Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2017-11-17T12:54:09Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3046226 bytes, checksum: ad24171995edc5f39a7e2eaa3b5ffb67 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-17T12:54:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3046226 bytes, checksum: ad24171995edc5f39a7e2eaa3b5ffb67 (MD5) Previous issue date: 2016-12-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os rubrolídeos naturais e seus análogos sintéticos, bem como as y -hidroxi- y -lactamas e y -alquilideno- y -lactamas, apresentam grande variedade de atividades biológicas. Neste trabalho, eles foram usados como modelo para o desenvolvimento de novos compostos com potenciais atividades biológicas. Uma série de análogos aos rubrolídeos foi sintetizada e convertida nas y -hidroxi- y -lactamas e y -alquilideno- y - lactamas correspondentes. A rota sintética escolhida para a síntese desses compostos teve como material de partida o ácido mucobrômico, cuja redução com boroidreto de sódio levou à formação da 3,4-dibromofuran-2(5H)-ona com 81% de rendimento. Esse composto foi posteriormente submetido à reação de acoplamento de Suzuki com diferentes ácidos arilborônicos para a obtenção regiosseletiva de quatro novas 4-aril-3-bromofuran-2(5H)-onas, com rendimentos que variaram de 43% a 70%. Numa etapa posterior, as 4-aril-3-bromofuran-2(5H)-onas foram submetidas a reações de adição aldólica com diferentes aldeídos aromáticos. Essas reações foram realizadas na temperatura ambiente e na presença de N,N-diisopropiletilamina e tert- butildimetilsililtrifluorometanossulfonato. O tratamento dos adutos aldólicos obtidos com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno sob refluxo resultou na obtenção estereosseletiva de 13 y -alquilidenobutenolídeos análogos aos rubrolídeos na configuração Z, com rendimentos variando de 58% a 93%. Esses compostos foram convertidos nas y -hidroxi- y -lactamas correspondentes, por meio da reação de lactamização com isobutilamina a 0 oC, apresentando rendimentos que variaram de 81% a 97%. Finalmente, a desidratação das y -hidroxi- y -lactamas com ácido p- toluenossulfônico levou à formação das (Z) e (E)- y -alquilideno- y -lactamas, com rendimentos totais que variaram entre 77% e 94%. Após a purificação por coluna cromatográfica, apenas o isômero Z foi isolado. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por espectrometria de massas, espectroscopia no IV e RMN de 1 H e 13 C. Técnicas bidimensionais como HSQC e NOESY auxiliaram na atribuição de sinais dos espectros de RMN de hidrogênio e de carbono e na elucidação da configuração da ligação dupla das unidades y -alquilideno. Cinquenta e dois compostos foram sintetizados, sendo 51 inéditos. Todos os compostos foram submetidos a ensaios para avaliação da inibição do crescimento planctônico e inibição da formação de biofilme de duas bactérias de grande importância médica, Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis. Para S. aureus, a maioria dos compostos apresentaram IC 50 maior que 40 μg mL -1 . Apenas (Z)34a e (Z)34b inibiram fortemente o crescimento bacteriano (IC 50 = 5,6 e 1,8 μg mL -1 , respectivamente), e 32m e 33l apresentaram atividades moderadas (IC 50 = 13,8 e 18,9 μg mL -1 , respectivamente). Para S. epidermidis, os compostos exibiram, em sua maioria, IC 50 maior que 40 μg mL -1 . O composto 34b foi o único que demonstrou elevada atividade (IC 50 6,0 μg mL -1 ). De forma geral, os compostos não demonstraram atividade sobre a formação do biofilme de S. epidermidis. Entretanto, para S. aureus, cinco compostos foram capazes de inibir em 50% a formação de biofilme em concentrações menores que 10 μg mL -1 , destacando-se os compostos (Z)34e e (Z)34f, com valores de IC 50 iguais a 0,9 e 1,3 μg mL -1 , respectivamente. Os derivados lactâmicos aqui descritos apresentaram valores de IC 50 até quatro vezes menores do que os descritos anteriormente. Foi avaliada, ainda, a citotoxicidade dos compostos sintetizados sobre as linhagens de células tumorais SF-295 (glioblastoma), HCT-116 (carcinoma de cólon) e PC-3 (adenocarcinoma de próstata). Os compostos demonstraram baixo potencial de diminuição da viabilidade celular na concentração avaliada, e apenas o composto 32k apresentou atividade moderada, com redução de 50,4% da viabilidade celular sobre a linhagem HCT-116. Os compostos 33f, 33h, 33j, 33k, 34a, 34c, 34f e 34k apresentaram redução da viabilidade celular maior que 40% sobre, pelo menos, uma linhagem testada. / Natural rubrolides and their synthetic analogs, as well as y -hydroxy- y -lactams and y - alkylidene y -lactams, present a wide variety of biological activities. In this work, they were used as a model for the development of new compounds with potential biological activities. A series of analogs to the rubrolides was synthesized and converted into the corresponding y -hydroxy- y -lactams and y -alkylidene- y -lactams. The synthetic route chosen for the synthesis of these compounds had the starting material mucobromic acid, which reduction with sodium borohydride led to the formation of 3,4- dibromofuran-2-(5H)-one in 81% yield. This compound was subsequently subjected to the Suzuki coupling reaction with different arylboronic acids for the regioselective production of four novel 4-aryl-3-bromofuran-2-(5H)-ones in yields ranging from 43% to 70%. In a subsequent step, the 4-aryl-3-bromofuran-2-(5H)-ones were subjected to aldol addition reactions with different aromatic aldehydes. These reactions were carried out at room temperature and in the presence of N,N -diisopropylethylamine and tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate. Treatment of aldol adducts obtained with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene under reflux resulted in the stereoselective generation of 13 y -alkylidenobutenolides analogous to the rubrolides in the Z configuration, in yields ranging from 58% to 93%. These compounds were converted to the corresponding y -hydroxy- y -lactams by the lactamization reaction with isobutylamine at 0 °C, yields ranging from 81% to 97%. Finally, dehydration of y - hydroxy- y -lactams with p-toluenesulfonic acid led to the formation of (Z) and (E)- y - alkylidene- y -lactams, in total yields ranging from 77% to 94%. After purification by column chromatography, only the Z isomer was isolated. All synthesized compounds were characterized by mass spectrometry, IR spectroscopy and 1 H and 13 C NMR. Two- dimensional techniques such as HSQC and NOESY aided the assignment of signals from the hydrogen and carbon NMR spectra and elucidation of the y -alkylidene unit double bond configuration. Fifty-two compounds were synthesized, 51 of which were unpublished. All the compounds were tested for inhibition of planktonic growth and inhibition of biofilm formation of two highly important bacteria, Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. For S. aureus, most of the compounds had IC 50 greater than 40 μg mL -1 . Only (Z)34a and (Z)34b strongly inhibited bacterial growth (IC 50 = 5.6 and 1.8 μg mL -1 , respectively), and 32m and 33l presented moderate activities (IC 50 = 13.8 and 18.9 μg mL -1 , respectively). For S. epidermidis, the compounds exhibited, for the most part, IC 50 greater than 40 μg mL -1 . Compound 34b was the only one that demonstrated high activity (IC 50 6.0 μg mL -1 ). In general, the compounds did not demonstrate activity on the formation of the S. epidermidis biofilm. However, for S. aureus, five compounds were able to inhibit biofilm formation in concentrations lower than 10 μg mL -1 by 50%, with the compounds (Z)34e and (Z)34f, with the same IC 50 values To 0.9 and 1.3 μg mL -1 , respectively. The lactam derivatives described herein have IC 50 values up to four times lower than those described above. Cytotoxicity of the compounds synthesized on SF-295 (glioblastoma), HCT-116 (colon carcinoma) and PC-3 (prostate adenocarcinoma) tumor cell lines was also evaluated. The compounds showed low potential for decreased cell viability in the evaluated concentration, and only 32k showed moderate activity, with a reduction of 50.4% in cell viability over the HCT-116 lineage. Compounds 33f, 33h, 33j, 33k, 34a, 34c, 34f and 34k showed reduction of cell viability greater than 40% on at least one tested lineage.