Objetivo: Avaliar o efeito das manobras de recrutamento alveolar em desfechos clínicos de pacientes com síndrome da angústia respiratória aguda (SARA). Métodos: Busca nas bases eletrônicas MEDLINE, EMBASE, LILACS, CINAHL, CENTRAL, Scopus, and Web of Science (até Julho de 2014), sem limite de idioma, por ensaios clínicos randomizados avaliando o efeito das manobras de recrutamento alveolar versus tratamento padrão sem manobras de recrutamento em pacientes adultos com SARA. Quatro duplas de revisores avaliaram de maneira independente a elegibilidade e o risco de viés dos estudos e extraíram os dados de interesse. Realizamos metanálise dos dados por meio de modelos de efeitos aleatórios. Foi utilizada análise sequencial de trials para estabelecer limiares de significância estatística para a metanálise cumulativa considerando nosso desfecho primário (mortalidade hospitalar) para limitar o erro tipo I global por análises múltiplas. Utilizamos sistema GRADE para avaliar a qualidade da evidência. Resultados: Foram incluídos 10 ensaios clínicos randomizados (1594 pacientes, 612 eventos). O risco relativo (RR) de óbito nos pacientes tratados com manobras de recrutamento em comparação ao controle foi de 0,84 (intervalo de 95% de confiança [IC95%] 0,74-0,95; I2=0%), embora a qualidade da evidência tenha sido considerada baixa devido ao risco de viés nos estudos incluídos e à evidência indireta (ou seja, a evidência disponível não responde diretamente nosso objetivo primário, pois os pacientes no grupo experimental receberam outras intervenções ventilatórias que podem ter impactado no desfecho, além das manobras de recrutamento). Não houve diferença no risco de barotrauma (RR 1,11; IC95% 0,78-1,57; I2=0%) ou necessidade de terapia de resgate para hipoxemia (RR 0,76; IC95% 0,41-1,40; I2=56%). A maioria dos estudos não demonstrou diferenças entre os grupos nos desfechos: tempo de ventilação mecânica, tempo de internação na UTI e no hospital. A análise sequencial de ensaios clínicos demonstrou que a evidência cumulativa sobre o efeito das manobras de recrutamento na mortalidade hospitalar de pacientes com SARA é precisa quando considerado um erro tipo I de 5%, mas é imprecisa quando considerado um erro tipo I de 1%. Conclusão: A evidência atual sugere que as manobras de recrutamento alveolar reduzem o risco de óbito hospitalar em pacientes com SARA, sem aumento do risco de eventos adversos graves, entretanto, a evidência não é definitiva. Estudos adicionais são necessários para responder esta questão / Purpose: To assess the effects of alveolar recruitment maneuvers on clinical outcomes in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods: We searched MEDLINE, EMBASE, LILACS, CINAHL, CENTRAL, Scopus, and Web of Science (from inception to July 2014) for randomized controlled trials evaluating the effects of alveolar recruitment maneuvers versus no recruitment maneuvers in adults with ARDS. We placed no language restriction on our search. Four teams of two reviewers independently assessed eligibility and risk of bias and extracted data from the included trials. We pooled data using random-effects models. We used trial sequential analysis to establish monitoring boundaries to limit global type I error due to repetitive testing for our primary outcome (in-hospital mortality). We rated the quality of evidence using the GRADE system. Results: We included 10 trials (1594 patients, 612 events). The meta-analysis assessing the effect of alveolar recruitment maneuvers on in-hospital mortality showed a risk ratio (RR) of 0.84 (95%CI 0.74-0.95; I2=0%). However, quality of evidence was considered low due to the risk of bias in the included trials and indirectness of evidence, that is, available evidence does not address our primary outcome directly as recruitment maneuvers were usually conducted along with other ventilatory interventions that may affect the outcome of interest. There were no differences in the rates of barotrauma (RR 1.11, 95%CI 0.78-1.57; I2=0%) or need for rescue therapies (RR 0.76, 95%CI 0.41-1.40; I2=56%). Most trials found no difference between groups regarding the duration of mechanical ventilation, length of stay in ICU and in hospital. The trial sequential analysis showed that the available evidence of the effect of recruitment maneuvers on in-hospital mortality is precise when considering a type I error of 5% but not when considering a type I error of 1%. Conclusions: Although recruitment maneuvers may decrease mortality of patients with ARDS without increasing the risk for major adverse events, the current evidence is not definitive. Additional trials addressing this question may better inform clinical practice

A etiologia da síndrome do desconforto respiratório (SDR) é considerada multifatorial e multigênica. A proteína B do surfactante (SP-B) é essencial para a função pulmonar normal. O gene responsável pela produção da SP-B está localizado no braço curto do cromossomo 2 (2p12->p11.2), estendendo-se por aproximadamente por 9.5 Kilobases e contém 11 exons. A presença de polimorfismos e mutações em genes dos componentes do surfactante, particularmente no gene da SP-B, parece estar associada à SDR. Objetivos: Determinar a freqüência de polimorfismos do gene que codifica a proteína B do surfactante no DNA de recém nascidos pré-termo portadores de SDR e de recémnascidos de termo sadios, comparar as freqüências desses polimorfismos entre os dois grupos e avaliar se existe alguma relação entre sexo, raça e SDR. Casuística e Métodos: Foram incluídos no estudo 150 RN, sendo 50 pré-termo portadores de SDR com idades gestacionais variando entre 28 e 33 semanas e 6 dias, e 100 RN de termo clinicamente sadios com idades gestacionais variando de 37 a 41 semanas e seis dias, no período de junho de 2001 a julho de 2004. Foram analisados quatro polimorfismos: A/C no nucleotídeo - 18; C/T no nucleotídeo 1580; A/G no nucleotídeo 9306 e G/C no nucleotídeo 8714. Os polimorfismos foram determinados através da amplificação dos segmentos de DNA genômico por reação em cadeia da polimerase e posterior genotipagem. Os genótipos foram definidos através da análise dos produtos obtidos a partir de reações com enzimas de S . 