Mesmo a isquemia sendo a terceira causa de morte em países industrializados, os mecanismos relacionados a esta doença ainda continuam polêmicos e obscuros. Utilizou-se a técnica de privação de oxigênio e glicose (OGD) em fatias do hipocampo de rato para investigar parâmetros mitocondriais, neurais, astrogliais e metabólicos no período de isquemia e durante o período de reoxigenação. Os resultados mostraram uma diminuição na atividade mitocondrial durante o período isquêmico que foi mantido durante todo o período de reoxigenação. Analisando o sobrenadante destas fatias submetidas à OGD, foi observado que os níveis de LDH, NSE e GFAP se elevaram. Com relação aos níveis de lactato, verificou-se sua diminuição durante todos os períodos. Os níveis de S100B estavam elevados somente durante o período de reoxigenação. Este aumento pode ser tanto um mecanismo de neuroproteção desta proteína frente ao insulto ou ainda uma liberação por dano celular astrocitário. Além disso, foi observado um grande aumento nos níveis de glutamato durante a isquemia e este aumento retornou no período de reoxigenação. Por fim, houve uma diminuição na captação de glutamato somente no período de reoxigenação. Todos estes resultados podem ser conseqüência de uma hiper-estimulação dos receptores glutamatérgicos devido ao insulto isquêmico. Em resumo, nosso estudo mostrou alterações em diversos parâmetros neuroquímicos específicos tanto no período isquêmico quanto na reoxigenação, mostrando que cada tipo celular, reage diferentemente frente ao insulto isquêmico na técnica de OGD in vitro. / Stroke is the third cause of mortality in industrialized countries, and the mechanisms related to this disease are polemic and unclear. Oxygen and glucose deprivation (OGD) in acute rat hippocampal slices was performed to investigate mitochondrial, neural, astroglial and metabolic neurochemical parameters at different ischemic and reoxygenation periods. Results showed the mitochondrial activity decrease due energy failure during ischemic insult and reoxygenation time. In the supernatant medium, LDH, NSE and glutamate levels were increased and the lactate decrease by the lack of energy observed in the ischemic period. Parameters such as GFAP, S100B and glutamate uptake suffered alterations only at the reoxygenation period. These results have shown the vulnerability of neurons facing ischemic insult. Meanwhile, it was also observed a delayed injure of astrocytes only at reoxygenation time, which demonstrate the difference between cell types at OGD. In summary, our finding has shown altered at specific neurochemical parameters in OGD in vitro which features the ischemic episodes and reoxygenation periods.

Esta tese de doutorado aborda o assunto apneia do sono, especialmente a síndrome de apneia e hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) como principal motivo de investigação. Nosso estudo teve como objetivo estudar o mecanismo fisiológico de funcionamento da válvula expiratória nasal (nEPAP) denominada Provent. Trata-se de um dispositivo descartável utilizado em ambas as narinas e que permite a inspiração normal, porém oferece resistência à expiração, fazendo com que o próprio paciente gere uma determinada pressão expiratória nasal. Este mecanismo de atuação da válvula determina algum grau de modificação na via aérea superior e no pulmão. Embora já se saiba que este dispositivo é efetivo no tratamento de pacientes com SAHOS leve e moderada3 o seu mecanismo fisiológico de funcionamento ainda não está completamente entendido. Utilizamos um método de ressonância magnética para avaliar a via aérea superior e o pulmão de pacientes em utilização do Provent nasal. Estudamos dez pacientes, 7 homens e 3 mulheres, entre 30 e 62 anos, com diagnóstico clínico de SAHOS e confirmado pela polissonografia (IAH>5 ev/h). Realizamos então, em diferentes momentos, polissonografia diagnóstica, polissonografia em uso da válvula nasal e exame de imagem (ressonância magnética). A faringe e o pulmão foram inspecionados e medidos durante alguns ciclos respiratórios, com e sem a válvula nasal. Neste estudo, validamos o exame de Ressonância Magnética para a avaliação da área transversal da via aérea superior e da capacidade residual funcional durante a respiração através da válvula nasal. Com os nossos resultados reforçamos os achados anteriores da literatura referentes aos três possíveis mecanismos de funcionamento desta válvula nasal: hiperinflação pulmonar importante aumentando a tração na traqueia, uma tendência à dilatação da faringe durante a expiração que se mantém no início da inspiração reduzindo a colapsabilidade da faringe e, finalmente, hipoventilação e aumento de PCO2. Considerando estes resultados, podemos dizer que a pressão expiratória positiva nasal pode ser uma alternativa de tratamento da SAHOS. Os resultados deste estudo são apresentados sob a forma de artigo já publicado em revista internacional de alto impacto científico (Journal of Applied Physiology). Adicionalmente, na forma de apêndice, realizamos outro estudo objetivando estudar o comportamento da SAHOS na Doença de Parkinson e as alterações ocasionadas em marcadores periféricos de lesão neuronal, especificamente a proteína S100B e a Enolase. Os transtornos do sono, incluindo os distúrbios respiratórios, são frequentes nos pacientes com