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2017-11-21T15:24:32Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 20136211 bytes, checksum: 27955f4b1fd7b5bdf978d63e7c835f6b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-21T15:24:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 20136211 bytes, checksum: 27955f4b1fd7b5bdf978d63e7c835f6b (MD5) Previous issue date: 2017-01-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os butenolídeos, que apresentam em sua estrutura o núcleo lactona α, -insaturada, são encontrados em produtos naturais e não naturais com diversas propriedades biológicas. Devido à prevalência dos butenolídeos substituídos, muitos esforços têm sido direcionados para explorar metodologias eficientes para suas sínteses e transformações. Entre elas, o acesso estereosseletivo dos derivados de butenolídeos -substituídos utilizando o conceito de vinilogia, o qual envolve a formação de ligação carbono-carbono com um eletrófilo apropriado na posição do butenolídeo, tem provocado um interesse crescente. Portanto, esta tese apresenta uma reação aldólica viníloga estereosseleva (VAR) eficiente, simples, escalável e diretamente estereosseletiva de butenolídeos -amino-substituídos (tetronamidas) com aldeídos. Esta tese também descreve as sínteses totais de butenolídeos contendo metabólitos naturais marinhos rubrolídeos pela bromação altamente regiosseletiva de fase tardia a partir de intermediários apropriados. Além disso, a tese inclui uma desalogenação redutiva de butenolídeos α-halo- -substituídos sob condições suaves com rendimentos elevados e regiosseletivos. Uma introdução ao contexto geral, incluindo estratégias sintéticas versáteis, sínteses totais e propriedades biológicas dos butenolídeos substituídos estão documentadas na seção: Capítulo 1. Sendo seguida por uma ilustração dos métodos selecionados para a construção do núcleo de butenolídeos. São também discutidos os vários métodos para a preparação de alguns produtos naturais selecionados que possuem o núcleo de butenolídeo ou sintetizados a partir de butenolídeos que atuam como “building blocks”. Finalmente, foram descritos alguns butenolídeos sintéticos que são comercializados como medicamentos ou agroquimicos recentemente. Os resultados da VAR estereosseletiva de tetronamidas estão apresentatos no Capítulo 2. O procedimento descrito, simples e escalável, funciona bem com aldeídos aromáticos e alifáticos, proporcionando principalmente os adutos correspondentes de syn-aldol. Em muitos casos, estes últimos são obtidos isentos dos seus isômeros anti com rendimentos elevados. Foi também realizado um estudo computacional detalhado. Os estudos experimentais e computacionais sugerem que a diastereosseletividade observada surge através da interconversão do isômero anti-syn, através da reação reversível retro-aldólica. No Capítulo 3, as estruturas cristalinas de alguns produtos aldólicos de tetronamida com dois estereocentros foram descritos. Os compostos relacionados revelaram tendências conformacionais e supramoleculares com padrões de substituição do anel aromático/heteroaromático. Tais tendências foram racionalizadas com base nos perfis energéticos dos principais confôrmeros. A principal contribuição deste estudo refere-se ao controle sobre a conformação molecular de tetronamidas que apresentam várias ligações que permitem giros, além da elevada liberdade conformacional através do padrão de substituição de um único anel. As primeiras sínteses totais de produtos naturais marinhos, os rubrolídeos I e O e alguns de seus derivados não naturais são relatadas no Capítulo 4. Uma versátil estratégia de bromação na última etapa permitiu a funcionalização dos anéis aromáticos de maneira altamente regiosseletiva, permitindo o acesso rápido aos alvos, rubrolídeos, a partir de precursores comuns. Posteriormente, a cloração regiosselectiva foi também