La sarcopénie (faible masse musculaire) est associée à l’inflammation silencieuse et à une augmentation du risque d’incapacité physique chez la population vieillissante. Une des interventions non pharmacologiques les mieux appuyées scientifiquement pour ralentir la sarcopénie est l’entraînement en résistance. Pour être en mesure de dépister la sarcopénie et évaluer l’efficacité des interventions qui s’y adressent, nous avons besoin d’outils qui permettent de quantifier la masse musculaire. Bien qu’elles soient issues de technologies avancées, les techniques d’imagerie actuelles quantifient la masse musculaire de façon « statique » ; c’est-à-dire qu’elles illustrent ses caractéristiques à un moment précis dans le temps, de manière figée. Or, la masse musculaire est en réalité le résultat d’une balance entre la dégradation et la synthèse des protéines musculaires, deux processus hautement dynamiques sur le plan métabolique. Récemment, les extracellular heat shock proteins 72 (eHSP72) – protéines de choc thermiques – ont été proposées comme biomarqueur de sarcopénie. En effet, des niveaux élevés d’eHSP72 circulants seraient un indicateur de dégradation musculaire et ont été associés à de faibles valeurs de masse musculaire. Ce biomarqueur offre l’avantage de refléter un processus intracellulaire dynamique et indique vraisemblablement qu’un individu se trouve en situation de perte de masse musculaire. Cette association entre eHSP72 et masse musculaire a été proposée comme étant modulée par l’inflammation systémique dans une population cachectique. Toutefois, l’évolution d’eHSP72 n’a jamais été étudiée chez une population sarcopénique en santé à la suite d’une intervention visant spécifiquement l’augmentation de la masse musculaire. L’adéquation entre l’évolution d’un biomarqueur et celle de son vis-à-vis clinique est importante pour justifier la pertinence de son utilisation en contexte longitudinal. Ce projet de maîtrise vise à : 1) évaluer l’effet d’un entraînement en résistance sur l’évolution du biomarqueur eHSP72 et de la masse maigre d’individus sarcopéniques en santé; 2) déterminer s’il existe des relations entre les changements d’eHSP72, de masse maigre et des niveaux de marqueurs inflammatoires circulants. Au total, 26 hommes sarcopéniques en santé ont complété 16 semaines d’entraînement et les variables suivantes ont été mesurées avant et après l’intervention : a) niveaux plasmatiques d’eHSP72 (ELISA), b) masse maigre (DXA), c) indice de masse musculaire appendiculaire [IMMapp : masse maigre appendiculaire (kg) / taille (m)[indice supérieur 2] ], d) niveaux sériques d’interleukine-6 (IL-6), protéine c-réactive (CRP) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) (ELISA haute sensibilité). Des concentrations d’eHSP72 ont été détectées chez 9/19 (47%) des participants en préintervention. Une diminution des niveaux d’eHSP72 a été observée à la suite de l’intervention (p=0,04) parallèlement à l’augmentation de l’IMMapp et de plusieurs variables de masse maigre (Ps ≤ 0,035). Une tendance intéressante a été soulevée entre l’évolution d’eHSP72 (diminution), hsIL-6 (diminution) et IMMapp (augmentation), sans corrélation significative entre les changements de ces variables, possiblement en raison d’un manque de puissance statistique. Ces résultats sont les premiers à démontrer l’intérêt d’utiliser eHSP72 comme biomarqueur de sarcopénie dans un devis longitudinal puisque son évolution est en adéquation avec celle de la masse maigre et de l’IMMapp, deux mesures cliniques pertinentes chez une population sarcopénique. Toutefois, les technologies ou protocoles utilisés pour son dosage doivent être raffinés, car nos données indiquent un faible taux de détection. Finalement, la tendance observée entre eHSP72, masse maigre et hsIL-6 indique que, même à des niveaux très bas d’inflammation systémique, des interactions sont possibles dans l’évolution de ces variables. Cette hypothèse mérite à notre avis d’être approfondie et possiblement confirmée chez une plus large population.