Doença de Parkinson (DP), e, estudos já realizados mostram que a proteína S100B pode estar aumentada tanto em pacientes com SAHOS1 como naqueles com Doença de Parkinson2, sugerindo a possibilidade de algum grau de dano neuronal nestes pacientes quando comparados com indivíduos normais. Estes achados serviram de motivação para o estudo das variáveis neurofisiológicas do sono e do comportamento de biomarcadores em pacientes com Parkinson e, supostamente, SAHOS concomitantemente. / The issue of this doctoral thesis is Obstructive Sleep Apnea (OSA). Our study intended to clarify the mechanism of action of nEPAP (Nasal Expiratory Positive Airway Pressure), delivered with a disposable device (Provent, Ventus Medical). It has been shown to improve sleep disordered breathing (SDB) in some subjects3, but how it works is still not completely understood. We studied 10 patients, 7 males and 3 females, age between 30 and 62 years old, with clinic OSA and confirmed by sleep study (IHA>5). Sleep studies were performed in different nights, a night for diagnostic of OSA and other night under nasal valve. We did use MRI (Magnetic Resonance Imaging) to see upper airway and lung in patients wearing Provent. The present study demonstrate that significant hyperinflation (an increase in end expiratory lung volume) occurs during breathing through the device. In addition, there may be some trend to dilate the UA during expiration, and this may carry over into inspiration, providing a second mechanism to reduce the tendency of the UA to collapse in patients with SDB. Finally, we were able to show significant hypoventilation and a rise in PCO2 during breathing through the nEPAP during wakefulness, which may persist into sleep. Results are presented in the format of a paper published in a international journal with high scientific impact (Journal of Applied Physiology). In addition, as appendix, we did perform other protocol intended to study OSA in the Parkinson Disease (PD) and correlation with detectable levels of S100B and NSE, biochemical markers of neuronal damage. Sleep breathing disorders are frequent in Parkinson Disease and there are some studies showing that S100B, a known biochemical marker of astrocyte damage, is increased in both SAOS and PD1 2, suggesting a possible neuronal damage while compared to controls. These findings were motivation to investigate biochemical markers and sleep in patients with Parkinson. Our results suggest that sleep disturbance in PD causes a worse sleep quality and leads to S100B elevation during the night. Probably PD patients are suffering some degree of brain damage during the night that trigger a S100B response.

Esta tese de doutorado aborda o assunto apneia do sono, especialmente a síndrome de apneia e hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) como principal motivo de investigação. Nosso estudo teve como objetivo estudar o mecanismo fisiológico de funcionamento da válvula expiratória nasal (nEPAP) denominada Provent. Trata-se de um dispositivo descartável utilizado em ambas as narinas e que permite a inspiração normal, porém oferece resistência à expiração, fazendo com que o próprio paciente gere uma determinada pressão expiratória nasal. Este mecanismo de atuação da válvula determina algum grau de modificação na via aérea superior e no pulmão. Embora já se saiba que este dispositivo é efetivo no tratamento de pacientes com SAHOS leve e moderada3 o seu mecanismo fisiológico de funcionamento ainda não está completamente entendido. Utilizamos um método de ressonância magnética para avaliar a via aérea superior e o pulmão de pacientes em utilização do Provent nasal. Estudamos dez pacientes, 7 homens e 3 mulheres, entre 30 e 62 anos, com diagnóstico clínico de SAHOS e confirmado pela polissonografia (IAH>5 ev/h). Realizamos então, em diferentes momentos, polissonografia diagnóstica, polissonografia em uso da válvula nasal e exame de imagem (ressonância magnética). A faringe e o pulmão foram inspecionados e medidos durante alguns ciclos respiratórios, com e sem a válvula nasal. Neste estudo, validamos o exame de Ressonância Magnética para a avaliação da área transversal da via aérea superior e da capacidade residual funcional durante a respiração através da válvula nasal. Com os nossos resultados reforçamos os achados anteriores da literatura referentes aos três possíveis mecanismos de funcionamento desta válvula nasal: hiperinflação pulmonar importante aumentando a tração na traqueia, uma tendência à dilatação da faringe durante a expiração que se mantém no início da inspiração reduzindo a colapsabilidade da faringe e, finalmente, hipoventilação e aumento de PCO2. Considerando estes resultados, podemos dizer que a pressão expiratória positiva nasal pode ser uma alternativa de tratamento da SAHOS. Os resultados deste estudo são apresentados sob a forma de artigo já publicado em revista internacional de alto impacto científico (Journal of Applied Physiology). Adicionalmente, na forma de apêndice, realizamos outro estudo objetivando estudar o comportamento da SAHOS na Doença de Parkinson e as alterações ocasionadas em marcadores periféricos de lesão neuronal, especificamente a proteína S100B e a Enolase. Os transtornos do sono, incluindo os distúrbios respiratórios, são frequentes nos pacientes com Doença de Parkinson (DP), e, estudos