aplicada à preparação de análogos sintéticos biologicamente importantes a partir de precursores facilmente acessíveis. No Capítulo 5, foi relatado a desalogenação redutiva catalisada por paládio binário de butenolídeos α-halo- -substituídos. O procedimento sintético permitiu o acesso rápido aos butenolídeos substituídos sob condições suaves, com rendimentos elevados e excelente regiosseletividade. Além disso, uma nova proposta para a síntese dos rubrolídeos E, F e composto com a estrutura correspondente à descrita para 3"-bromorubrolídeo F de ocorrência natural utilizando este mesmo protocolo. / Butenolides are α, -unsaturated lactone and are found in many natural and unnatural products with diverse biological properties. Owing to the prevalence of the substituted butenolides, much effort has been directed towards developing efficient methodologies for their synthesis and transformations. Among them, stereoselective access of the -substituted butenolide derivatives by utilizing the concept of vinylogy, which usually involves the carbon– carbon formation with an appropriate electrophile at the -position of butenolides, has triggered increasing interest. This thesis presents an efficient, simple, scalable and direct stereoselective vinylogous aldol reaction (VAR) of -aminosubstituted butenolides (tetronamides) with aldehydes. In addition, this thesis also describes the total syntheses of butenolide core bearing marine natural metabolites, rubrolides by using a highly regioselective late-stage bromination from appropriate intermediates, and apprises a facile reductive dehalogenation of α-halo- -substituted butenolides. An introduction to the general background, including versatile synthetic strategies, total syntheses, and biological properties of substituted butenolides is documented in Chapter 1. It is followed by an illustration of selected methods for construction of the butenolide core. Also discussed are the various methods for preparation of some selected natural products which either possess a butenolide core or synthesized from butenolide building blocks. Finally, some synthetic butenolide derivatives are described which are recently marketed as either medicines or agrochemicals. The results of the stereoselective VAR of tetronamides are compiled in Chapter 2. The described procedure, is simple and scalable, works well with both aromatic and aliphatic aldehydes, and affords mainly the corresponding syn-aldol adducts. In many cases, the latter are obtained essentially free of their anti-isomers in high yields. A detailed computational study was also carried out to establish the reaction mechanism. The experimental and computational studies suggest that the observed diastereoselectivity arises through anti–syn isomer interconversion, enabled by an iterative retro-aldol/aldol reaction. In Chapter 3, the crystal structures of several tetronamide aldol products with two stereocenters are described. Those compounds revealed conformational and supramolecular trends with the substitution pattern of a side aromatic/ heteroaromatic ring. The major contribution of this study concerns the control over the molecular conformation of tetronamide aldolates bearing several rotatable bonds and the high conformational freedom through the substitution pattern of a single ring. The first total syntheses of the marine natural products rubrolides I and O and some of their unnatural congeners are reported in Chapter 4. A versatile late-stage bromination strategy allowed functionalization of the aromatic rings in a highly regioselective fashion, enabling rapid access to the target rubrolides from common precursors. Next, the regioselective chlorination was also applied to the preparation of biologically important synthetic analogous of rubrolides from easily accessible precursors. In Chapter 5, a binary palladium catalyzed reductive dehalogenation of α-halo- -substituted butenolides is documented. The synthetic procedure allowed rapid access to the -substituted butenolides under mild conditions with high yields and excellent regioselectivity. In addition, a protecting group free step-economical synthesis of rubrolides E, F and γ”-bromorubrolide F has been reported by employing this protocol.