Le vieillissement de la population est un phénomène universel dont l'amélioration des conditions de vie est la principale cause. Cependant, dans 20% des cas, l'avancée en âge s'accompagne aussi d'une perte de l'autonomie qui nécessite une prise en charge institutionnelle lourde pour le patient et la société. Une des principales causes de cette transition fragilité/dépendance réside dans la diminution dramatique de la masse et de la fonction musculaire, aussi appelée sarcopénie. Dans ce contexte, il devient primordial de mieux caractériser cette pathologie afin de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à l'apeline, un peptide endogène circulant, dont le rôle favorable sur le métabolisme énergétique du muscle squelettique a été mis en évidence au sein du laboratoire dans un contexte d'obésité. A partir de ces précédents résultats nous avons donc émis l'hypothèse d'un rôle bénéfique de l'apeline sur la physiologie du tissu musculaire au cours du vieillissement. Dans un premier temps, nous avons démontré que la contraction du muscle strié squelettique in vitro et in vivo chez la souris et l'homme, générait une production et une sécrétion musculaire d'apeline. Cette régulation par l'exercice physique est apparue altérée chez les souris âgées, et ceci s'accompagne d'une diminution des taux d'apeline plasmatiques chez la souris, comme chez l'individu âgé. De plus, nous avons pu démontrer, chez l'homme âgé pratiquant un exercice chronique, l'existence d'une corrélation entre les capacités d'augmentation de l'apelinémie et l'efficacité de l'exercice en termes de force physique. Parallèlement, nous avons pu mettre en évidence une augmentation significative de la masse et de la fonction musculaire de souris âgées suite à une supplémentation (pharmacologique ou génique) chronique en apeline. Ces effets s'expliquent en partie par l'activation du métabolisme énergétique des fibres musculaires, nécessitant l'activation de l'axe AMPK-PGC1a qui permet une potentialisation de la biogénèse mitochondriale. D'autre part, des expériences de régénération musculaire démontrent que l'apeline est également capable d'activer les cellules satellites, cellules souches résidentes du muscle squelettique. Au cœur de différentes approches (prédictive, préventive et thérapeutique), l'apeline s'inscrit dans un nouvel axe de recherche quant à la détection (biomarqueur) et la prise en charge (traitement pharmacologique) des faiblesses musculaires associées au vieillissement. / Population aging is universal phenomenon explained mostly by improvement of living condition. However, in 20% of cases, aging is associated with loss of autonomy needing high intensity care for both patients and society. Dramatic loss of skeletal muscle mass and function, called sarcopenia, is the main cause of transition from frailty to dependency. It becomes essential to precisely characterize this pathology in order to develop new therapeutic strategy. In this context, we focused on apelin, a circulating endogenous peptide, which has been described in our lab as energetic metabolism booster of obese mice skeletal muscle. From this previous work, we made the hypothesis that apelin could have a beneficial role on skeletal muscle physiology during aging. First, we put out, in vitro and in vivo, that mice and human muscle contraction lead to muscle apelin production and secretion. This regulation appeared blunt in aged mice, combined with decrease of plasma apelin in aged mice and elderly. Furthermore, in old patient, there is a positive correlation between rising plasma apelin ability and success of training on improvement of skeletal muscle function. Beside, pharmacologic or gene chronic apelin supplementation leads to significative gain of skeletal muscle mass and function in old mice. Explanation takes place in improvement of energetic metabolism of muscle fibers through mitochondrial biogenesis in an AMPK-PGC1a dependant pathway. In another hand, muscle regeneration experiments showed activation of satellite cells, skeletal muscle resident stem cells, by apelin supplementation. Apelin appeared to be in the crossroad of distinct approaches (predictive, preventive and therapeutic) in future research angle as biomarker and pharmacological treatment of age-induced skeletal muscle weakness.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La sarcopénie est caractérisée par la perte progressive et généralisée de la masse et de la force du muscle squelettique lors du vieillissement. Le diagnostic est effectué lorsque la présence de symptômes est observée chez le patient, car aucun outil diagnostique ne permet de dépister son développement. Donc, aucun biomarqueur n'est utilisé pour le diagnostic de cette condition, ce qui pourrait être dû au fait qu'il existe encore des variations quant à la définition et la classification de la sévérité de la sarcopénie. Également, plusieurs sentiers pathophysiologiques impliqués dans la sarcopénie interagissent entre eux et plusieurs autres conditions de santé sont également reliées à son développement, par exemple les désordres métaboliques (obésité, diabète, etc.). Il est donc indispensable de déterminer les voies signalétiques affectées par le vieillissement du muscle squelettique pour ensuite trouver des solutions thérapeutiques pertinentes. À ce jour, le seul traitement contre la sarcopénie est la pratique d'activité physique, ce qui améliore la capacité fonctionnelle. L'objectif de ce projet est donc d'étudier la réponse à l'activité physique volontaire chez la souris lors du vieillissement, ainsi que ses effets sur le profil plasmatique des substrats énergétiques et l'adaptation du muscle squelettique à l'exercice. Des souris C57BL/6J mâles de 6, 12 ou 24 mois ont été hébergées individuellement dans des cages du système DVC pendant 4 semaines. Ensuite, une roue d'exercice a été ajoutée dans les cages pendant les 4 semaines suivantes. Au cours des 4 semaines, la distance parcourue dans les roues a progressivement augmenté pour tous les groupes. Cependant, les souris de 24 mois ont parcouru une distance totale significativement plus faible dans la roue, en plus de courir moins rapidement comparativement aux souris de 6 et 12 mois. Pour le RDI (Regularity Disruption Index,) qui évalue la présence d'activités irrégulières, ainsi que la distance parcourue dans les cages, aucune différence significative entre les groupes d'âge n'a été observée. À la suite de l'exercice, les niveaux de NEFA, de triglycérides et