já realizados mostram que a proteína S100B pode estar aumentada tanto em pacientes com SAHOS1 como naqueles com Doença de Parkinson2, sugerindo a possibilidade de algum grau de dano neuronal nestes pacientes quando comparados com indivíduos normais. Estes achados serviram de motivação para o estudo das variáveis neurofisiológicas do sono e do comportamento de biomarcadores em pacientes com Parkinson e, supostamente, SAHOS concomitantemente. / The issue of this doctoral thesis is Obstructive Sleep Apnea (OSA). Our study intended to clarify the mechanism of action of nEPAP (Nasal Expiratory Positive Airway Pressure), delivered with a disposable device (Provent, Ventus Medical). It has been shown to improve sleep disordered breathing (SDB) in some subjects3, but how it works is still not completely understood. We studied 10 patients, 7 males and 3 females, age between 30 and 62 years old, with clinic OSA and confirmed by sleep study (IHA>5). Sleep studies were performed in different nights, a night for diagnostic of OSA and other night under nasal valve. We did use MRI (Magnetic Resonance Imaging) to see upper airway and lung in patients wearing Provent. The present study demonstrate that significant hyperinflation (an increase in end expiratory lung volume) occurs during breathing through the device. In addition, there may be some trend to dilate the UA during expiration, and this may carry over into inspiration, providing a second mechanism to reduce the tendency of the UA to collapse in patients with SDB. Finally, we were able to show significant hypoventilation and a rise in PCO2 during breathing through the nEPAP during wakefulness, which may persist into sleep. Results are presented in the format of a paper published in a international journal with high scientific impact (Journal of Applied Physiology). In addition, as appendix, we did perform other protocol intended to study OSA in the Parkinson Disease (PD) and correlation with detectable levels of S100B and NSE, biochemical markers of neuronal damage. Sleep breathing disorders are frequent in Parkinson Disease and there are some studies showing that S100B, a known biochemical marker of astrocyte damage, is increased in both SAOS and PD1 2, suggesting a possible neuronal damage while compared to controls. These findings were motivation to investigate biochemical markers and sleep in patients with Parkinson. Our results suggest that sleep disturbance in PD causes a worse sleep quality and leads to S100B elevation during the night. Probably PD patients are suffering some degree of brain damage during the night that trigger a S100B response.

Mesmo a isquemia sendo a terceira causa de morte em países industrializados, os mecanismos relacionados a esta doença ainda continuam polêmicos e obscuros. Utilizou-se a técnica de privação de oxigênio e glicose (OGD) em fatias do hipocampo de rato para investigar parâmetros mitocondriais, neurais, astrogliais e metabólicos no período de isquemia e durante o período de reoxigenação. Os resultados mostraram uma diminuição na atividade mitocondrial durante o período isquêmico que foi mantido durante todo o período de reoxigenação. Analisando o sobrenadante destas fatias submetidas à OGD, foi observado que os níveis de LDH, NSE e GFAP se elevaram. Com relação aos níveis de lactato, verificou-se sua diminuição durante todos os períodos. Os níveis de S100B estavam elevados somente durante o período de reoxigenação. Este aumento pode ser tanto um mecanismo de neuroproteção desta proteína frente ao insulto ou ainda uma liberação por dano celular astrocitário. Além disso, foi observado um grande aumento nos níveis de glutamato durante a isquemia e este aumento retornou no período de reoxigenação. Por fim, houve uma diminuição na captação de glutamato somente no período de reoxigenação. Todos estes resultados podem ser conseqüência de uma hiper-estimulação dos receptores glutamatérgicos devido ao insulto isquêmico. Em resumo, nosso estudo mostrou alterações em diversos parâmetros neuroquímicos específicos tanto no período isquêmico quanto na reoxigenação, mostrando que cada tipo celular, reage diferentemente frente ao insulto isquêmico na técnica de OGD in vitro. / Stroke is the third cause of mortality in industrialized countries, and the mechanisms related to this disease are polemic and unclear. Oxygen and glucose deprivation (OGD) in acute rat hippocampal slices was performed to investigate mitochondrial, neural, astroglial and metabolic neurochemical parameters at different ischemic and reoxygenation periods. Results showed the mitochondrial activity decrease due energy failure during ischemic insult and reoxygenation time. In the supernatant medium, LDH, NSE and glutamate levels were increased and the lactate decrease by the lack of energy observed in the ischemic period. Parameters such as GFAP, S100B and glutamate uptake suffered alterations only at the reoxygenation period. These results have shown the vulnerability of neurons facing ischemic insult. Meanwhile, it was also observed a delayed injure of astrocytes only at reoxygenation time, which demonstrate the difference between cell types at OGD. In summary, our finding has shown altered at specific neurochemical parameters in OGD in vitro which features the ischemic episodes and reoxygenation periods.