22 restrição [PCR-based converted restriction fragment length polymorphism (cRFLP)]. Resultados: O grupo controle foi constituído por 100 RN de termo aparentemente saudáveis; 42(42%) do sexo feminino e 58(58%) do sexo masculino; 39(39%) da raça branca e 61(61%) da raça não branca. O peso variou de 2280g a 4.740g (média de 3.239,9g), e a idade gestacional variou de 37 a 41 semanas e seis dias (média de 39 semanas e 3 dias). O grupo SDR foi composto por 50 RNPT, sendo 21(42%) do sexo feminino e 29(58%) do sexo masculino; 28(56%) eram da raça branca e 22(44%), não brancos. O peso variou de 640g a 2.080g (média de 1273g); a idade gestacional média foi de 31 semanas e dois dias, tendo variado de 28 semanas a 33 semanas e seis dias. Foi encontrada uma diferença estatisticamente significante quando comparados os dois grupos e a variável raça isoladamente no polimorfismo G/C 8714 (p=0,028). Quando a variável sexo foi analisada isoladamente, não houve diferença estatisticamente significante dos polimorfismos entre os dois grupos. As freqüências dos genótipos dos outros três polimorfismos estudados foram muito similares nos dois grupos, não tendo sido encontrada diferença estatisticamente significante quando as variáveis sexo e raça foram avaliadas conjuntamente. Conclusão: A análise do polimorfismo G/C 8714 mostrou que em indivíduos da raça branca, o genótipo GG foi apenas encontrado no grupo SDR, sugerindo que a sua presença possa se constituir em um possível fator de risco para a doença, enquanto que o genótipo GC foi mais prevalente no grupo controle indicando a possibilidade desse genótipo ser um fator protetor / The etiology of respiratory distress syndrome (RDS) is multifactorial and multigenic. Surfactant protein B (SP-B) is essential for normal lung function. The human SP-B gene is located on the short arm of chromosome 2 (2p12->p11.2), encompasses approximately 9.5 kilobases and have 11 exons. Polymorphisms and mutations in the genes that encode the surfactant components, particularly the SP-B gene, have been associated to the pathogenesis of RDS. Aims: To analyze SP-B gene polimorfisms frequencies in preterm babies with RDS and healthy term newborns, to compare the polymorphisms frequencies between both groups and to evaluate if there are differences related to sex, race and RDS. Material and Methods: We included 150 neonates, 50 preterm with RDS and gestational ages ranging from 28 weeks to 33 weeks and 6 days, and 100 healthy term newborns with gestational ages ranging from 37 weeks to 41 weeks and 6 days, during June 2001 to July 2004. Four SP-B gene polymorphisms were analyzed: A/C at - 18, C/T at 1580; A/G at 9306 and G/C at nucleotide 8714. The polymorphisms were detected by PCR amplification of genomic DNA and genotyping. The genotypes were determined using PCR-based converted restriction fragment length polymorphism (cRFLP). Results: The control group comprised 100 apparently healthy term newborns; 42(42%) were female and 58(58%) male; 39(39%) were Whites and 61(61%) non-Whites. Weight ranged from 2280g to 4.740g (mean 3.239,9g); gestational age ranged from 37 weeks to 41 weeks and six days (mean 39 weeks and 3 days). The RDS group comprised 50 preterm neonates, 21(42%) female and 29(58%) male; 28(56%) were Whites and 22(44%) non-Whites. Weight ranged from 640g to 2.080g (mean 1273g); mean gestational age was 31 weeks and two days (range, 28-33 weeks and six days). All genotypes frequencies were similar among both groups when sex and race were analyzed together. When race was analyzed separately, there was a statistically significant difference between both groups in the polymorphism G/C at 8714 (p=0,028). There was no difference between both groups in all polymorphisms when sex was analyzed separately. Conclusions: The analysis of the SP-B polymophism G/C 8714 showed that in white neonates the genotype GG was only found in the RDS group and the genotype GC was more frequently found in controls. This suggests that genotype GG could be a risk factor while GC might be a protective genotype for the development of the disease

INTRODUÇÃO: A Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR) é uma das principais causas de morbi-mortalidade no período neonatal, acometendo predominantemente os recém-nascidos prematuros, devido a uma está deficiência de surfactante pulmonar. O Instituto Butantan desenvolveu um surfactante de origem porcina com objetivo de torná-lo disponível a todo Sistema Único de Saúde. O objetivo deste estudo foi avaliar, em um modelo experimental de SDR (coelho), a estabilidade do Surfactante Butantan (SB) um ano após sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC.. MÉTODOS: 94 coelhos prematuros foram randomizados em dois grupos de tratamento: grupo Butantan e grupo Curosurf (controle), e foram analisados em seis momentos de avaliação: momento zero (imediatamente após a retirada do refrigerador ao final de 1 ano de armazenamento), momento 1 (24 horas após ter sido mantido a 24ºC), momento 2 (após 30 dias de armazenamento a 20º C), momento 3 (após 60 dias de armazenamento a 20º C), momento 4 (após 90 dias de armazenamento a 20º C) e momento 5 (após 180 dias de armazenamento a 20º C). Após receberem o surfactante, os animais foram ventilados por 15 minutos para avaliação da pressão ventilatória e complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar, seguindo-se à avaliação histopatológica dos pulmões. RESULTADOS: A eficácia do SB foi semelhante à do Curosurf, um ano após a sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC. Neste momento de avaliação, não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudo quanto a: pressão ventilatória, complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar. Ao longo dos seis meses de armazenamento inadequado do SB, demonstrou-se a redução de sua eficácia durante a fase expiratória da curva pressão-volume pulmonar. No entanto, a análise histopatológica, demonstrou não haver diferença significante entre os dois grupos de estudo em nenhum dos momentos de avaliação. CONCLUSÕES: As propriedades bioquímicas