d'insuline ont diminué, alors que la glycémie a augmenté dans le sang. Cependant, des niveaux significativement plus faibles pour le glucose et l'insuline ont été observés chez les souris âgées. L'analyse transcriptomiques des trois muscles squelettiques (Gastrocnemius, Extensor Digitorum Longus et Soleus) supporte une possible altération des profils impliqués dans la régulation de la masse du muscle squelettique, dans la biogenèse mitochondriale ainsi que dans le contrôle de la qualité mitochondriale avec le vieillissement. Les profils d'ARNm évalués suggèrent des altérations dans les voies signalétiques régulant le métabolisme énergétique, l'inflammation, l'oxydoréduction et le stress protéasomal. En conclusion, le groupe de souris âgées démontre que la diminution de la performance d'activité physique volontaire pourrait être dû à une dérégulation des voies signalétiques dans le muscle squelettique. / Sarcopenia is characterized by a progressive and generalized loss of skeletal muscle force and mass during aging. As of today, sarcopenia is diagnosed when patients show symptoms, as no diagnostic tool has been developed to detect sarcopenia in its early stages. To date, the only treatment for sarcopenia is physical activity, which improves functional capacity. So, as of now, no biomarkers are used to diagnose sarcopenia and it is partly because the mechanisms of skeletal aging are not completely known. For example, there are still variations in the definition and classification of the severity of sarcopenia. Also, several pathophysiological pathways involved in sarcopenia interact with each other and several other health conditions are also related to its development, for example metabolic disorders (obesity, diabetes, etc.). It is therefore essential to determine the signaling pathways affected by skeletal muscle aging to find relevant therapeutic solutions. The objective of this project is to study the response to voluntary physical activity in mice during aging, as well as its effects on the plasma profile of energy substrates and the adaptation of skeletal muscle to exercise. Male C57BL/6J mice of 6, 12, or 24 months of age were housed individually in cages in the DVC system for 4 weeks. Then, an exercise wheel was added to the cages for the next 4 weeks. Plasma levels of non-esterified fatty acids (NEFA), triglycerides, glucose, insulin, and corticosterone were measured before and after exercise. Also, transcriptional profiles of Gastrocnemius, Extensor Digitorum Longus and Soleus were evaluated. Over the course of 4 weeks, the distance traveled in the wheels progressively increased for all groups. However, the 24-month-old mice ran for a significantly lower total distance in the wheel and slower speed compared to the 6- and 12-month-oldmice. For the RDI (Regularity Disruption Index), which assesses the presence of irregular activity as well as the distance traveled in the cages, no significant differences were observed. Following exercise, NEFA, triglyceride and insulin levels decreased, while blood glucose levels increased. However, significantly lower levels for glucose and insulin were observed in aged mice. Transcriptomic analysis of the three skeletal muscles shows a possible alteration in the profile implicated in the regulation of skeletal muscle mass, mitochondrial biogenesis, and mitochondrial quality control with aging. The mRNA profiles suggest alteration in the signaling pathways regulatingenergy metabolism, inflammation, oxidation-reduction, and proteasome stress. In conclusion, the decrease in the performance of voluntary wheel activity could be due to dysregulation of signalingpathways in the skeletal muscle. The role of certain genes in the response to exercise during aging remains to be studied.

Introduction : Les recommandations actuelles en matière de saines habitudes de vie portent principalement sur une alimentation saine et une pratique de l’activité physique régulière, ce qui contribue au bienêtre et à la santé des individus, notamment en diminuant le risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires, de certains types de cancer et d’ostéoporose (Santé Canada, 2007). En plus de ces maladies évoluant avec le vieillissement, une bonne alimentation et une pratique d’activité physique régulière permettent de contrer la sarcopénie. Cette dernière est la perte involontaire de la masse et de la force musculaire avec l’âge. Elle a été associée à une augmentation du risque de chutes, à une plus grande vulnérabilité, aux traumatismes physiques et à un déclin fonctionnel accéléré conduisant à la dépendance et à la mort. Contexte de l’étude : Il a été montré que la consommation de protéines à partir de produits laitiers (lait de vache) présente des bénéfices sur la synthèse protéique et la perte de masse grasse chez des hommes âgés sarcopéniques, en condition d’entrainement en résistance. Cependant, il a déjà été suggéré qu’une supplémentation en protéines pouvait réduire l’appétit ainsi que l’apport alimentaire chez des personnes en santé d’âge moyen. Objectif : Évaluer l’impact d’une supplémentation en protéines issues de produits laitiers dans l’heure suivant l’entrainement en résistance sur l’appétit et l’apport énergétique subséquent d’hommes âgés sarcopéniques. Méthodes : Neuf hommes âgés (65,5 ± 3,6 ans) sarcopéniques (Indice de Masse Musculaire appendiculaire (IMM app) = 8,82 ± 1,15 kg/m[indice supérieur 2]) ont participé à une étude à devis chassé-croisé comprenant trois conditions expérimentales : supplémentation post exercice à base de lait de vache, de lait de riz (isocalorique sans protéines) et témoin (eau). L’apport énergétique subséquent fut mesuré lors d’un buffet à volonté et grâce à un journal alimentaire sur le restant de la journée. Des mesures d’appétit, de satiété et de faim ont été faites par échelles visuelles analogues avant et après le buffet à volonté. Résultats : Les résultats montrent que l’appétit et l’apport énergétique subséquent ne sont pas différents entre les trois conditions expérimentales. Conclusion : La consommation de protéines à base de produits laitiers post exercice en résistance n’a pas d’impact sur l’appétit des hommes âgés sarcopéniques. De plus, l’apport énergétique subséquent n’est pas compromis. Ainsi, cette étude a pu confirmer que l’exercice en résistance combiné à la supplémentation de protéines à base de lait de vache est une stratégie gagnante pour minimiser les conséquences de la sarcopénie chez les hommes âgés.

