Introdução. A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa que resulta em taxas elevadas de morbidade e mortalidade. Os pacientes em estágio avançado de IC podem ficar internados por um longo período para tratamento dessa síndrome. A restrição ao leito e a inatividade física prolongada geram complicações que resultam em piora na intolerância aos esforços, incluindo aqueles relacionados às atividades de vida diária. Por outro lado, existem evidências de que o tratamento com estimulação elétrica muscular de baixa frequência (EE) proporciona benefícios importantes para o paciente com IC. Neste estudo, nós testamos a hipótese de que o tratamento com EE melhora o controle neurovascular, a vasoconstrição periférica, a força muscular e a capacidade funcional em pacientes internados para tratamento da IC. Métodos. Trinta pacientes internados por IC descompensada, classe funcional IV da NYHA, fração de ejeção <= 30% foram consecutivamente randomizados em dois grupos: 1) EE funcional (n=15) e 2) controle, controle (n=15). A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi avaliada diretamente no nervo fibular pela técnica de microneurografia, o fluxo sanguíneo muscular (FSM) do membro inferior e superior pela técnica de pletismografia de oclusão venosa, a frequência cardíaca e a pressão arterial pelo método indireto a cada batimento a batimento (Finometer), a força do músculo quadríceps femural por dinamometria, a capacidade funcional pelo teste de caminhada de seis minutos e a qualidade de vida pelo questionário Minnesota Living with Heart Failure. A EE funcional, iniciada após estabilização clínica, consistiu de estimulação dos membros inferiores, numa frequência de 10Hz, largura de pulso de 150ms, com ciclos de 20 segundos de estimulação e 20 segundos de repouso, durante 60 minutos, intensidade no limiar de desconforto do paciente até atingir um valor máximo de 70mA, por 10 dias consecutivos. O grupo controle seguiu o mesmo procedimento, exceto para a intensidade, que foi fixada em 20mA para não provocar contração muscular visível. Resultados. As características basais foram semelhantes entre os grupos estudados, apenas o grupo EE funcional tinha uma idade significativamente maior que o grupo controle. Após 10 dias de protocolo, a EE funcional reduziu a ANSM disparos/min e disparos/100 batimentos, aumentou o FSM e a condutância vascular na perna e no braço. Diferentemente, não houve alteração nestes parâmetros no grupo controle. Além disso, foi observado um aumento significativo da força do músculo quadríceps femural, na distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos e na qualidade de vida em ambos os grupos. No entanto, a comparação entre os grupos mostrou que o aumento foi mais expressivo no grupo EE funcional em relação ao grupo controle. Conclusão. A EE muscular é uma intervenção segura que melhora o controle neurovascular, a vasoconstrição muscular, a capacidade funcional e a qualidade de vida em pacientes internados para tratamento da IC. Estes achados reforçam a importância da EE muscular em pacientes com IC na fase intra-hospitalar para compensação da síndrome / Introduction. Heart failure (HF) is a complex syndrome that results in elevated morbidity and mortality rate. Advanced HF patients may stay for a long period of time in the hospital for the treatment of HF. It is known that long-term bed rest and prolonged inactivity cause complications that result in worsening of exercise tolerance. On the other hand, there is evidence that treatment with low-frequency electrical stimulation (ES) provides important benefits for HF patients. Thus, we tested the hypothesis that treatment with ES improves neurovascular control, peripheral vasoconstriction, muscle strength and functional capacity in hospitalized advanced HF patients. Methods. Thirty hospitalized patients for treatment of decompensated HF, New York Heart Association class IV, left ventricular ejection fraction <= 30% were consecutively randomized into two groups: 1) Functional ES (n = 15) and 2) control (n = 15). Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was directly evaluated in the peroneal nerve by microneurography technique and lower and upper limb muscle blood flow by venous occlusion plethysmography. Heart rate and blood pressure were indirectly evaluated on beat-to-beat basis (Finometer). Quadriceps muscle strength was evaluated by dynamometer, functional capacity by six-minute walk test and quality of life by Minnesota Living with Heart Failure questionnaire. Functional ES, initiated after clinical stabilization, consisted of stimulation of lower limbs, at frequency of 10 Hz, pulse width of 150ms, with cycles of 20 seconds of stimulation and 20 seconds of rest for 60 minutes, according to the intensity threshold of patient discomfort until it reaches a maximum value of 70mA, 10 days. The control group followed the same procedure, except for the intensity, which was set at 20mA to not cause visible muscle contraction. Results. Baseline characteristics were similar between groups, except age that was higher in functional ES group. After 10 days of protocol, MSNA bursts/min and bursts/100 heart beats were significantly decreased in the patients submitted to ES. Functional ES increased lower and upper limb muscle blood flow and vascular conductance. In contrast, in the control group no changes in these parameters were found. Muscle strength, walk distance in six-minute walk test and quality of life were increased in both groups. However, the comparison between groups showed that these changes were greater in the functional ES group. Conclusion. ES is a safe intervention that significantly improves neurovascular control, vasoconstriction, functional capacity and quality of life in hospitalized advanced HF patients. These findings show the importance of the muscle ES in the treatment of hospitalized HF patients

FUNDAMENTO: A modulação adicional do sistema nervoso simpático em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica (ICS) sob tratamento clínico otimizado pode ser benéfica. Objetivo: Avaliar a exequibilidade e segurança do BSCTE em pacientes com ICS sintomática, refratária ao tratamento farmacológico incluindo beta-bloqueadores (BB). Secundariamente, avaliamos os seus efeitos no sistema cardiovascular tanto no perioperatório quanto após seis meses de seguimento. MÉTODOS: Ensaio clínico com duplo sorteio com \"concealed allocation\". Pacientes com ICS e Fração de ejeção do VE (FEVE) = 40%, CF da NYHA II ou III, ritmo sinusal e FC > 65 bpm a despeito do uso adequado de BB foram incluídos. Pacientes com cardiomiopatia chagásica, congênita, valvar e com marcapasso ou comorbidades graves foram excluídos. A cada três pacientes incluídos, era realizado um duplo sorteio com um paciente alocado no grupo controle (G1) e dois pacientes no grupo tratamento (G2). O procedimento consistia em videotoracoscopia esquerda, em posição semi-sentada, com intubação seletiva e sob anestesia geral, com controle de parâmetros hemodinâmicos invasivos nas 24h em UTI. Feita clipagem do 1/3 inferior do gânglio estrelado e do espaço inter-espinhal entre T3 e T4 esquerdos. Critérios previamente estabelecidos de interrupção do estudo e remoção dos clips por via toracoscópica eram morte ou piora grave dos sintomas de IC atribuíveis ao procedimento. Em todos os pacientes, era realizada avaliação clínica, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), ecocardiográfica, com Holter de 24h, teste ergoespirométrico, teste de caminhada de 6 minutos, teste de barorreflexo, microneurografia, cintilografia com 123I-metaiodobenzilganidina(MIBG) e ventriculografia radioisotópica(Gated) antes e seis meses após o sorteio. Análise estatística: teste exato de Fischer para proporções; teste t de student não-pareado para variáveis contínuas normais; ANOVA duplo fator quando aplicável. p significativo se < 0,05. RESULTADOS: Entre dezembro 2006 e junho de 2010, 15 pacientes foram consecutivamente selecionados (G1=5 e G2=10). Características de base semelhantes. Não houve eventos adversos no perioperatório. Dois pacientes no G1 foram a óbito e outro paciente evoluiu em choque cardiogênico ao longo do seguimento. No G2, 2 pacientes evoluíram para óbito não atribuível ao procedimento. Houve melhora, no G2, nos seguintes parâmetros: FEVE (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); teste de caminhada de 6 min (167±35 vs 198±47), p=0.02); Holter 24h- FC média (77±5 vs 72±4, p=0.0003; escore do MLHFQ (48±10 vs 40±14, p=0.01. Não houve mudança nos seguintes parâmetros: relação coração/mediastino tardia pelo MIBG, diâmetro diastólico final do VE, FEVE pelo