do SB foram preservadas após um ano de sua produção e armazenamento em refrigeração de 2 a 8ºC. Condições inadequadas de armazenamento resultam em alterações das propriedades bioquímicas do SB e, conseqüentemente, de sua função, o que foi demonstrado por parâmetros de mecânica ventilatória, mas não pela análise histopatológica dos pulmões / INTRODUCTION: Respiratory Distress Syndrome (RDS) is one of the major causes of death among premature newborns, and its development results from surfactant deficiency. The Butantan Institute has recently produced a porcine-derived surfactant preparation in order to make it available nationwide for RDS treatment in the near future. The aim of this study was to evaluate, in an animal model of surfactant deficiency (premature rabbits), the stability of the Butantan Surfactant (SB) one year after its production and storage in the refrigerator, at 2 to 8ºC. METHODS: 94 premature newborn rabbits were randomized into two treatment groups: SB or Curosurf®(control surfactant), and were assessed in six different time-points: time-point zero (immediately after removal of surfactant from the refrigerator after one year of storage); time-point 1 (after 24h of storage at 24ºC), time-point 2 (after 30 days of storage at 20ºC), time-point 3 (after 60 days of storage at 20ºC), time-point 4 (after 90 days of storage at 20ºC) and time-point 5 (after 180 days of storage at 20ºC). The animals were artificially ventilated for 15 minutes for lung mechanics assessment (ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve), followed by removal of the lungs for histopathologic analysis. RESULTS: After one year of its production and storage at 2 to 8ºC, SB was as efficient as Curosurf. At this time-point, The Butantan Surfactant showed no significant differences with Curosurf® regarding the ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve. Throughout the six month period of warming, SB showed a decreasing efficiency, as revealed by the expiratory phase of the pressure-lung volume curve. However, the histopathologic analysis revealed no significant differences between the two groups, in any of the study time-points. CONCLUSIONS: The Butantan Surfactant preserved its biochemical properties one year after its production and storage at 2 to 8ºC. On the other hand, adverse storing conditions can lead to alterations in the SB biochemical properties that result in deterioration of its function, which was demonstrated in this study by changes in lung mechanics, but not in the histopathologic analysis

Uma manobra de recrutamento com pressurização progressiva, visando a minimizar o colapso pulmonar, foi desenvolvida em um estudo tomográfico em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo / lesão pulmonar aguda O recrutamento pulmonar total, avaliado pelas imagens tomográficas relacionou-se à soma PaO2 + PaCO2 >= 400 mmHg, de acordo com a gasometria intra - arterial. Para avaliar a segurança e eficácia da manobra de recrutamento com pressurização progressiva quanto aos seus efeitos sobre a troca gasosa e sobre parâmetros hemodinâmicos de importância clínica, 12 pacientes, extensamente monitorizados, foram submetidos à manobra até o recrutamento total, ocorrência de efeitos adversos ou pressão de platô = 60cmH2O. Todos os pacientes atingiram PaO2 + PaCO2 >= 400 mmHg com a manobra de recrutamento, que foi bem tolerada, não causou barotrauma e sustentou alta PaO2/ FIO2 em 6 h / A stepwise recruiting maneuver targeting minimal lung collapse was developed in a tomographic study in patients with acute respiratory distress syndrome/ acute lung injury (ARDS / ALI). PaO2 + PaCO2 >= 400 mmHg assessed by intrarterial blood gases was consistent with full recruitment on tomographic sections. To assess the safety and efficacy of a stepwise recruitment maneuver in terms of its effect on gas exchange and hemodynamic variables of clinical relevance, twelve ARDS/ALI patients, extensively monitored, were submitted to the maneuver until full recruitment, adverse effects or plateau pressure = 60cmH2O. All patients achieved PaO2 + PaCO2 >= 400 mmHg with the recruitment protocol, which was well tolerated, did not cause barotrauma and resulted in the maintenance of high PaO2/ FIO2 within 6 h

INTRODUÇÃO: Recentes estudos avaliam o uso da solução salina hipertônica na concentração de 3% no tratamento de pacientes com traumatismos cranioencefálicos, entretanto, poucos trabalhos têm analisado a sua eficácia no tratamento do choque hemorrágico. O objetivo deste trabalho é avaliar os efeitos do tratamento do choque hemorrágico com a solução salina hipertônica a 3%, analisando principalmente seus possíveis efeitos benéficos na atenuação da resposta inflamatória decorrrente do choque. Para tal, esta solução será comparada a outras duas, amplamente estudadas: a solução salina hipertônica a 7,5% e a solução de Ringer lactato. MÉTODOS: Foram utilizados, neste estudo, 26 ratos Wistar. Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico por via intraperitoneal (50 mg/Kg) e, então, submetidos a um protocolo de choque hemorrágico controlado. Neste protocolo, os animais foram sangrados até que fosse atingida uma pressão arterial média (PAM) de 35 mmHg, em um período de 10 minutos, sendo este nível de PAM mantido por 50 minutos. Ao término deste período de choque, os animais foram randomizados em três grupos para reposição volêmica: reposição com solução de Ringer lactato (grupo RL, n=7), na dose de 33 mL/Kg; reposição com solução salina hipertônica a 3% (grupo SH3%, n=7), na dose de 10 mL/Kg; reposição com solução salina hipertônica a 7,5% (grupo SH7,5%, n=7), na dose de 4 mL/Kg. Após a infusão das soluções, metade do volume de sangue retirado foi reinfundido em todos os animais. Sangue arterial foi coletado para análise de gasometria, lactato, concentração plasmática de sódio e osmolaridade plasmática. Para avaliação da resposta inflamatória, os animais foram sacrificados quatro horas após o início do experimento, sendo obtidas amostras de sangue para determinação das concentrações plasmáticas de interleucina (IL) -6 e fator de necrose tumoral (TNF) -alfa. Amostras