Le vieillissement est associé à des changements de la composition corporelle, tels que l’augmentation de la masse grasse et la diminution de la masse musculaire. La sarcopénie, qui fait référence à la perte de masse musculaire avec le vieillissement, peut augmenter les risques de chute, d'incapacité physique et a été associé à un risque accru de mortalité. L’entrainement en résistance est considéré comme la stratégie la plus efficace pour lutter contre la sarcopénie, mais les résultats semblent dépendre de l’apport en acides aminés essentiels, qui proviennent principalement de sources animales. Dans notre laboratoire, une étude d’intervention de 16 semaines a permis de démontrer que l’entrainement musculaire permettait un gain de masse et force musculaire chez des hommes âgés sarcopéniques et cela avec ou sans supplémentation riche en protéines d’origine animale (lait de vache). Néanmoins, cette même étude a aussi révélé que la combinaison de l’entrainement musculaire et de la supplémentation riche en protéines est nécessaire pour induire une perte de masse grasse. Afin de comprendre ces résultats, nous avons alors décidé d’étudier l’impact aigu de ce type de stratégie sur l’oxydation des substrats et la mobilisation des graisses afin de tenter d’identifier les mécanismes à l’origine de la perte de masse grasse. Pour ce faire, 9 hommes âgés entre 60 et 75 ans et actifs ont été recrutés et ont terminé l’étude. Chaque participant a été invité à réaliser 3 conditions expérimentales de manière aléatoire: 1) Entrainement en résistance + Lait de vache (ER+LV), 2) Entrainement en résistance + Lait de riz (condition sans protéines; ER+LR), 3) Entrainement en résistance + Eau (condition témoin; ER+EAU). Pendant les 3 heures qui suivaient la fin de chaque intervention, nous mesurions la dépense énergétique, l’oxydation des substrats (calorimétrie indirecte), la mobilisation des graisses (concentrations plasmatiques de glycérol et d’acides gras libres) et le métabolisme glucidique (concentration plasmatique de glucose et insuline). Nos principaux résultats montrent que l’oxydation des lipides (%) est similaire entre les conditions ER+LR et ER+LV bien que plus faible que celle observée dans la condition ER+EAU durant les 2 premières heures. Concernant la mobilisation des graisses, les concentrations de glycérol ne montrent aucune différence au cours des 3 heures. Néanmoins, les niveaux sanguins d’acides gras libres ont augmenté de manière plus importante dans la condition ER+EAU suite à la fin de la séance d’entrainement. Enfin, suite à la condition ER+LV, nous avons observé une réponse du métabolisme glucidique similaire à ER+EAU. Bien qu’il soit possible que l’effet chronique diffère de l’effet aigu, la similitude des résultats entre les conditions ER+LR et ER+LV nous pousse à croire que la perte de masse grasse plus élevée qui a été observée suite à 16 semaines d’entrainement musculaire combiné à une supplémentation en protéines d’origine animale n’est pas expliquée par une plus grande mobilisation des graisses, ni une plus grande oxydation des substrats. Cependant, l’utilisation de méthodes indirectes (acides gras libres et glycérol) pour estimer la mobilisation des graisses pourrait aussi expliquer l’absence de différence entre ces conditions expérimentales.

Entre 2000 et 2040, la population âgée fragile sera multipliée par 2,5 et touchera 10 millions de sujets âgés de 65 ans et plus. Les études épidémiologiques récentes ont illustré que la dépendance est fréquente et multidimensionnelle (impliquant des déficits fonctionnels, cognitifs et sensoriels). Récemment, des éléments tels que l'effet protecteur de l'activité physique ou encore de la nutrition (en action isolée) sur le déclin cognitif et fonctionnel sont bien connus cependant peu d'études se sont intéressées à l'impact d'une intervention multidomaine. L'efficacité de ces interventions est actuellement en cours d'étude dans des études randomisées et contrôlées (MAPT, Do-health, Mid-frail, Finger, preVida). Ainsi, il semble important d'étudier l'observance et les facteurs prédicteurs (la motivation et les obstacles pour ces personnes âgées fragiles) de la participation à un programme de prévention à long terme. Pour déterminer la population cible à risque de perte d'autonomie chez les personnes âgées, l'étude de la définition la plus pertinente de la sarcopénie est nécessaire. La conception des essais liés à des facteurs nutritionnels pertinents (la vitamine D et les compléments nutritionnels oraux(CNO)) est également discutée actuellement. / Between 2000 and 2040, the elderly frail population will be multiplied by 2,5 to affect 10 million people aged 65 years and over. Previous epidemiologic studies have highlighted that functional limitations are frequent and multidimensional (associated with functional, cognitive and sensorial decline). Currently, the evidence for the protective role of physical activity or nutrition (action isolated) on cognitive and functional decline are well known but few studies have examined the impact of multidomain interventions. The effectiveness of such interventions must be demonstrated in the current randomized trials. It seems important to study rates of adherence and attrition factors (motivation and barriers for these frail elderly) to participate in a prevention program of long-term. To determine the target population to prevent disability in elderly, consideration of the most relevant definition of sarcopenia is necessary. The design of trials related to the relevant nutritional factors (vitamin D and the Oral Nutritional Supplement (ONS)) is also currently discussed.