Gated, atividade simpática periférica, parâmetros do barorreflexo, pico de consumo de oxigênio (VO2), níveis de BNP e SDNN no Holter. CONCLUSÕES: O BSCTE é factível e parece ser seguro em pacientes com ICS sintomáticos em tratamento clínico otimizado. Os seus efeitos benéficos explorados neste estudo necessitam de um ensaio clínico randomizado de maior porte para sua confirmação / BACKGROUND: Sympathetic nervous system modulation is the cornerstone treatment for systolic heart failure (SHF). We sought to evaluate the feasibility, safety and potential beneficial effects of additional surgical sympathetic blockade in SHF patients. METHODS: In this prospective randomised controlled trial, inclusion criteria were: NYHA functional class II or III, left ventricular ejection fraction (LVEF) = 40%, sinus rhythm and resting heart rate >65 bpm, despite optimal medical therapy (MT). Fifteen patients were randomly assigned in a 1:2 basis either to MT alone or MT plus surgical treatment (ST). ST consisted of left lower 1/3 stellar ganglion and T3-T4 thoracic interspinal space videothoracoscopic clipping. Primary endpoints were feasibility and safety. Secondary endpoints were changes in clinical status, exercise capacity, quality of life, LVEF and remodeling by echocardiography and heart rate before and after 6 months of randomisation. RESULTS: 10 patients underwent ST and there were no adverse events attributable to surgery. ST improved: LVEF (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); 6 -min walking distance in meters (167±35 vs 198±47), p=0.02); 24h-Holter mean HR (77±5 vs 72±4, p=0.0003; MLHFQ score (48±10 vs 40±14, p=0.01. 123IMIBG radionuclide scan heart/mediastinum ratio, LV end diastolic diameter, sympathetic peripheral nerve activity, peak VO2, LVEF by Gated, serum BNP levels and 24h Holter NN standard deviation were unchanged. Two patients died at each group. Clinical status improvement was only observed at ST. CONCLUSIONS: ST was feasible and safe in SHF patients. Its beneficial effects warrant the development of a larger randomized trial

Este estudo avaliou a função vascular em anéis de aorta e no leito vascular mesentérico (LVM) de camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2Cadrenérgicos (KO) com 3, 5 e 7 meses, os quais apresentam uma hiperatividade simpática acompanhada de cardiomiopatia. Os KO apresentaram um aumento da freqüência cardíaca em todos os grupos avaliados, e hipertrofia ventricular esquerda aos 5 e 7 meses. Na aorta, o relaxamento dependente (acetilcolina) e independente (nitroprussiato de sódio) do endotélio e da via font face=\"symbol\">a-adrenérgica (isoproterenol), assim como a contração (fenilefrina e serotonina) e a mobilização de Ca2+ não foram alterados nos KO aos 3, 5 e 7 meses. Nos KO aos 3 meses, o relaxamento mediado pelos receptores ?2-adrenérgicos (clonidina) foi reduzido. Tanto a contração (noradrenalina) como o relaxamento (acetilcolina) no LVM dos KO aos 7 meses não foi alterado. Assim, sugere-se que os vasos arteriais parecem ser menos sensíveis do que o coração aos efeitos crônicos da hiperatividade simpática nos camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2C adrenérgicos. / This study assed the vascular function in aortic rings and in mesenteric vascular bed (MVB) from mice with disruption of <font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2Cadrenoceptors (KO) with 3, 5 and 7 months of age, that present sympathetic hyperactivity associated with cardiomyopathy. Heart rate was increased in all KO groups, and left ventricular hypertrophy was observed only in 5 and 7 month-old KO. There are no changes in the relaxation induced by acetylcholine (ACh), sodium nitroprusside and isoproterenol in aortic rings from all groups. In addition, the contraction induced by phenylephrine and serotonin, and Ca2+ handling did not change. However, in aorta from 3 month-old KO the relaxation induced by clonidine (<font face=\"symbol\">a2-adrenergic agonist) was reduced. In MVB from 7 month-old KO, neither the contraction (noradrenaline) nor relaxation (ACh) was modified. The results suggest that arterial vessel has been more resistant than heart to chronic effects induced by sympathetic hyperactivity observed in mice with disruption o<font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2C-adrenoceptors.