Mesmo a isquemia sendo a terceira causa de morte em países industrializados, os mecanismos relacionados a esta doença ainda continuam polêmicos e obscuros. Utilizou-se a técnica de privação de oxigênio e glicose (OGD) em fatias do hipocampo de rato para investigar parâmetros mitocondriais, neurais, astrogliais e metabólicos no período de isquemia e durante o período de reoxigenação. Os resultados mostraram uma diminuição na atividade mitocondrial durante o período isquêmico que foi mantido durante todo o período de reoxigenação. Analisando o sobrenadante destas fatias submetidas à OGD, foi observado que os níveis de LDH, NSE e GFAP se elevaram. Com relação aos níveis de lactato, verificou-se sua diminuição durante todos os períodos. Os níveis de S100B estavam elevados somente durante o período de reoxigenação. Este aumento pode ser tanto um mecanismo de neuroproteção desta proteína frente ao insulto ou ainda uma liberação por dano celular astrocitário. Além disso, foi observado um grande aumento nos níveis de glutamato durante a isquemia e este aumento retornou no período de reoxigenação. Por fim, houve uma diminuição na captação de glutamato somente no período de reoxigenação. Todos estes resultados podem ser conseqüência de uma hiper-estimulação dos receptores glutamatérgicos devido ao insulto isquêmico. Em resumo, nosso estudo mostrou alterações em diversos parâmetros neuroquímicos específicos tanto no período isquêmico quanto na reoxigenação, mostrando que cada tipo celular, reage diferentemente frente ao insulto isquêmico na técnica de OGD in vitro. / Stroke is the third cause of mortality in industrialized countries, and the mechanisms related to this disease are polemic and unclear. Oxygen and glucose deprivation (OGD) in acute rat hippocampal slices was performed to investigate mitochondrial, neural, astroglial and metabolic neurochemical parameters at different ischemic and reoxygenation periods. Results showed the mitochondrial activity decrease due energy failure during ischemic insult and reoxygenation time. In the supernatant medium, LDH, NSE and glutamate levels were increased and the lactate decrease by the lack of energy observed in the ischemic period. Parameters such as GFAP, S100B and glutamate uptake suffered alterations only at the reoxygenation period. These results have shown the vulnerability of neurons facing ischemic insult. Meanwhile, it was also observed a delayed injure of astrocytes only at reoxygenation time, which demonstrate the difference between cell types at OGD. In summary, our finding has shown altered at specific neurochemical parameters in OGD in vitro which features the ischemic episodes and reoxygenation periods.

Esta tese de doutorado aborda o assunto apneia do sono, especialmente a síndrome de apneia e hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) como principal motivo de investigação. Nosso estudo teve como objetivo estudar o mecanismo fisiológico de funcionamento da válvula expiratória nasal (nEPAP) denominada Provent. Trata-se de um dispositivo descartável utilizado em ambas as narinas e que permite a inspiração normal, porém oferece resistência à expiração, fazendo com que o próprio paciente gere uma determinada pressão expiratória nasal. Este mecanismo de atuação da válvula determina algum grau de modificação na via aérea superior e no pulmão. Embora já se saiba que este dispositivo é efetivo no tratamento de pacientes com SAHOS leve e moderada3 o seu mecanismo fisiológico de funcionamento ainda não está completamente entendido. Utilizamos um método de ressonância magnética para avaliar a via aérea superior e o pulmão de pacientes em utilização do Provent nasal. Estudamos dez pacientes, 7 homens e 3 mulheres, entre 30 e 62 anos, com diagnóstico clínico de SAHOS e confirmado pela polissonografia (IAH>5 ev/h). Realizamos então, em diferentes momentos, polissonografia diagnóstica, polissonografia em uso da válvula nasal e exame de imagem (ressonância magnética). A faringe e o pulmão foram inspecionados e medidos durante alguns ciclos respiratórios, com e sem a válvula nasal. Neste estudo, validamos o exame de Ressonância Magnética para a avaliação da área transversal da via aérea superior e da capacidade residual funcional durante a respiração através da válvula nasal. Com os nossos resultados reforçamos os achados anteriores da literatura referentes aos três possíveis mecanismos de funcionamento desta válvula nasal: hiperinflação pulmonar importante aumentando a tração na traqueia, uma tendência à dilatação da faringe durante a expiração que se mantém no início da inspiração reduzindo a colapsabilidade da faringe e, finalmente, hipoventilação e aumento de PCO2. Considerando estes resultados, podemos dizer que a pressão expiratória positiva nasal pode ser uma alternativa de tratamento da SAHOS. Os resultados deste estudo são apresentados sob a forma de artigo já publicado em revista internacional de alto impacto científico (Journal of Applied Physiology). Adicionalmente, na forma de apêndice, realizamos outro estudo objetivando estudar o comportamento da SAHOS na Doença de Parkinson e as alterações ocasionadas em marcadores periféricos de lesão neuronal, especificamente a proteína S100B e a Enolase. Os transtornos do sono, incluindo os distúrbios respiratórios, são frequentes nos pacientes com Doença de Parkinson (DP), e, estudos já realizados mostram que a proteína S100B pode estar aumentada tanto em