Les personnes âgées atteintes d’un cancer, quel qu’il soit, expérimentent fréquemment une perte non intentionnelle de poids corporel, qui se caractérise par une perte de masse musculaire, et parfois de masse adipeuse. Outre la sarcopénie primaire, qui est définie par une perte de masse musculaire liée au vieillissement physiologique, les patients âgés cancéreux souffrent également fréquemment de dénutrition protéino-calorique, d’anorexie et de cachexie, induites par leur fragilité gériatrique, la tumeur en elle-même, mais aussi les traitements anti-cancéreux, et qui vont aggraver cette atrophie musculaire. La sarcopénie fait l’objet d’un intérêt croissant au cours des dernières années, et notamment dans le cancer. Les concepts de sarcopénie, de dénutrition, et de cachexie ont fait l’objet de définitions de consensus, qui partagent des caractéristiques cliniques communes, ce qui ne permet pas de les distinguer l’un de l’autre et ainsi d’obtenir une approche thérapeutique ciblée. Or, il est à présent bien démontré que la sarcopénie augmente significativement le risque de complications post-opératoires, la toxicité à la chimiothérapie, et péjore la survie.Notre objectif primaire était de mettre en évidence par une analyse exploratoire les caractéristiques, cliniques ou biologiques, qui permettraient de différencier sarcopénie, dénutrition et cachexie cancéreuse chez des patients âgés. Nous avons également étudié comme objectifs secondaires les facteurs prédictifs de la mortalité, et l’évolution de la définition de la sarcopénie au cours d’un an de suivi.Nous avons exploré les caractéristiques musculaires, nutritionnelles et biologiques (hormonaux et inflammatoires) de 99 patients âgés de 70 ans et plus, présentant un cancer solide, avant l’initiation d’un traitement, dans deux centres universitaires, l’hôpital Erasme et à l’UZ Brussel. Quoique la masse musculaire médiane était normale, 10% étaient dénutris, 34% présentaient une cachexie, et 68% un stade avancé (III ou IV selon l’EORTC). Les patients dénutris présentaient plus de caractéristiques gériatriques (p<0.001), moins de masse et de force musculaire (p<0.005), et plus d’inflammation (p<0.05). Les patients cachectiques (selon la définition de Fearon) par contre, n’étaient pas différents des autres. Dans un modèle de régression multiple, les adipokines augmentaient entre autres significativement avec l’âge (adiponectine, p=0.008), l’index de masse corporelle (leptine, p<0.001) et la ghréline était, entre autres, inversement associée à la masse musculaire (p=0.007). La mortalité des patients était surtout expliquée par le taux d’IL-6, marqueur inflammatoire du vieillissement, et de la croissance tumorale (HR 1.04, CI95% 1.02-1.06, p<0.001).Vu le caractère transversal de cette première étude, et la grande diversité de cancers solides inclus, le travail s’est poursuivi par une étude prospective d’un an à l’hôpital Erasme, incluant 50 patients de 65 ans et plus et présentant un cancer gastro-intestinal. L’objectif était de suivre l’évolution de la sarcopénie (la masse musculaire a été analysée par mesure de l’aire musculaire squelettique en L3 au CT scanner abdominal) évaluée selon les critères de 2018 de l’European Working Group on Sarcopenia of Older People) ,de l’état nutritionnel, et de la cachexie. Nous avons observé que 42% présentaient une sarcopénie probable, et 8% une sarcopénie sévère. Les patients étaient à risque de dénutrition, 60% présentaient des stades avancés et 32% étaient cachectiques. En un an, les 35 patients ayant survécu ont présenté une prévalence croissante de sarcopénie et de sarcopénie sévère, de 11% et 17% respectivement (p<0.001), qui se caractérisaient principalement par une perte de force musculaire dans les 6 premiers mois et de masse musculaire dans les 6 mois suivants. L’état nutritionnel est resté stable, et la cachexie n’a pas augmenté significativement. Les seuls facteurs indépendamment associés à la mortalité à un an étaient le stade avancé du cancer (HR 6.5 (CI95% 2.12-20.13) et la qualité de vie évaluée par le score SarQol (HR 0.95 (CI95% 0.92-0.98), p=0.004).Sur base de ces observations, nous souhaitons poursuivre nos recherches par la mise en œuvre d’une évaluation systématique de la masse musculaire en routine clinique, en collaboration avec gériatres, oncologues et radiologues. Ceci pourrait être réalisé pour de nombreux cancers, sans devoir recourir à des examens supplémentaires à ceux réalisés en routine clinique. Le suivi de la masse musculaire, de la force musculaire, des performances physiques, et de la qualité de vie, permettrait d’étudier de nouveaux protocoles de traitements anti-cancéreux qui tiendraient compte de la sarcopénie. De même, le suivi des « survivants » du cancer revêt toute son importance, et devrait aussi faire l’objet d’un suivi musculaire, fonctionnel et nutritionnel. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer du poumon est un problème de santé important se classant au premier rang mondial des cancers en ce qui a trait à la mortalité. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement, l’atteinte musculaire fait souvent partie du tableau clinique habituel des patients atteints d’un cancer et peut se produire précocement dans le continuum de la maladie. Par ailleurs, celle-ci peut avoir des répercussions sur la capacité fonctionnelle, la qualité de vie et la survie des patients. Cependant, malgré son importance clinique, l’atteinte musculaire et les mécanismes sous-jacents de même que sa relation avec la capacité fonctionnelle au moment du diagnostic demeurent relativement peu documentés dans le cancer du poumon. Par conséquent, je me suis globalement intéressée dans cette thèse à étudier la composition corporelle, la fonction musculaire et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer pulmonaire. De façon plus spécifique, j’ai voulu déterminer s’il y avait une atteinte de la composition corporelle et musculaire au moment du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon et évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la survie des patients. Ensuite, j’ai voulu aborder la problématique de l’atteinte musculaire des patients atteints de cancer du poumon en adoptant un point de vue plus fonctionnel et mécanistique en étudiant les voies de signalisation impliquées dans l’équilibre musculaire de ces patients au moment de leur diagnostic. En dernier lieu, je me suis intéressée au potentiel de réversibilité de l’atteinte musculaire en réponse à un programme de réadaptation dans le cadre d’un essai pilote de faisabilité de la téléréadaptation. L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont permis, dans un premier temps, de mettre en lumière qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire était déjà présente chez une majorité de patients souffrant de cancer du poumon. Par ailleurs, nous avons aussi établi que cette dernière se traduisait de façon longitudinale par une diminution de la survie des patients. Toutefois, il semblerait, qu’en dépit des altérations morphologiques présentent dans le muscle, la fonction contractile du muscle en tant que tel soit préservée au moment du diagnostic offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant à maintenir ou améliorer la fonction musculaire. À ce propos, nous avons aussi pu établir que la réadaptation était une modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui semble efficace pour maintenir la fonction musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon. Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints de cancer du poumon. / With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is a major health problem, ranking among the world's leading cancers in terms of mortality. As a consequence of the disease itself or its treatment, muscle impairment is often part of the usual clinical picture of cancer patients and may occur early in the disease continuum. In addition, it may have a significant clinical impact on muscle function, functional capacity, and decreased quality of life for patients. However, despite its clinical importance, muscle impairment and its underlying mechanisms as well as its relationship to muscle function remain relatively poorly documented in lung cancer particularly at diagnosis time. Therefore, my interest in this thesis was to study muscle impairment, body composition, muscle function and functional capacity of patients with lung cancer. More specifically, I wanted to determine whether there was an impairment of body and muscle composition at the time of diagnosis in patients with lung cancer and assess the impact of this impairment on patients’ functional capacity as well as survival. Then, I wanted to address the issue of muscle impairment in lung cancer patients by adopting a more functional and mechanistic point of view by studying the signaling pathways involved in the muscle balance of these patients at the time of their diagnostic. Finally, I have been interested in the reversibility potential of body and muscle composition impairment in response to a rehabilitation program carried out as a pilot study on telerehabilitation. First, our results highlighted that at the time of diagnosis, a muscle impairment was already present in a majority of patients suffering from lung cancer. In addition, we also established that the latter was manifested by a decrease in participation in physical activities and was reflected longitudinally by a decrease in patient survival. However, it would appear that, despite the morphological changes in the muscle, the contractile function of the muscle itself is preserved at the time of diagnosis providing a window of opportunity for adopting countermeasures to maintain or improve muscle function. In this regard, we have also been able to establish that rehabilitation is a feasible, safe and effective therapeutic modality for maintaining muscle function in patients with lung cancer. Considering the link between muscle wasting and important clinical issues such as mortality and chemotherapy related toxicity, early assessment of body and muscle composition as well as features of muscle function may allow more effective screening and better management of patients with lung cancer

Le vieillissement est un concept complexe. De nombreuses théories ont été proposées dans le but d’expliquer le processus du vieillissement. La théorie mitochondriale du vieillissement est devenue l’une des théories les plus testées et les plus connues dans la recherche sur le vieillissement. Sa principale conclusion est que le vieillissement résulte de l’accumulation de dommages oxydatifs qui sont étroitement liés à la libération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) des mitochondries. Le vieillissement musculaire est habituellement associé à une diminution de la masse, de la force et de la vitesse de contraction. L’un des effets les plus marquants du vieillissement sur les muscles est la sarcopénie (sarco = chair et pénie = perte). Il a été suggéré que la sarcopénie peut être déclenchée par les ROS qui se sont accumulées tout au long de la vie. Le mode de vie sédentaire et la malnutrition représentent des facteurs de risques majeurs pour ce syndrome. Bien qu’il n’existait pas de définition opérationnelle universellement acceptable, les chercheurs conviennent que l’incidence de la sarcopénie augmente avec l’âge adulte avancé. Ainsi, comprendre la sarcopénie et développer des