de tecido pulmonar e intestinal foram obtidas para avaliação histopatológica de lesão orgânica, sendo as lâminas analisadas por dois patologistas sem conhecimento prévio dos grupos, determinando-se, assim, um escore de lesão baseado em um sistema de pontuação. RESULTADOS: Todos os animais submetidos à reposição volêmica apresentaram valores adequados de PAM ao término do tratamento. Nos animais tratados com as duas concentrações de solução salina hipertônica, a concentração plasmática de sódio e o valor da osmolaridade plasmática foram significativamente maiores, quando comparados aos grupos CT e RL. A concentração plasmática de TNF-alfa foi significativamente maior nos animais tratados com a solução de Ringer lactato, não havendo, para tanto, diferenças estatísticas entre os grupos CT, SH3% e SH7,5%. Em relação a IL-6, não se observou diferenças estatisticamente significantes entre os grupos CT, SH3% e SH7,5%, sendo a concentração plasmática deste mediador inflamatório significativamente elevada no grupo RL, quando comparado ao grupo CT. O escore de lesão pulmonar foi significativamente maior no grupo RL, em comparação aos grupos SH3% e SH7,5% (5,7 ± 0,7, 2,7 ± 0,5, 2,1 ± 0,4, respectivamente). Os animais dos grupos SH3% e SH7,5% apresentaram atenuação da lesão intestinal pós-choque em comparação aos animais do grupo RL (2,3 ± 0,4, 2,0 ± 0,6, 5,9 ± 0,6, respectivamente). CONCLUSÕES: O tratamento do choque hemorrágico com as duas concentrações de solução salina hipertônica resultou em atenuação da resposta inflamatória pós-choque. A solução salina hipertônica a 3% apresentou efeitos metabólicos e imunológicos semelhantes à solução salina hipertônica a 7,5%, sendo ambas superiores em relação aos parâmetros estudados à solução de Ringer lactato. / BACKGROUND: Recent studies have been conducted examining the efficacy of 3% hypertonic saline solution (HSS) in traumatic brain injury; however, few studies have analyzed the effects of 3%HSS during hemorrhagic shock. The aim of this study was to test the potential immunomodulatory benefits of 3%HSS resuscitation over standard fluid resuscitation. METHODS: Wistar rats were bled to a mean arterial pressure (MAP) of 35 mmHg and then randomized in 3 groups: LR (lactated Ringer, 33mL/Kg, n=7), 3%HSS (10mL/Kg, n=7) and 7.5%HSS (4mL/Kg, n=7). Half of the shed blood was infused after fluid resuscitation. Animals who did not undergo shock served as controls (CT,n=5). Four hours after HS, blood was collected for evaluation of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin (IL)-6 by enzyme immunoassay. Lung and intestinal samples were obtained for histopathological analysis. RESULTS: Animals in HSS groups had significantly higher MAP than LR one hour after treatment. Osmolarity and sodium levels were markedly elevated in HSS groups. TNF-alpha and IL-6 levels were similar between CT and HSS groups, but significantly higher in LR (p<0.05). Lung injury score was significantly higher in LR when compared to 7.5%HSS and 3%HSS (5.7 ± 0.7, 2.1 ± 0.4 and 2.7 ± 0.5, respectively). Intestinal injury was attenuated in the 7.5%HSS and 3%HSS groups when compared to LR (2.0 ± 0.6, 2.3 ± 0.4 and 5.9 ± 0.6, respectively). CONCLUSIONS: Small volume resuscitation strategy modulates the inflammatory response and decrease the end-organ damage after HS. 3%HSS provides immunomodulatory and metabolic effects similar to those observed with conventional concentration of HSS.

Introdução: Um dos principais objetivos na SARA é encontrar a melhor estratégia protetora de ventilação mecânica que minimize o stress pulmonar e otimize as trocas gasosas. Teoricamente, estas duas metas podem ser obtidas simultaneamente, evitando-se a hiperdistensão e colapso cíclico de unidades alveolares instáveis. Numa tentativa de radicalizar a minimização da hiperdistensão e da pressão motriz inspiratória, duas estratégias podem ser propostas: o uso da ventilação de alta freqüência oscilatória (HFOV) e o uso da insuflação intra-traqueal de gás (TGI), esta última associada à hipercapnia permissiva e baixas freqüências respiratórias. Objetivo: identificar qual (quais) entre as três estratégias de ventilação mecânica, HFOV, TGI e ventilação protetora de baixa freqüência (VP: volume corrente ~6 mL/kg), foi (foram) a (s) mais protetora (s) em um modelo de SARA em coelhos, durante seis horas de ventilação mecânica. Material e métodos: Os animais (n = 45) foram submetidos a repetidas lavagens pulmonar até uma PaO2 < 100 mmHg. Imediatamente após a injuria pulmonar, foi obtida uma curva P/V para calculo do trabalho inspiratório e energia dissipada durante insuflação pulmonar. Em seguida, os animais foram randomizados em um dos três grupos: HFOV, VP ou TGI. O PEEP ou PMEAN ideais foram obtidos através de uma curva PEEP/PaO2 (ou PMEAN/PaO2) que foi precedida por uma manobra de recrutamento. Os animais dos grupos VP e TGI foram inicialmente ventilados em PCV com um delta de pressão = 8 cmH2O e freqüência = 60 resp/min. A única diferença inicial entre os dois foi que o grupo TGI possuía um fluxo traqueal continuo = 1 L/min. Os animais do grupo HFOV foram inicialmente ventilados com uma amplitude de pressão = 45 cmH2O e freqüência = 10 Hz. Todos os animais foram ventilados com uma FiO2 = 1.0. Os deltas de pressão (ou pressão motriz) nos grupos VP e TGI foram reajustados para manter uma PaCO2 = 90-110 mmHg, enquanto no HFOV a amplitude de pressão foi reajustada para manter uma PaCO2 = 45-55 mmHg. No final do experimento, outra curva P/V foi obtida. Amostras do LBA e sangue foram coletados antes e após o período de ventilação para determinar os níveis de IL-8. Amostras do pulmão esquerdo foram processadas para análise histológica e para cálculo da relação peso-úmido/ peso-seco. Resultados: Não foi observada diferença na PaO2 entre os grupos. A PaCO2 foi significantemente menor no grupo HFOV (59 ± 3 mmHg) quando comparado aos grupos VP (99 ± 4 mmHg) e TGI (80 ± 3 mmHg). O volume corrente foi significantemente menor nos grupos TGI e HFOV quando comparado ao grupo VP. Logo após a lesão pulmonar, todos os grupos necessitaram de trabalhos similares para a insuflação