pacientes com SAHOS1 como naqueles com Doença de Parkinson2, sugerindo a possibilidade de algum grau de dano neuronal nestes pacientes quando comparados com indivíduos normais. Estes achados serviram de motivação para o estudo das variáveis neurofisiológicas do sono e do comportamento de biomarcadores em pacientes com Parkinson e, supostamente, SAHOS concomitantemente. / The issue of this doctoral thesis is Obstructive Sleep Apnea (OSA). Our study intended to clarify the mechanism of action of nEPAP (Nasal Expiratory Positive Airway Pressure), delivered with a disposable device (Provent, Ventus Medical). It has been shown to improve sleep disordered breathing (SDB) in some subjects3, but how it works is still not completely understood. We studied 10 patients, 7 males and 3 females, age between 30 and 62 years old, with clinic OSA and confirmed by sleep study (IHA>5). Sleep studies were performed in different nights, a night for diagnostic of OSA and other night under nasal valve. We did use MRI (Magnetic Resonance Imaging) to see upper airway and lung in patients wearing Provent. The present study demonstrate that significant hyperinflation (an increase in end expiratory lung volume) occurs during breathing through the device. In addition, there may be some trend to dilate the UA during expiration, and this may carry over into inspiration, providing a second mechanism to reduce the tendency of the UA to collapse in patients with SDB. Finally, we were able to show significant hypoventilation and a rise in PCO2 during breathing through the nEPAP during wakefulness, which may persist into sleep. Results are presented in the format of a paper published in a international journal with high scientific impact (Journal of Applied Physiology). In addition, as appendix, we did perform other protocol intended to study OSA in the Parkinson Disease (PD) and correlation with detectable levels of S100B and NSE, biochemical markers of neuronal damage. Sleep breathing disorders are frequent in Parkinson Disease and there are some studies showing that S100B, a known biochemical marker of astrocyte damage, is increased in both SAOS and PD1 2, suggesting a possible neuronal damage while compared to controls. These findings were motivation to investigate biochemical markers and sleep in patients with Parkinson. Our results suggest that sleep disturbance in PD causes a worse sleep quality and leads to S100B elevation during the night. Probably PD patients are suffering some degree of brain damage during the night that trigger a S100B response.

Obesity is associated with deficits in cognitive function, particularly within the domain of executive function (EF). EF refers to higher order cognitive processes that regulate our ability to sustain attention, inhibit subconscious tendencies, remember and manipulate information for immediate use, and remain cognitively flexible. Deficits in EF in overweight and obese individuals may impact the success of weight loss and maintenance efforts. Therefore, understanding the biological links between obesity and EF, as well as the ability to reverse EF deficits with weight loss, is imperative. The first study aimed to determine the effect of weight loss in overweight and obese, middle-aged and older adults on serum brain-derived neurotrophic fact (BDNF), S100 calcium binding protein B (S100B), and glial fibrillary acidic protein (GFAP). Serum samples (n=21; 50-75 years, BMI 25-40 kg/m2) were pooled from two prior weight loss studies. Fasting blood measurements were taken before and after 8- or 12-weeks of hypocaloric diet-induced weight loss (1200 or 1500 kcal/d). Body Mass Index (BMI), body weight, waist circumference, and percent body fat (All p<0.001) decreased with weight loss. Serum BDNF (p=0.871), S100B (p=0.898), and GFAP (p=0.506) did not change following weight loss. The second study aimed to determine the correlation between the magnitude of change in serum BDNF, S100B, and GFAP and the magnitude of improvement in EF performance on three computer-based tests. Participants (n=8; 50-75 years, BMI 25-40 kg/m2) completed 4-weeks of hypocaloric diet-induced weight loss (1200 or 1500 kcal/d), followed by 4-weeks of weight maintenance (hypocaloric diet + steps/d goal). Fasting blood and EF measurements were completed at baseline, and weeks 4 and 8. BMI (p=0.001), body weight (p=0.001), waist circumference (p=0.002), and percent body fat (p=0.001) decreased from baseline to week 8. Serum BDNF (p=0.359), S100B (p=0.277), and GFAP (p=0.585) did not change following weight loss. Go/No-Go (GNG) errors of commission (p=0.009) and AX-Continuous Performance Test (AX-CPT) correct response time (p=0.041) decreased following the weight loss. The change in serum GFAP was inversely correlated with GNG errors of omission (r=-0.716, p=0.046) and AX-CPT correct hits (r=-0.737, p=0.037), and positively correlated with AX-CPT correct response time (r=0.859, p=0.006). In conclusion, although weight loss does not influence serum BDNF, S100B, or GFAP levels, it may have a positive effect on inhibitory control in overweight and obese, middle-aged and older adults. Further research is needed to understand the relationship between serum BDNF, S100B, and GFAP and executive function. / Master of Science / Obesity is associated with lower brain function, particularly in executive function (EF). EF refers to advanced thought processes that help to maintain focus, practice