interventions thérapeutiques et de réadaptation pour ralentir ses progrès ou inverser partiellement ses effets est un enjeu scientifique très important. Dans ce contexte, notre équipe a identifié les gènes modulés dans le muscle squelettique après un exercice d’endurance chez les personnes âgées et a mis en évidence l’importance du remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et de la fonction mitochondriale dans l’adaptation du muscle squelettique en utilisant une technique de génomique fonctionnelle. L’un des gènes induit par l’exercice d’endurance code pour une protéine sécrétée acide et riche en cystéine (SPARC), qui contrôle le remodelage de la MEC et joue un rôle clé dans la différenciation des myoblastes. Le travail présenté dans cette thèse consiste à analyser les données bibliographiques indiquant l’importance de la génomique fonctionnelle dans la compréhension de la sarcopénie et à démontrer les rôles de SPARC dans le lien possible entre le remodelage de la MEC et la fonction mitochondriale. Le premier objectif de cette thèse était de décrire les stratégies de génomique fonctionnelle, principalement les techniques de l’expression différentielle : puces à ADN, analyse en série de l’expression des gènes (SAGE), L'ordonnancement parallèle massif de signature (MPSS), séquençage de l’ARN (RNAseq), l’analyse différentielle représentationnelle (RDA) et l’hybridation suppressive soustractive (SSH). De plus, nous avons démontré l’importance de ces techniques pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour certaines maladies complexes ainsi que l’application de ces outils pour étudier la modulation du transcriptome du muscle squelettique. Notre deuxième objectif était de démontrer l’implication de différentes techniques de génomique fonctionnelle telles que l’interférence ARN, protéomique, souris transgéniques, métabolomique, génomique et épigénomique dans la compréhension de la sarcopénie. De plus, nous avons signalé la progression des nouvelles découvertes et des nouvelles applications de ces méthodes dans le domaine de la sarcopénie. Notre troisième objectif était de montrer l’implication de SPARC dans la modulation de la MEC et de la fonction mitochondriale des cellules musculaires murines C2C12. Nous avons étudié l’effet exogène de l’inhibition ou l’induction de SPARC sur la différenciation des cellules C2C12, l’expression des protéines structurelles de la MEC et les protéines mitochondriales durant la prolifération, la différenciation et après la formation des myotubes. Nos résultats indiquent que SPARC joue un rôle crucial dans la différenciation des cellules musculaires, dans le remodelage de la MEC, et pourrait être impliquée dans le lien possible entre la MEC et la fonction mitochondriale. Finalement, nous avons étudié le mécanisme par lequel SPARC pourrait moduler la MEC et la fonction mitochondriale dans les cellules musculaires et nous avons utilisé la technique de la stimulation électrique, in vitro, qui a révélé une induction remarquable de l’expression génique de Sparc. Les résultats de cette étude nous ont permis de démontrer que SPARC joue un rôle important dans le remodelage du MEC ainsi que dans la modulation de la fonction mitochondriale des cellules musculaires. Le lien possible entre la MEC et la mitochondrie pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des maladies ou les syndromes liés à un dysfonctionnement de la MEC/mitochondrie. Enfin, on croit aussi que cette voie ouvrira les portes à de nouvelles découvertes dans le domaine de la sarcopénie. / The definition of aging is complicated by the appearance of various diseases that alter body functions and tissue structures. Many theories have been proposed to explain the process of aging. The mitochondrial theory of aging has become one of the most tested and well-known theories in aging research. Its main conclusion is that aging results from the accumulation of oxidative damage which is closely related to the release of reactive oxygen species (ROS). On the other hand, aging in the muscle is usually associated with a decrease in mass, strength, and rate of contraction. One of the most striking effects of aging on muscles is sarcopenia, (sarco = flesh and penia = loss). It has been suggested that sarcopenia can be triggered by ROS which are accumulated over a lifetime. Sedentary lifestyle and malnutrition represent major risk factors for this syndrome. Although there is no operational definition which is universally acceptable, researchers agree that the incidence of sarcopenia increases with advancing adulthood. Thus, understanding sarcopenia and developing therapeutic and rehabilitative interventions to slow its progress or partially reverse its effects is a very important scientific issue In this context, our team identified modulated genes in skeletal muscle after endurance exercise in the elderly and highlighted the importance of extracellular matrix remodeling (ECM) and mitochondrial function using a functional genomic technique. One of the genes induced by endurance exercise codes for a secreted acid-rich cysteine protein (SPARC), which controls the remodeling of the ECM and plays a key role in the differentiation of myoblasts. The work presented in this thesis consists of analyzing bibliographic data indicating the importance of functional genomics in understanding sarcopenia and to demonstrate the roles of SPARC in the possible link between ECM remodeling and mitochondrial function. The first objective of this thesis was to describe functional genomic strategies, mainly the techniques of differential expression: DNA chips, serial analysis of gene expression (SAGE), massively parallel signature sequencing (MPSS), RNA sequencing (RNAseq), representational differential analysis (RDA), and subtractive suppression hybridization (SSH). In addition, we have demonstrated the importance of these techniques to discover new therapeutic targets for certain complex diseases as well as the application of these tools to study the modulation of the skeletal muscle transcriptome. Our second objective was to demonstrate the involvement of different functional genomic techniques such as RNA interference, proteomics, transgenic mice, metabolomics, genomics and epigenomics in the understanding of sarcopenia. In addition, we have reported the progress of new discoveries and applications of these methods in the field of sarcopenia Our third objective was to show the involvement of SPARC in the modulation of ECM and the mitochondrial function of C2C12 murine muscle cells. We investigated the exogenous effect of SPARC (inhibition and or induction) on C2C12 cell differentiation, expression of ECM structural proteins, and mitochondrial proteins during proliferation, differentiation, and after the formation of myotubes. Our results indicate that SPARC plays a crucial role in muscle cell differentiation, remodeling of ECM and may be involved in the possible link between ECM and mitochondrial function. Finally, we investigated the mechanism by which SPARC could modulate ECM and mitochondrial in muscle cells and we used the technique of electrical stimulation, in vitro, which revealed a remarkable induction of Sparc gene expression. The results of this study allowed us to demonstrate that SPARC plays an important role in the remodeling of ECM as well as in modulating the mitochondrial function of muscle cells. The possible link between ECM and mitochondria may be a promising therapeutic target for the treatment of ECM/mitochondria dysfunction-related diseases. It is also believed that this pathway will open the doors to new discoveries in the field of sarcopenia.

Le vieillissement est associé à des changements physiologiques importants, tels que la diminution de la masse et de la force musculaires et l’augmentation de la masse grasse ce qui augmente le risque de la sarcopénie. Il est à noter que la prévalence de sarcopénie est plus élevée chez l’homme que chez la femme. On sait que l’exercice musculaire est un moyen efficace pour augmenter ou du moins pour prévenir les pertes de masse et de force musculaires avec l’âge. Plusieurs auteurs ont même mentionné que le renforcement musculaire reste essentiel pour lutter contre la sarcopénie et serait la méthode qui s’est montrée le plus efficace. Le renforcement musculaire améliore la force et la puissance musculaires, améliore légèrement la vitesse de marche, le temps de transfert assis-debout et réduit le risque de chute. Néanmoins, on n’en connaît pas bien les conséquences sur les activités de la vie quotidienne ou sur la qualité de vie. L’association d’une supplémentation nutritionnelle à l’entrainement musculaire est importante pour optimiser les résultats chez les personnes âgées malnutries. L’apport en protéines est le déterminant nutritionnel majeur pour activer la synthèse des protéines, grâce à l’augmentation dans le sang des quantités d’acides aminés issus de la digestion des protéines alimentaires. Diverses études ont montré que l’apport d’acides aminés enrichis en leucine améliore la protéosynthèse musculaire chez la personne âgée. Or, les protéines laitières sont l’une de nos sources les plus riches d’acides aminés. Par ailleurs, les produits laitiers constituent une alternative intéressant, ils augmentent la synthèse protéique et sont considérés comme plus accessibles que les produits commerciaux. En considérant que la prévalence de la dénutrition protéino-énergétique chez les personnes âgées hospitalisées est très variable d’une étude à l’autre et peut passer de 20 à 78 %, l’intérêt de vérifier l’effet l’efficacité des produits laitiers est devenu nécessaire. À ce jour, aucune étude n’a vérifié si la combinaison d’un entraînement musculaire et de produits laitiers pourrait permettre d’augmenter la masse et la force musculaires ainsi que la capacité physique et fonctionnelle chez des individus sarcopéniques de manière plus importante que l’exercice seul. Pour répondre à cette problématique, nous avons étudié un échantillon de 20 hommes sarcopéniques âgés de 60 à 75 ans. Parmi ceux-ci, 8 étaient dans le groupes produits laitiers (AAElait), 7 dans le groupe acides aminés (AAEsupp) et 5 dans le groupe placebo. Tous ont participé au programme d’exercices musculaires. Avant et à la fin de l’intervention, des mesures de composition corporelle, de capacité physique, de force musculaire ont été collectés. Les résultats ont démontré que l’entraînement en musculation combiné aux acides aminés essentiels a amélioré significativement l’indice de masse musculaire total et appendiculaire ainsi que, certaines mesures de la force et de la capacité physique. Par contre, l’appartenance à un groupe ne semble pas avoir d’effet additif important. Ainsi, tous les groupes ont vu une amélioration de leur masse musculaire ce qui confirme l’effet de l’exercice musculaire. Finalement, nos résultats démontrent aussi une perte de masse grasse dans le groupe AAElait. Bref, nos résultats montrent une augmentation globale de la masse musculaire et de la fonction physique, indépendamment du traitement. Nous avons également observé une perte significative de masse grasse dans le groupe prenant un supplément à base de lait, qui n'a pas été observée dans les autres groupes. Ceci nous amène à explorer davantage le potentiel de l’entrainement musculaire et la consommation de supplément à base de lait pour améliorer la composition corporelle et la fonction physique.