pulmonar, mas o grupo VP foi o único que não apresentou melhora (diminuição) deste trabalho expiratório, a estratégia VP foi a única que apresentou aumento ao longo das 6 horas (P<0,001). Os grupos TGI e HFOV também apresentaram maiores concentrações de polimorfonucleares no tecido pulmonar (P=0,008) e tendências a favorecer um maior índice superfície/volume (P=0,14), maior gradiente IL-8 (diferença ente IL-8 no LBA e plasma - P=0,08) e menor relação peso-úmido/peso-seco (P=0,17) ao final das 6 horas de ventilação. Discussão: O menor trabalho requerido na insuflação pulmonar depois de 6 horas de ventilação refletiu uma redução nas pressões críticas de abertura e, provavelmente, uma melhora do edema pulmonar e do sistema surfactante nas estratégias HFOV e TGI. O aumento do trabalho expiratório no grupo VP sugere, inclusive, uma deterioração na qualidade do surfactante neste grupo. Nos grupos TGI e HFO, a maior concentração de polimorfonucleares no tecido pulmonar e a tendência a apresentar maior gradiente de IL8 poderiam se interpretados como uma melhor membrana alvéolo-capilar, resultando na menor liberação de mediadores compartimentalizados no interior dos alvéolos. Além de necessitar volumes correntes mais altos, a estratégia VP necessitou de pressões inspiratórias progressivamente mais altas durante as seis horas de protocolo, devido a reajustes freqüentes, necessários à manutenção das trocas gasosas. Conclusão: Uma redução mais radical das pressões motrizes demonstrou efeitos benéficos num modelo de lesão pulmonar aguda experimental, mesmo quando associada a uma estratégia que já prioriza o recrutamento pulmonar ótimo. O TGI mostrou ser uma alternativa viável à HFOV, apresentando algumas vantagens práticas de implementação e em termos de previsibilidade de resposta nas trocas gasosas. / Introduction: One of the major goals in ARDS is to find the best protective mechanical ventilation strategy, which minimizes lung stress and optimizes gas exchange. Theoretically, these two goals can be accomplished by simultaneously avoiding alveolar overdistension and cyclic collapse of unstable alveolar units. Pushing further the rationale of this strategy, two new strategies have been proposed: high frequency oscillatory mechanical ventilation (HFOV) and intra-tracheal gas insufflation (TGI) associated with permissive hypercapnia and conventional frequencies. Objective: To determine which of the three protective modalities of mechanical ventilation, HFOV, low-frequency-protective ventilation (LFV), or LFV associated with tracheal gas insufflation (TGI), was the most protective strategy in an ARDS rabbit model during six hours of mechanical ventilation. Material and methods: The animals (n = 45) were submitted to repeated saline lavage until PaO2 < 100 mmHg. Immediately after lung injury, a P/V curve was obtained to calculate inspiratory/expiratory work and energy dissipated during lung inflation. Thereafter, the animals were randomized into one of three groups: LFV, HFOV or TGI. The optimal PEEP or PMEAN was obtained during a PEEP/PaO2 (or PMEAN/PaO2) curve which was preceded by a recruiting maneuver. The animals of the LFV and TGI groups were initially ventilated in PCV with diving pressure = 8 cmH2O and frequency = 60 b/m. The only initial difference between these two arms was that the TGI group had a continuous tracheal flow = 1 L/min. The animals in the HFOV were initially ventilated with an oscillatory pressure amplitude = 45 cmH2O and frequency = 10 Hz. All animals were ventilated with FiO2 = 1.0. Driving pressure was then adjusted in LFV and TGI groups to maintain a PaCO2 = 90-110 mmHg, while in HFO the pressure amplitude was adjusted to maintain a PaCO2 = 45-55 mmHg. At the end of the experiment, after 6 hours of ventilation, another P/V curve was obtained. BAL and bloods samples were drawn before and after the period of ventilation to determine IL-8 levels. The left lung was processed for histological analysis and for wet weight/dry weight (ww/dw) ratio. Results: We observed no differences in PaO2 among the groups. PaCO2 was significantly lower at HFO (59 ± 3 mmHg) when compared with LFV (99 ± 4 mmHg) and TGI (80 ± 3 mmHg) groups. Tidal volume was significantly lower in TGI and HFO groups when compared with LFV group. Soon after injury, all groups required similar energy for lung inflation (inspiratory work), but the VP group was the only one not presenting any improvement in this parameter after 6 hours (P<0.001). Concerning the expiratory work, the VP strategy was the only one presenting an increase in the expiratory work along the 6 hours (P<0.001). The TGI and HFOV groups showed the highest polymorphonuclear cell concentration in lung tissue (P=0.008) and trends towards a higher surface/volume index (P=0.14), higher IL8 gradient (difference between IL8 in BAL and plasma) and lower ww/dw ratio at the end of 6 hours of ventilation (P=0.17). Discussion: The lower energy for lung inflation after six hours of ventilation reflected the reduction of opening pressures and better surfactant function during ventilation under TGI and HFOV strategies. The increase in expiratory work during the VP strategy further suggests that the surfactant quality deteriorated under this strategy. In the TGI and HFOV groups, the higher concentration of polymorphonuclear cells and the trend towards a higher IL8 gradient between the lung and blood may suggest a better integrity of the alveolar-capillary membrane, leading to less release of compartmentalized mediators within the alveolar space. Besides the higher tidal volumes used during VP, this strategy required inspiratory pressures progressively higher along the hours, due to frequent and necessary adjustments of tidal volumes or pressures according to the gas-exchange requirements. Conclusion: An aggressive reduction of tidal volume and driving pressures was beneficial during protective strategies, even when an optimization of lung recruitment was already in place. The TGI strategy showed to be an attractive alternative to HFOV, presenting some advantages in terms of implementation and predictability of response.