self-control, solve problems, and easily switch between tasks. Lower EF in individuals with overweight and obesity may impact the success of weight loss and maintenance efforts. Because of this, understanding body processes that may link obesity and lower EF, as well as the ability to improve EF with weight loss, is very important. The first study aimed to determine the effect of weight loss on blood proteins responsible for brain health: brain-derived neurotrophic fact (BDNF), S100 calcium binding protein B (S100B), and glial fibrillary acidic protein (GFAP). Twenty-one blood samples from overweight and obese, middle-aged and older adults were combined from two completed weight loss studies. In these studies, blood was measured before and after 8- or 12-weeks of a weight loss (low calorie diet;1200 or 1500 Calories per day). Body Mass Index (BMI), body weight, waist circumference, and percent body fat all decreased with weight loss; however, levels of BDNF, S100B, and GFAP in the blood did not change. The second study aimed to determine the relationship between blood BDNF, S100B, and GFAP and performance on three computer-based tests of EF before and after weight loss. Eight overweight and obese, middle-aged and older adults completed 4-weeks of weight loss (low-calorie diet; 1200 or 1500 Calories per day), followed by 4-weeks of weight maintenance. BMI, body weight, waist circumference, and percent body fat all decreased following the weight loss and maintenance intervention (week 8). Blood BDNF, S100B, and GFAP levels did not change, but performance on two EF measures improved: participants made less errors of commission (doing something when not supposed to) and had faster reaction time following the intervention, indicating better self-control. Additionally, greater increases in GFAP were associated with less errors of omission (not doing something when supposed to), fewer correct responses, and slower reaction time. In conclusion, although weight loss did not affect blood BDNF, S100B, or GFAP levels, it may improve self-control in overweight and obese, middle-aged and older adults. Further research is needed to understand the relationship between weight loss, blood proteins of brain health, and EF.

Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den funktionellen und strukturellen Veränderungen im Zentralnervensystem im Zusammenhang mit angeborenen Vitien und deren chirurgischer Behandlung mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) sowohl klinisch als auch tierexperimentell auseinander mit dem Ziel, neuroprotektive Strategien zu entwickeln. Wir haben mit den verfügbaren Methoden der Neuroüberwachung die charakteristischen Verläufe definiert und beschrieben. Zusätzlich wurden diese nicht-invasiven Methoden wie die Nahinfrarot-Spektroskopie sowohl klinisch als auch tierexperimentell validisiert. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Methoden eine zuverlässig signifikante globale Alteration in der Oxygenation und Perfusion anzeigen. Durch das Erarbeiten und die Charakterisierung des Verlaufs der Serumwerte des astroglialen Proteins S-100B wurde die klinische Wertigkeit genauer definiert. Es konnte klinisch und tierexperimentell gezeigt werden, dass die abnorm erhöhten Werte des S-100B im Serum von einem signifikanten diagnostischen Wert sind. Im Gegensatz dazu wurde die untergeordnete Rolle der Bestimmung von neuronalen Marker im Serum bestätigt. Durch die tierexperimentellen Arbeiten wurde gezeigt, dass die überwiegenden morphologischen Veränderungen nach EKZ im Gehirn in den Astrozyten und Gliazelen zu finden sind. Die neuronale Zelldegeneration war nach dem tiefhypothermen Kreislaufstillstand überwiegend in Form von hypoxischer Zellnekrose. Die apoptotische Zelldegeneration trat zellspezifisch im Gyrus Dentatus des Hippocampus auf. Vor allem konnte die bedeutende protektive Rolle der Hypothermie und der hypothermen Perfusion der EKZ demonstriert werden. Bei einer effektiven systemischen Kühlung an der EKZ könnte ein Kreislaufstillstand ohne signifikante neuronale Schädigungen überstanden werden. Die EKZ und der tiefhypotherme Kreislaufstillstand stellen an sich für das unreife Gehirn eine grobe nicht-physiologische Situation dar. Im Tiermodel könnte histologisch gezeigt werden, das die systemische Vorbehandlung mit Methylprednisolone keine protektive Wirkung hat. Obwohl eine signifikante Neuroprotektion durch Gabe von FK506 und Cyclosporin unter extremen Bedingungen der EKZ und tiefhypothermem Kreislaufstillstand erzielt wurde, bedarf es vor einer klinischen Anwendung weiterer tierexperimenteller und klinischer Überprüfungen. / The aim of our clinical and experimental studies was to evaluate functional and structural changes in the brain during corrective cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) and deep hypothermic circulatory arrest (DHCA) in order to develop neuroprotective strategies. Using the available neurmonitoring methods such as the transcranial Doppler and near infrared spectroscopy (NIRS) characteristic changes in cerebral perfusion and oxygenation were defined and described according to the changes in hemodynamic parameters such perfusion pressure, temperature and flow rate. The diagnostic value of the astrocytic cell protein S100B was evaluated by measurement of the serum concentrations in infants and children with and without neurological complications. Additionally, the normal and abnormal release