A hiperatividade simpática é uma característica marcante da insuficiência cardíaca (IC). Estudos apontam alterações na sensibilidade quimiorreflexa como um mecanismo potencial para essa alteração autonômica. Por outro lado, sabe-se que o treinamento aeróbico e o treinamento muscular respiratório reduzem a atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Objetivo: Neste estudo nós testamos as seguintes hipóteses: 1) o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico potencializa a melhora na ANSM, no fluxo sanguíneo muscular (FSM) e na força muscular respiratória, em pacientes com IC; 2) o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico melhoram o controle quimiorreflexo da ANSM. Métodos: Foram incluídos pacientes com idade entre 30 e 70 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 40% e classe funcional II/III (NYHA). Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: 1) controle (não treinado, n=10), 2) treinamento respiratório (n=11), 3) treinamento aeróbico (n=9) e 4) treinamento combinado (respiratório + aeróbico, n=9). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o FSM pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O controle quimiorreflexo periférico foi avaliado pela inalação de mistura gasosa hipóxica (10% de O2 e 90% N2) e o controle quimiorreflexo central pela inalação de mistura gasosa hipercapnica (7% CO2 e 93% O2). A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A força muscular respiratória foi avaliada pela pressão inspiratória máxima (PI Máx) e pelas pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minessota. O treinamento aeróbico de moderada intensidade teve duração de 40 minutos, 3 vezes por semana, durante 4 meses. O treinamento respiratório consistiu em treinamento muscular inspiratório com carga de 60% da PI Máx, 30 minutos por dia, 5 dias por semana durante 4 meses. Resultados: Os treinos respiratório, aeróbico e combinado diminuíram a ANSM e aumentaram o FSM em repouso. A comparação entre os grupos não mostrou diferenças de respostas entre os grupos treinados. Os treinamentos aeróbico e combinado aumentaram a capacidade funcional (VO2 pico e carga pico). A PI Máx foi maior nos pacientes submetidos ao treinamento respiratório e combinado. A qualidade de vida melhorou nos 3 grupos treinados. O treino aeróbico e o treino respiratório reduziram a resposta de ANSM durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. Não foram observadas alterações no grupo controle. Conclusão: Ambos, o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico, melhoram o controle neurovascular em repouso. Contudo, o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico não causa benefício adicional no controle neurovascular, em pacientes com IC. O treinamento respiratório e o treinamento respiratório melhoram a resposta de ANSM à estimulação dos quimiorreceptores periféricos / Introduction: Sympathetic hyperactivity is a hallmark of heart failure (HF). Studies indicate that changes in chemoreflex sensitivity as a potential mechanism for this autonomic alteration. On the other hand, it is known that aerobic training and respiratory muscle training reduce muscular sympathetic nerve activity (MSNA). Objective: In this study we tested the following hypotheses: 1) combined respiratory training and aerobic training promove a more pronuciate effect on MSNA, muscle blood flow (MBF) and respiratory muscle strength in HF patients; 2) respiratory training and aerobic training improve chemorreflex control of MSNA. Methods: Patients aged 30 to 70 years, left ventricular ejection fraction <= 40% and functional class II / III (NYHA) were included. Patients were randomized into 4 groups: 1) control (Untrained, n = 10), 2) respiratory training (n = 11), 3) aerobic training (n = 9) and 4) combined training (n= 9). The MSNA was evaluated by the microneurography technique and the MBF by the venous occlusion plethysmography technique. Peripheral chemoreflex control was evaluated by inhaling hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2) and the central chemoreflex control by inhaling the hypercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2). The functional capacity was evaluated by the cardiopulmonary test. Respiratory muscle strength was assessed by maximal inspiratory pressure (PI Max) and by esophageal, gastric and transdiaphragmatic pressure. Quality of life was assessed by the Minnesota Questionnaire. Aerobic training was conducted for four months, 3 times per week, for 40 min at moderate intensity. Respiratory training consisted of inspiratory muscle training for four months, 5 times per week for 30 min, at 60% of PI Max. Results: Respiratory, aerobic and combined training reduced