Introdução: Crianças admitidas em unidades de terapia intensiva pediátricas (UTIP) frequentemente apresentam ou desenvolvem insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica. Analisamos prospectivamente crianças admitidas em três UTIPs, com o objetivo de identificar fatores de risco para mortalidade. Métodos: Neste estudo observacional de pacientes com idades entre 1 mês e 15 anos, admitidos entre Agosto de 2008 e Julho de 2010, as crianças elegíveis eram as que apresentavam lesão pulmonar aguda ou síndrome do desconforto respiratório agudo que se desenvolvia após 12 horas de ventilação invasiva ou não invasiva. Usamos modelos de regressão logística para explorar a relação entre o óbito e variáveis independentes. Resultados: Dos 3046 pacientes admitidos nas três UTIPs, 1658 foram submetidos à ventilação mecânica e 84 preencheram os critérios de lesão pulmonar aguda/ síndrome do desconforto respiratório agudo e foram analisados. Aproximadamente 60% dos pacientes eram do sexo masculino, e a mediana de idade foi de 31 meses. O modo de ventilação inicial em 86% dos casos foi pressão controlada/assisto-controlada e a mediana de duração da ventilação mecânica e de tempo de internação na UTIP foram de 12 e 15 dias, respectivamente. Nenhum dos oito pacientes que desenvolveu lesão pulmonar aguda morreu, enquanto 33 dos 76 pacientes restantes com síndrome do desconforto respiratório agudo morreram, determinando uma mortalidade geral de 39,3% (IC95%, 28,8-50,6%). Em diferentes modelos de regressão logística multivariados, o número de disfunções orgânicas, a pressão de pico inspiratória, o gradiente de pressão no primeiro dia e a média do gradiente de pressão nos primeiros 7 dias de ventilação mecânica foram significativamente associados a mortalidade. Conclusões: A mortalidade em lesão pulmonar aguda/ síndrome do desconforto respiratório agudo pediátrica é alta. Fatores de risco para óbito associados à ventilação mecânica são alvos potenciais para intervenção / Purpose: Children admitted to PICUs often present with or develop respiratory failure that requires mechanical ventilation. We prospectively identified children admitted to three general PICUs, with the goal of identifying risk factors for mortality. Methods: In this observational study of patients aged between 1 month and 15 years treated between August 2008 and July 2010, eligible children were those with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome that developed at least 12 hours after invasive or noninvasive mechanical ventilation. We used logistic regression models to explore the relationship between death and independent variables. Results: Of 3,046 patients admitted to the three PICUs, 1,658 patients underwent mechanical ventilation, and 84 fulfilled the acute lung injury/acute respiratory distress syndrome inclusion criteria and were analyzed. Nearly 60% were boys, and the median age was 31 months. Pressure control/assist control was the initial mode of mechanical ventilation in 86% of cases, and the median durations of mechanical ventilation and PICU stay were 12 and 15 days, respectively. None of the eight patients with acute lung injury died, whereas 33 of 76 of the remaining patients with acute respiratory distress syndrome died, for an overall mortality rate of 39.3% (95% CI, 28.8-50.6%). In different multivariate logistic regression model, the number of organ dysfunctions at admission, peak inspiratory pressure, airway pressure gradient on day 1, and the mean airway pressure gradient over the first 7 days of mechanical ventilation were significantly associated with mortality. Conclusion: Mortality is high in pediatric acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Mechanical ventilation-associated risk factors for death among such patients are potential targets for intervention

A utilização de baixos volumes correntes na Injuria Pulmonar Aguda (LPA) / Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) está comprovadamente associada à redução de mortalidade. No entanto, a aplicação de manobras de recrutamento e a utilização de níveis elevados de PEEP ainda são controversos. O objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos da estratégia ARDSnet e de uma estratégia baseada no Open Lung Concept (OLC), aplicadas de forma seqüencial, com relação à função pulmonar, imagem tomográfica e atividade inflamatória, em pacientes com LPA / SDRA. Dez pacientes que preencheram os critérios de LPA / SDRA segundo a Conferência de Consenso de 1994 com tempo de evolução até 48 horas foram incluídos. Para seleção definitiva, gasometria arterial para cálculo da relação PaO2/FIO2 foi coletada após 30 minutos de ventilação com volume corrente (VT) = 10 mL/kg, PEEP=5 cmH2O e FIO2 = 100%. Nas primeiras 24 horas os pacientes foram ventilados segundo o protocolo ARDSnet. Após este período, caso PaO2/FIO2 350, adotava-se a estratégia de OLC, que consistia na realização de manobra de recrutamento e titulação de PEEP. A manobra de recrutamento foi realizada em PCV, com delta de pressão de 20 cmH2O, com incrementos seqüenciais de PEEP em 5 cmH2O, partindo-se de 20 cmH2O até 30 cmH2O. O objetivo durante a titulação de PEEP foi alcançar PaO2/FIO2 > 350, sendo três níveis testados (17, 19 e 21 cmH2O). Ventilação segundo OLC (com PEEP determinado durante a titulação e VT = 6 ml/kg) foi mantida por 24 h adicionais. Após 24 h de cada estratégia, TC de todo o pulmão (1,25 mm de espessura com 15 mm de espassamento) foi realizada após 24 h de cada estratégia. A instituição de OLC foi necessária em 9 dos 10 pacientes estudados. PEEP foi significativamente superior com OLC (17 [17 - 19] vs. 8 cmH2O [7,25 - 11]; p = 0,007) e resultou em melhora significativa de oxigenação, sustentada após 24 h de seguimento, sem diferença na pressão de platô, pressão de distensão, complacência