patterns were evaluated in experimental setting using an animal model of CPB and DHCA. According to the neuropathological assessment of the brain initial morphological changes were found predominantly in the astroglial cells. Systemic hypothermic perfusion on CPB before the induction of circulatory arrest period of 60 minutes was significantly protective. Ischemic neuronal injury in form of cell nekrosis was found in different brain region particularly after the prolongation of circulatory arrest time in deep hypothermia. The apoptotic cell death was found predominantly in the hippocampal region of the dentate gyrus. The routinely prophylactic systemic use steroid during cardiac surgery is not protective against ischemia and has been found to induce apoptosis in the hippocampus. In the same model the systemic pre-treatment with single high dose of Cyclosporin and FK506 decreased significantly the ischemic neuronal cell injury in different brain region. However, before clinical use further studies are necessary to optimise the dose and mode of application.

Estudos prévios demonstram que intervenções precoces levam a alterações comportamentais e neuroendócrinas na vida adulta. Nossos achados anteriores demonstram que animais manipulados no período neonatal consomem mais alimento palatável na vida adulta e apresentam um menor aumento do depósito de gordura abdominal, após exposição crônica a dieta palatável (chocolate) em relação aos animais intactos. Neste trabalho de tese, nosso objetivo foi avaliar os efeitos da manipulação neonatal sobre a preferência alimentar bem como sobre a regulação metabólica de ratas adultas. Para isso, investigamos parâmetros metabólicos e neuroquímicos em resposta à exposição crônica a uma dieta hipercalórica e palatável, assim como a um período de abstinência desse tipo de alimento em ratas fêmeas adultas expostas ou não à manipulação neonatal (10 min/dia, 10 primeiros dias de vida). A manipulação neonatal induziu maior ingestão de alimento palatável após um curto período de privação. Entretanto, o consumo durante a exposição crônica a essa dieta não diferiu entre os grupos experimentais. Também observamos que ratas fêmeas manipuladas, quando cronicamente expostas à dieta palatável na vida adulta, têm menor aumento da gordura abdominal e esse efeito persiste após a privação da dieta. Ratas não-manipuladas apresentaram níveis mais elevados de colinesterases no soro após exposição crônica a dieta palatável, entretanto, sem alterações na atividade de colinesterases no córtex cerebral. Foi identificado, após exposição crônica a dieta palatável, uma redução na atividade da enzima Na+,K+-ATPse no hipocampo e na amígdala e um aumento nos níveis plasmáticos de S100B em ratas não-manipuladas no período neonatal. Após as primeiras 24h de privação do alimento palatável, ratas fêmeas não-manipuladas demonstraram maior frequência de sinais de abstinência (tremores de cabeça) em comparação com ratas manipuladas no período neonatal. Assim, esses achados sugerem que a manipulação neonatal determina alterações persistentes no comportamento alimentar e previne algumas alterações periféricas e centrais induzidas pela exposição crônica a uma dieta hiperpalatável, modulando a resposta metabólica de modo a reduzir a vulnerabilidade de dano metabólico e neural. / Previous studies have demonstrated that an intervention early in life leads to behavior and neuroendocrine alterations in adulthood. According to our previous findings neonatallyhandled animals have an increased consumption of palatable food, as well as a lower increase in abdominal fat accumulation after being chronically exposed to a highly palatable diet (chocolate) as compared with intact rats. In the present study, our aim was to evaluate the effects of neonatal handling on food preference and metabolic regulation in adult female rats. Therefore, we investigated metabolic and neurochemical parameters in response to a chronic exposure to a highly palatable diet, and to its withdrawal in adult female rats exposed or not to neonatal handling procedure (10 min/day, 10 first days of life). We observed an effect of neonatal handling inducing an increased palatable food intake after one week of chocolate withdrawal. However, chocolate consumption during long-term exposure to this type of diet did not differ between experimental groups. After a 30-days-period of chocolate exposure, non-handled female rats exhibited an increased abdominal fat deposition in comparison to neonatally-handled rats, and this effect persisted even after chocolate withdrawal. Nonhandled rats had increased serum cholinesterase levels after chronic exposure to palatable diet, without alterations in cerebral cortex cholinesterase activity. We also observed that chocolate consumption lead to a reduced Na+,K+-ATPse activity in hippocampus and amygdala, as well as an increased plasma S100B levels in non-handled females rats. After the first 24h of chocolate withdrawal, non-handled female rats exhibited an increased frequency of head shakes, during the Open Field task, in comparison to handled rats. Therefore, these findings suggest that neonatal handling leads to persistent alterations in feeding behavior, and also prevents some peripheral and central alterations induced by chronic exposure to a highly palatable diet; modulating the metabolic response in order to reduce the vulnerability to metabolic and neuronal damage in adulthood.