the MSNA and increased the MBF at rest. The comparison between the groups did not show differences of responses among the trained groups. Aerobic and combined training increased functional capacity (peak VO2 and peak load). PI Max was higher in patients submitted to combined and respiratory training. Quality of life improved in the 3 trained groups. Aerobic training and respiratory training reduced the MSNA response during stimulation of peripheral chemoreceptors. No changes were observed in the control group. Conclusion: Both respiratory training and aerobic training improve neurovascular control at rest. However, respiratory training combined with aerobic training does not cause additional benefit in neurovascular control in patients with systolic HF. Respiratory training and respiratory training improve the MSNA response to stimulation of peripheral chemoreceptors

Introdução: Pacientes com cardiopatia chagásica têm hiperatividade do sistema nervoso simpático, piorando o prognóstico destes pacientes. Estão bem estabelecidos os benefícios do treinamento físico aeróbico (TF) no controle autonômico cardiovascular e na musculatura esquelética de pacientes com cardiopatia e disfunção ventricular. A hipótese da tese seria que o TF melhorasse a função autonômica cardiovascular e a estrutura e metabolismo muscular de pacientes com cardiopatia chagásica crônica (CCC) mesmo com função sistólica preservada, tendo em vista que parte destes pacientes evolui para a forma dilatada com disfunção ventricular e suas graves consequências. Objetivo: Avaliar o efeito do TF no controle autonômico cardiovascular e no tecido muscular esquelético em pacientes com CCC e função sistólica preservada. Métodos: Foram incluídos pacientes com duas reações sorológicas positivas para a doença de Chagas, alterações eletrocardiográficas, fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 55% e idade entre 30 e 60 anos. Vinte e quatro pacientes foram submetidos à primeira série de avaliações e foram randomizados em dois grupos: doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada submetidos ao TF além do seguimento clínico (ChT) e doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada não submetidos ao TF, apenas ao seguimento clínico (ChNT). Após quatro meses, oito pacientes finalizaram o protocolo de treinamento físico (ChT, n=08) e dez pacientes finalizaram o seguimento clínico (ChNT, n=10). A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. Variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial foram analisadas utilizando sinais da frequência cardíaca captadas pelo eletrocardiograma e sinais da pressão arterial captados pelo finometer. A sensibilidade barorreflexa cardíaca foi avaliada com infusão de drogas vasotivas. A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A biópsia do músculo vasto-lateral foi realizada para as análises histológicas das fibras musculares e para avaliação da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. O programa de TF foi realizado durante quatro meses, constando de 3 sessões semanais supervisionadas com duração aproximada de 60 minutos. Resultados: Como marcadores de TF, houve redução da frequência cardíaca de repouso e aumento do consumo de oxigênio pico. O TF diminuiu a hiperatividade simpática, colaborando para o aumento do FSM. O treinamento físico reduziu tanto a ANSM, quanto a atividade simpática cardíaca e vasomotora, e melhorou a sensibilidade barorreflexa cardíaca. A redução da ANSM esteve associada a redução da hiperatividade cardiovascular, melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. Após período de quatro meses, o grupo ChT apresentou menor expressão gênica de Atrogin-1 em relação ao grupo ChNT. Conclusão: O TF provocou expressiva melhora na disfunção autonômica, no FSM e na capacidade funcional de pacientes com CCC e função sistólica preservada. Adicionalmente, a redução da ANSM esteve associada a melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca, redução do tônus simpático cardiovascular e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1, genes envolvidos na atrofia muscular / [thesis]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. Background: Patients with chagasic cardiomyopathy have sympathetic nervous system hyperactivity, worsening the prognosis of these patients. The benefits of aerobic training (ET) in cardiovascular autonomic control and skeletal muscle of heart failure patients are well established. The thesis hypothesis was that ET improves cardiovascular autonomic function and structure and metabolism muscle in chronic chagasic cardiopathy (CCC) patients even though preserved systolic function, considering that part of these patients develop the dilated form