Wallis, Friedman and Willcoxon tests.Results: Breathing pattern. VPS and ASFP, with increasing support level, VTincreased and RR decreased. ATC, with decreasing percentage of compensation, VTdecreased and RR increased. WOBadd. VPS, with increasing pressure support,WOBadd was reduced until the elimation with 15 cmH2O. ATC only compensate forWOBadd with 100% and 60%, being the actual compensation percentage: 46% for ATC100 % and 29% for ATC 60 %. With ASFP WOBadd is almost avoided independentlyof the amplification levels, except for ASFP 1.Conclusions: Breathing pattern obtained with these ventilatory modes is thecharacteristic one of the partial ventilatory support. Despite ATC only compensate forthe WOBadd with 100 and 60%, the three modes can be used for compensate forWOBadd in these patients. However, ATC only must be applied with 100%, having notclinical interest under minor compensation percentages.