Estudos prévios demonstram que intervenções precoces levam a alterações comportamentais e neuroendócrinas na vida adulta. Nossos achados anteriores demonstram que animais manipulados no período neonatal consomem mais alimento palatável na vida adulta e apresentam um menor aumento do depósito de gordura abdominal, após exposição crônica a dieta palatável (chocolate) em relação aos animais intactos. Neste trabalho de tese, nosso objetivo foi avaliar os efeitos da manipulação neonatal sobre a preferência alimentar bem como sobre a regulação metabólica de ratas adultas. Para isso, investigamos parâmetros metabólicos e neuroquímicos em resposta à exposição crônica a uma dieta hipercalórica e palatável, assim como a um período de abstinência desse tipo de alimento em ratas fêmeas adultas expostas ou não à manipulação neonatal (10 min/dia, 10 primeiros dias de vida). A manipulação neonatal induziu maior ingestão de alimento palatável após um curto período de privação. Entretanto, o consumo durante a exposição crônica a essa dieta não diferiu entre os grupos experimentais. Também observamos que ratas fêmeas manipuladas, quando cronicamente expostas à dieta palatável na vida adulta, têm menor aumento da gordura abdominal e esse efeito persiste após a privação da dieta. Ratas não-manipuladas apresentaram níveis mais elevados de colinesterases no soro após exposição crônica a dieta palatável, entretanto, sem alterações na atividade de colinesterases no córtex cerebral. Foi identificado, após exposição crônica a dieta palatável, uma redução na atividade da enzima Na+,K+-ATPse no hipocampo e na amígdala e um aumento nos níveis plasmáticos de S100B em ratas não-manipuladas no período neonatal. Após as primeiras 24h de privação do alimento palatável, ratas fêmeas não-manipuladas demonstraram maior frequência de sinais de abstinência (tremores de cabeça) em comparação com ratas manipuladas no período neonatal. Assim, esses achados sugerem que a manipulação neonatal determina alterações persistentes no comportamento alimentar e previne algumas alterações periféricas e centrais induzidas pela exposição crônica a uma dieta hiperpalatável, modulando a resposta metabólica de modo a reduzir a vulnerabilidade de dano metabólico e neural. / Previous studies have demonstrated that an intervention early in life leads to behavior and neuroendocrine alterations in adulthood. According to our previous findings neonatallyhandled animals have an increased consumption of palatable food, as well as a lower increase in abdominal fat accumulation after being chronically exposed to a highly palatable diet (chocolate) as compared with intact rats. In the present study, our aim was to evaluate the effects of neonatal handling on food preference and metabolic regulation in adult female rats. Therefore, we investigated metabolic and neurochemical parameters in response to a chronic exposure to a highly palatable diet, and to its withdrawal in adult female rats exposed or not to neonatal handling procedure (10 min/day, 10 first days of life). We observed an effect of neonatal handling inducing an increased palatable food intake after one week of chocolate withdrawal. However, chocolate consumption during long-term exposure to this type of diet did not differ between experimental groups. After a 30-days-period of chocolate exposure, non-handled female rats exhibited an increased abdominal fat deposition in comparison to neonatally-handled rats, and this effect persisted even after chocolate withdrawal. Nonhandled rats had increased serum cholinesterase levels after chronic exposure to palatable diet, without alterations in cerebral cortex cholinesterase activity. We also observed that chocolate consumption lead to a reduced Na+,K+-ATPse activity in hippocampus and amygdala, as well as an increased plasma S100B levels in non-handled females rats. After the first 24h of chocolate withdrawal, non-handled female rats exhibited an increased frequency of head shakes, during the Open Field task, in comparison to handled rats. Therefore, these findings suggest that neonatal handling leads to persistent alterations in feeding behavior, and also prevents some peripheral and central alterations induced by chronic exposure to a highly palatable diet; modulating the metabolic response in order to reduce the vulnerability to metabolic and neuronal damage in adulthood.