with ventricular dysfunction and its serious consequences. Objectives: To evaluate the effects of ET on cardiovascular autonomic control and skeletal muscle tissue in CCC patients and preserved systolic function. Methods: Patients with two positive serological reactions for Chagas disease, electrocardiographic alterations, left ventricular ejection fraction >= 55% and age between 30 and 60 years were included. Twenty-four patients underwent the first stage of evaluations and were randomized into two groups: Twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to ET in addition to clinical follow-up (ET group) and twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to only clinical follow-up not submitted to ET (NoET group). After four months, eight patients completed the ET protocol (ET, n = 08) and ten patients completed clinical follow-up (NoET, n = 10). Muscular sympathetic nerve activity (MSNA) was measured using microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by the venous occlusion plethysmography technique. Heart rate and blood pressure variability were analyzed using heart rate signals captured by the electrocardiogram and blood pressure signals captured by the finometer. Cardiac baroreflex sensitivity was evaluated by infusion of vasoactive drugs. Functional capacity was determined by cardiopulmonary exercise test. Vastus lateralis muscle biopsy was performed for the histological analysis of muscle fibers and for the Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression evaluation. ET program consisted of three 60-minute exercise sessions per week for four months. Results: As ET markers, there was a reduction in resting heart rate and an increase in peak oxygen consumption. ET reduced the sympathetic hyperactivity, contributing to the increase of the MBF. ET reduced both MSNA, as well as cardiac and vasomotor sympathetic activity, and improved cardiac baroreflex sensitivity. Reduction of MSNA was associated with a reduction in cardiovascular hyperactivity, improved cardiac baroreflex sensitivity, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression. After the four-month period, the ET group presented lower Atrogin-1 gene expression than the NoET group. Conclusion: ET improved significantly autonomic dysfunction, MBF and functional capacity of CCC patients and preserved systolic function. In addition, the reduction of ANSM was associated with improved cardiac baroreflex sensitivity, reduced sympathetic cardiovascular tone, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression, genes involved in muscle atrophy

Sabe-se que a ativação do Sistema Nervoso Simpático (SNS) induz osteopenia via adrenoceptores b2 (b2-AR). Para investigar se o hormônio tireoideano (HT) interage com o SNS para regular a massa óssea, estudamos o efeito do HT em associação com isoproterenol ou propranolol (agonista e antagonista b-adrenérgicos) e avaliamos o efeito do HT em camundongos com elevado tônus simpático, devido à dupla inativação gênica do a2A-AR e a2C-AR (a2A/a2C-AR-/-), autorreceptores que inibem a liberação de noradrenalina. Vimos que esses animais apresentam um fenótipo de alta massa óssea, apesar do elevado tônus simpático e de intacta sinalização b2-adrenérgica, sugerindo que o a2A-AR e/ou a2C-AR, além do b2-AR, possam mediar ações do SNS no osso. O propranolol limitou e o isoproterenol acentuou os efeitos deletérios do HT no esqueleto, já os animais a2A/a2C-AR-/- apresentaram resistência à osteopenia induzida pela tireotoxicose, o que sugere que há interação entre SNS e o HT para regular a massa óssea, e que esta depende tanto do b2-AR como do a2A- e/ou a2C-AR. / It is known that the sympathetic nervous system (SNS) activation induces ostepenia, via b2-adrenoceptors (b2AR). To investigate if thyroid hormone (TH) interacts with the SNS to regulate bone mass, we studied the effect of TH in association with isoproterenol or propranolol (b-adrenergic agonist and antagonist) and evaluated the effect of TH in mice with a chronic elevated sympathetic tone, due to double disruption of a2A-AR and a2C-AR (a2a/a2c-AR-/-), autoreceptors that inhibit noradrenalin release. We showed that KO mice present a high bone mass phenotype in spite of an elevated sympathetic tone and of intact b2-adrenergic signaling, which suggests that a2A- and/or a2C-AR, besides b2-AR, may also mediate the SNS actions in the bone. Propranolol limited and isoproterenol accentuated the deleterious effects of TH in the skeleton, while a2A/a2C-AR-/- mice presented resistance to the T3-induced osteopenia, which suggest that there is an interaction between the SNS and TH to regulate bone mass, and that it is dependent on b2-AR and a2A-AR and/or a2C-AR signaling.