estática, ventilação-minuto, PaCO2 e pH (p > 0,05). OLC determinou redução significativa na percentagem de volume pulmonar total (VPT) não aerado (13% [10,5 22,5] vs. 37% [31 40,5]; p = 0,008), sem aumento significativo na percentagem de VPT hiperinsuflado (5% [1 13,5] vs. 2% [0 6,5]; p = 0,079). A análise baseada em massa pulmonar total (MPT) evidenciou resultados semelhantes: a percentagem de MPT não aerada com OLC foi significativamente menor (30% [23 48,5] vs. 58% [51 60]; p=0,008), sem aumento significativo na percentagem de MPT hiperinsuflada (1% [0 2] vs. 0 % [0 1]; p=0,084). Não houve diferenças significativas nas doses infundidas de vasopressores, balanço hídrico ou pressão arterial. Observou-se, também, redução significativa nos níveis plasmáticos de IL-6 com OLC (3,32 [2,16 9,46] vs. 4,11 ng/mL [3,26 11,02]; p=0,018) Concluimos que, quando comparada à ARDSnet, OLC melhorou a oxigenação, reduzindo a fração de regiões pulmonares não aeradas, sem aumento significativo nas regiões hiperinsufladas, com níveis semelhantes de pressão arterial e balanço hídrico. / Low tidal volumes are associated with a reduction in mortality in ALI / ARDS. Nevertheless, the application of recruitment maneuvers and high levels of PEEP are still controversial. The aim of this study was to compare the ARDSnet protocol with a strategy based on Open Lung Concept (OLC), applied in a sequential way, in terms of pulmonary function, computed tomography images and inflammation, in patients with ALI / ARDS. Ten patients fulfilling criteria for ALI /ARDS, based on the American-European Consensus Conference, with less than 48 hours of evolution, were included. For definitive selection, blood gas collected after 30 min application of 5 cmH2O PEEP and VT = 10 mL/kg had to demonstrate a PaO2/FIO2 < 300 mmHg. The patients were initially ventilated for 24 hours according to the ARDSnet protocol. After this period, if the PaO2/FIO2 was 350, an OLC strategy was adopted, with recruitment maneuver and PEEP titration. The recruitment maneuver was applied in PCV, with sequential 5 cmH2O increments in PEEP, starting from 20 cmH2O until PEEP = 30 cmH2O, maintaining a delta pressure of 20 cmH2O. The aim of PEEP titration was to reach PaO2/FIO2 > 350 and three levels were tested: 17, 19 and 21 cmH2O. Ventilation according to OLC (VT = 6 mL/kg and PEEP´s level found during titration) was applied for the next 24 hours. Whole lung computed tomography images (1.25 mm thickness with 15mm gap) were acquired after 24 hours of each strategy. The institution of OLC was necessary in 9 of the 10 studied patients. The PEEP was significantly higher during OLC (17 [17-19] vs 8 cmH2O [8-11]; p=0,007) and resulted in a significant improvement on oxygenation sustained for 24 hours of follow-up, with no significant differences in plateau pressure, static compliance, minute-ventilation, PaCO2 and pH (p > 0.05). OLC resulted in a significant reduction of the fraction of total lung volume that was non-aerated, as compared to ARDSnet protocol (13% [10,5 22,5] vs. 37% [31 40,5]; p = 0,008), without a significant increase of the fraction of total lung volume that was hyperinsuflated (5% [1 13,5] vs. 2% [0 6,5]; p = 0,079). The results based on lung mass analysis were similar. OLC was associated with a reduction of the fraction of total lung mass that was non-aerated 30% [23 48,5] vs. 58% [51 60]; p=0,008), without a significant increase of the fraction of total lung mass that was hyperinsuflated (1% [0 2] vs. 0 % [0 1]; p=0,084). There was also a reduction in plasma levels of IL-6 with OLC (3,32 [2,16 9,46] vs. 4,11 ng/mL [3,26 11,02]; p=0,018). We concluded that, when compared with ARDSnet protocol, OLC improved oxygenation, reducing the fraction of non-aerated regions without significant increment in hyperinflated areas, with comparable levels of hemodynamics and fluid balance

A disfunção de vias aéreas em pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratória Agudo (SDRA) é caracterizada por limitação do fluxo expiratório e hiperinsuflação dinâmica. As alterações morfológicas possivelmente associadas com tais alterações funcionais têm sido investigadas em modelos experimentais de lesão pulmonar aguda, que mostram necrose e descamação epitelial em vias aéreas distais. Entretanto, até o momento, essa avaliação não foi realizada em humanos. O objetivo deste estudo foi investigar as alterações estruturais e inflamatórias nas pequenas vias aéreas de pacientes com SDRA. Com este propósito, estudamos, retrospectivamente, o tecido pulmonar de 31 pacientes com SDRA (A: PaO2/FIO2<=200, 45±14anos, 16 homens) e 11 controles (C: 52±16anos, 7 homens) submetidos à autópsia. Por meio de análise de imagem, quantificamos a extensão das alterações epiteliais, a inflamação bronquiolar, a espessura da parede da via aérea e o conteúdo de proteínas da matriz extracelular (MEC) nas pequenas vias aéreas. As vias aéreas dos pacientes com SDRA apresentaram menor extensão de epitélio normal (A: 32,9±27.2%, C: 76,7±32.7%, p<0,001), maior extensão de descamação epitelial (A: 52,6±35.2%, C: 21,8±32.1%, p<0,01), maior índice de inflamação [A: 1(3), C: 0(1), p= 0,03], maior espessura da parede da via aérea (A: 138,7 ± 54,3 ?m, C: 86,4 ± 33,3 ?m, p< 0,01) e maior conteúdo de colágeno I, fibronectina, versicam e MMP-9 comparado aos controles (p<=0,03). Nos pacientes com SDRA, a extensão de epitélio normal apresentou correlação positiva com a PaO2/FiO2 (r=0,58; p=0,02) e correlação negativa com a pressão de platô utilizada (r=-0,52; p=0,04). A extensão de epitélio descamado apresentou correlação negativa com a PaO2/FiO2 (r=-0,52; p=0,04). Nossos dados mostram que as pequenas vias aéreas dos pacientes com SDRA apresentam alterações estruturais caracterizadas por descamação epitelial, inflamação e espessamento da parede com deposição de MEC. Estas