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-05-06T09:42:19Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 5003683 bytes, checksum: cc5c4cd3562b6a93272625f64ae88764 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-06T09:42:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 5003683 bytes, checksum: cc5c4cd3562b6a93272625f64ae88764 (MD5) Previous issue date: 2015-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os rubrolídeos e os furanocembranolídeos são butenolídeos naturais que apresentam variadas atividades biológicas. Neste trabalho, foram sintetizados compostos análogos aos rubrolídeos, suas atividades de inibição do transporte de elétrons fotossintético foram avaliadas e seus mecanismos de inibição na cadeia transportadora de elétrons foram elucidados. Além disso, as melhores condições reacionais para obtenção de dois importantes intermediários sintéticos do furanocembranolídeo deoxipukalídeo foram avaliadas ((R,Z)-tert-butil(6-iodo-5-metilexa-1,5-dien-3- iloxi)dimetilsilano e (S)-2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-il)-6-(triisopropilsililoxi)hexil) furano-3-caboxilato de metila). Para a síntese dos compostos análogos aos rubrolídeos, o ácido mucobrômico foi utilizado como material de partida. A reação de redução do mesmo com NaBH4 e posterior acidificação gerou a lactona 3,4-dibromofuran-2(5H)-ona. Para obtenção dos compostos 3,4- dibromo-5-(arilideno)furan-2(5H)-ona, 3,4-dibromofuran-2(5H)-ona foi submetida a etapa de alquilidenação, utilizando DIPEA e TBDMSOTf para condensação aldólica e DBU, sob refluxo, para reação de eliminação. Para síntese dos compostos 3-bromo-4-aril-5-(arilideno)furan-2(5H)-ona, 3,4- dibromofuran-2(5H)-ona foi submetida primeiramente a reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miayura e posteriormente a reação de alquilidenação, sob as mesmas condições anteriores. Utilizando m- nitroaldeído na reação de alquilidenação, observou-se a formação de ciclopenteno-1,3-diona como produto majoritário. Os compostos hidroxilados foram obtidos após etapa de desproteção com BBr 3. De uma forma geral, os compostos que apresentaram as maiores atividades de inibição do transporte de elétrons fotossintético foram os que possuíam grupos retiradores de elétrons. Todos os compostos que inibiram a síntese de ATP xxx também inibiram o fluxo de elétrons sob as três condições avaliadas (basal, fosforilante e desacoplada) e foram considerados inibidores da reação de Hill. Os estudos de inibição do transporte de elétrons no FSI, FSII, reações parciais e estudos dos transientes de fluorescência da clorofila a revelaram que os compostos mais ativos agem em nível de Q B no FSII, de forma similar ao herbicida comercial DCMU. Para síntese do fragmento (R,Z)-tert- butil(6-iodo-5-metilexa-1,5-dien-3-iloxi)dimetilsilano, o álcool (S)-glicidol foi utilizado com material de partida. As etapas subsequentes foram reação de proteção com TBDMSCl, abertura do epóxido com o ânion trimetilsililetin-1- ido/desproteção, anti-carbometalação/iodação, sulfonilação regiosseletiva/formação do epóxido, formação do álcool alílico pela reação do epóxido com o ânion metilídeo de dimetilsufônio e proteção com TBDMSCl. Para síntese do fragmento (S)-2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-il)-6- (triisopropilsililoxi)hexil)furano-3-caboxilato de metila, o álcool (S)-perílico foi utilizado como material de partida. As etapas subsequentes foram reação de proteção com TIPSCl, vinilaluminação/adição ao reação aldeído, de ozonólise, transacetalização, reação de metátese de fechamento de anel e aromatização catalisada por ácido. Tanto a obtenção de (R,Z)-tert-butil(6-iodo-5-metilexa-1,5-dien-3-iloxi)dimetilsilano quanto de (S)-2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-il)-6-(triisopropilsililoxi)hexil)furano-3-caboxilato de metila só foram possíveis mediante modificações na