alterações podem contribuir para as alterações funcionais observadas em pacientes com SDRA. / Airway dysfunction in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) is evidenced by expiratory flow limitation and dynamic hyperinflation. The morphological alterations potentially associated with these functional changes have been investigated in experimental models of Acute Lung Injury, which show epithelial necrosis and denudation in distal airways. To date, however, no study has focused on the morphological airway changes in lungs from human subjects with ARDS. Objective: To evaluate structural and inflammatory changes in distal airways in ARDS patients. Methods and Results: We retrospectively studied autopsy lung tissue from 31 ARDS patients (A: PaO2/FIO2<=200, 45±14years, 16 males) and 11 controls (C: 52±16years, 7 males). Using image analysis, we quantified the extension of epithelial changes, bronchiolar inflammation, airway wall thickness, and extracellular matrix (ECM) protein content in distal airways. ARDS airways showed a shorter extension of normal epithelium (A:32.9±27.2%, C:76.7±32.7%, p<0.001), a larger extension of epithelium denudation (A:52.6±35.2%, C:21.8±32.1%, p<0.01), increased airway inflammation (p=0.03), higher airway wall thickness (A:138.7±54.3?m, C:86.4±33.3?m, p<0.01), and higher airway content of collagen I, fibronectin, versican and MMP-9 compared to controls (p<=0.03). The extension of normal epithelium showed a positive correlation with PaO2/FiO2 (r=0.58; p=0.02) and a negative correlation with plateau pressure (r=-0.52; p=0.04). The extension of denuded epithelium showed a negative correlation with PaO2/FiO2 (r=-0.52; p=0.04). Conclusion: Structural changes in small airways of patients with ARDS were characterized by epithelial denudation, inflammation and airway wall thickening with ECM remodeling. These changes are likely to contribute to functional airway changes in patients with ARDS.

Alguns estudos sugerem que as pequenas vias aéreas têm um papel importante na fisiopatologia da lesão pulmonar aguda/ síndrome do desconforto respiratório agudo (LPA/SDRA). O epitélio respiratório que reveste as vias aéreas é capaz de liberar mediadores inflamatórios e está relacionado ainda com a produção de surfactante nas vias aéreas. Até o presente momento, existem poucos estudos que avaliaram se estas funções do epitélio que reveste as pequenas vias aéreas encontram-se alteradas na SDRA. No presente estudo, nós mensuramos a expressão da proteína de surfactante (PS) A e PS-B, a expressão de citocinas inflamatórias interleucina (IL)-6 e IL-8, e um índice de apoptose do epitélio que reveste as pequenas vias aéreas de pacientes com SDRA que foram submetidos a autópsia e comparamos estes resultados com os de indivíduos controle. Foram incluídos no estudo pulmões de autópsia de 31 pacientes com SDRA (PaO2/FiO2200, 45±14 anos, 16 homens) e 11 controles (52±16 anos, 7 homens). A expressão de IL-6, IL-8, PS-A e PS-B no epitélio das pequenas vias aéreas (diâmetro2.0mm) foi verificada através de reações de imunohistoquímica e análise de imagem. O índice de apoptose epitelial das vias aéreas foi avaliado através do método de TUNEL e da expressão de FAS/FASL. Avaliou-se ainda a densidade de células inflamatórias positivas para IL-6 e IL-8 na parede das pequenas vias aéreas. As vias aéreas dos pacientes com SDRA apresentaram maior expressão epitelial de IL-8 (p=0,006) e maior densidade de células inflamatórias expressando IL-6 (p=0,004) e IL-8 (p<0,001) quando comparadas com o grupo controle. Não houve diferenças na expressão epitelial de PS-A e PS-B ou no índice de apoptose epitelial entre os grupos SDRA e controle. Nossos resultados mostram que as pequenas vias aéreas participam da inflamação pulmonar de pacientes com SDRA, caracterizada pelo aumento na expressão de interleucinas próinflamatórias tanto em células inflamatórias da parede da via aérea quanto no epitélio. Nossos resultados sugerem ainda que a apoptose não é um mecanismo importante de morte de células epiteliais das vias aéreas de pacientes com SDRA / Recent studies suggest a role for distal airway injury in the pathophysiology of human ALI/ARDS. The epithelium lining the airways modulates airway function secreting a large number of molecules such as surfactant components and inflammatory mediators. So far, there is little information on how these secretory functions of the small airways are altered in ARDS. In the present study we assessed the airway expression of surfactant protein (SP) A and SP B, the expression of inflammatory cytokines IL-6 and IL-8, and an index of airway epithelial apoptosis of patients with ARDS submitted to autopsy and compared the results with those of control subjects. We studied autopsy lungs of 31 ARDS patients (PaO2/FiO2200, 45±14 years, 16 males) and 11 controls (52±16 years, 7 males). Using immunohistochemistry and image analysis, we quantified the expression of IL-6, IL-8 and SP-A and SP-B in the epithelium of small airways (diameter2.0mm). Airway epithelial apoptosis index was obtained with the TUNEL assay and FAS/FASL expression. We also quantified the density of inflammatory cells expressing IL-6 and IL-8 within the small airway walls. ARDS airways showed an increase in the epithelial expression of IL-8 (p=0.006) and an increased density of inflammatory cells expressing IL-6 (p=0.004) and IL-8 (p<0.001) when compared to controls. There were no differences in SP-A and SP-B epithelium expression or in epithelial apoptosis index between ARDS and controls. Our results show that the distal airways are involved in ARDS lung inflammation with higher expression of pro-inflammatory interleukins in both airway epithelial and inflammatory cells. Our results also suggest that apoptosis is not a major mechanism of airway epithelial cell death in ARDS