metodologia proposta por Donohoe et al., 2008. Neste trabalho, também foram avaliadas rotas alternativas para síntese de ((R,Z)-tert-butil(6-iodo-5-metilexa-1,5-dien- 3-iloxi)dimetilsilano e (S)-2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-il)-6-(triisopropilsililoxi) hexil)furano-3-caboxilato de metila a partir dos mesmos precursores, entretanto apresentaram ineficiência logo na primeira etapa. / Rubrolides and furanocembranolides are natural butenolides that present various biological activities. In this study, analogues of rubrolídeos were synthesized, their inhibition activities of the photosynthetic electron transport were studied, and their mechanism of action in the electron transport chain were elucidated. Moreover, the best reaction conditions to obtain two important fragments of the furanocembranolide deoxypukalide were evaluated ((R,Z)-tert-butyl(6-iodo-5-methylhexa-1,5-dien-3-yloxy)dimethyl silane (S)-methyl and 2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-yl)-6-(triisopropylsilyloxy) hexyl)furan-3-carboxylate). Mucobromic acid was used as starting material for the synthesis of the analogues to rubrolides. After reduction with NaBH 4 and subsequent acidification, the compound 3,4-dibromofuran-2(5H)-one was obtained. The lactone 3,4-dibromofuran-2(5H)-one was subjected to alkylidenations steps using DIPEA, TBDMSOTf, and various aromatic aldehydes for aldol condensation, and DBU under reflux for elimination reaction, affording 3,4-dibromo-5-(arylidene)furan-2(5H)-one. For the synthesis of compounds 3-bromo-4-aryl-5-(arylidene)furan-2(5H)-one, 3,4- dibromofuran-2(5H)-one was first subjected to cross-coupling reaction of Suzuki-Miayura, followed by alkylidenations reactions under the same conditions described above. Interestingly cyclopentene-1,3-diones, instead of analogues of the rubrolides, were obtained as major products when m- nitroaldeído was used in the alkylidenations. The hydroxylated compounds were obtained after deprotection with BBr 3. In general, the compounds with the highest inhibitory activity of photosynthetic electron transport were those having electron withdrawing groups. All compounds that inhibited the synthesis of ATP also inhibited the electron flow measured under basal, phosphorylating and uncoupled conditions, thus being considered as Hill xxxii reaction inhibitors. The electron transport inhibition studies in PSI, PSII, partial reactions, and studies of fluorescence transient of the chlorophyll a, revealed that the most active compounds act at the QB level of PSII, similarly to the commercial herbicide DCMU. To the synthesis of (R,Z)-tert-butyl(6- iodo-5-methylhexa-1,5-dien-3-yloxy)dimethylsilane and (S)-methyl 2-(5-oxo- 2-(prop-1-en-2-yl)-6-(triisopropylsilyloxy)hexyl)furan-3-carboxylate), two fragments of the furanocembranolide deoxypukalide, the alcohols (S)-glycidol and (S)-perílico were used starting materials, respectively. (S)-glycidol were protected with TBDMSCl, followed by the opening of the epoxide ring with the anion trimethylsilyletin-1-ide/deprotection, anti-carbometalation/iodination, regioselective sulfonylation/formation of the epoxide, formation of the allyl alcohol by reaction with dimethylsulfonium methylide, and protection reaction with TBDMSCl. The alcohol (S)-perílico was was protected with TIPSCl, followed by ozonolysis, vinylalumination reaction/addition to the aldehyde, transacetalization, ring closing metathesis and aromatization catalysed by acid. The synthesis yloxy)dimethylsilane of and (R,Z)-tert-butyl(6-iodo-5-methylhexa-1,5-dien-3- (S)-methyl (triisopropylsilyloxy)hexyl)furan-3-carboxylate) 2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-yl)-6- were only possible with modifications in the methodology proposed by Donohoe et al. (2008). Also, alternative routes for the synthesis of (R,Z)-tert-butyl(6-iodo-5-methylhexa- 1,5-dien-3-yloxy)dimethylsilane and (S)-methyl 2-(5-oxo-2-(prop-1-en-2-yl)-6- (triisopropylsilyloxy)hexyl)furan-3-carboxylate) were investigated, but without success at the first synthetic step.