O hormônio tireoidiano (HT) é essencial para o desenvolvimento, maturação e metabolismo ósseos, enquanto que o sistema nervoso simpático (SNS) é, também, um potente regulador do remodelamento ósseo. Demonstrou-se que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo via receptores ?2-adrenérgicos (?2-AR), expressos em osteoblastos. O nosso grupo demonstrou que os receptores ?2 adrenérgicos (?2-AR) também medeiam ações do SNS no esqueleto e que são expressos em osteoblastos, osteócitos, condrócitos e osteoclastos. Considerando-se que o HT interage com o SNS para regular uma série de processos fisiológicos, e que o excesso de HT e a ativação do SNS causam perda de massa óssea, levantamos a hipótese de que há interação entre o HT com o SNS para regular a massa óssea. Estudos do nosso grupo vêm sustentando essa hipótese, uma vez que camundongos com inativação gênica dos receptores beta2-AR apresentam resistência à osteopenia induzida por doses tóxicas de HT. Considerando-se, ainda, que a interação do HT com o SNS em vários tecidos e/ou órgãos depende da sinalização beta2 adrenérgica, o presente estudo teve como objetivo avaliar se a interação do HT com o SNS para regular a morfofisiologia óssea envolve o beta2-AR. Para tanto, estudamos o efeito de 10x e 20x a dose fisiológica de triiodotironina (3,5ug ou 7.0ug de T3/100g de massa corporal/dia, respectivamente), por 90 dias, na microaquitetura óssea e em parâmetros biomecânicos do fêmur de camundongos com inativação gênica do beta2-AR (beta2-AR-/-), e nos seus respectivos Selvagens (Selv), os camundongos da linhagem FVB. Como esperado, o tratamento com T3 promoveu efeitos deletérios na microarquitetura trabecular das fêmeas Selv, enquanto alguns desses efeitos foram mais brandos ou inexistentes nos animais beta2-AR-/-, revelando resistência do osso trabecular dos animais knockout (KO) aos efeitos deletérios da tireotoxicose. Em contraste, a microarquitetura femoral dos camundongos machos beta2-AR-/- se mostrou mais sensível aos efeitos deletérios da tireotoxicose, em relação aos respectivos Selv. Quanto ao osso cortical femoral, vimos que o tratamento com T3 aumentou o perímetro endosteal e a área medular nos animais Selv machos e fêmeas, mas não nos animais beta2-AR-/-, o que sugere que o T3 promove reabsorção óssea endosteal no osso cortical, em um mecanismo que depende da via de sinalização do beta2-AR. Vimos, ainda, que o tratamento com T3 causou reduções significativas na carga máxima, tenacidade, rigidez e resiliência do fêmur dos camundongos fêmeas Selv. Em contraste, nenhum desses parâmetros biomecânicos foi afetado pelo tratamento com T3 no fêmur das fêmeas KO, evidenciando, mais uma vez, uma resistência desses animais aos efeitos deletérios da tireotoxicose no tecido ósseo. Por outro lado, os camundongos machos Selv e KO se mostraram resistentes aos efeitos deletérios do tratamento com T3 sobre os parâmetros biomecânicos do fêmur, sugerindo a participação de fatores sexuais na interação do HT com o SNS para regular a morfofisiologia óssea. Em conjunto, os achados do presente estudo corroboram a hipótese de que o HT interage com o SNS através da via dos receptores beta2 adrenérgicos para regular a morfofisiologia óssea, especialmente em fêmeas e no osso cortical / Thyroid hormone (TH) is essential for bone development, maturation and metabolism, while the sympathetic nervous system (SNS) is also a potent regulator of bone remodeling. SNS has been shown to negatively regulate bone mass, acting via beta2-adrenergic (beta2-AR) receptors expressed in osteoblasts. Our group demonstrated that alpha2-adrenergic (alpha2-AR) receptors also mediate SNS actions in the skeleton and are expressed in osteoblasts, osteocytes, chondrocytes and osteoclasts. Considering that TH interacts with the SNS to regulate a series of physiological processes, and that the excess of TH and the activation of the SNS cause loss of bone mass, we hypothesize that there is interaction between TH and the SNS to regulate the bone mass. Studies of our group have supported this hypothesis, since mice with gene inactivation of alpha2-AR present resistance to the osteopenia induced by toxic doses of TH. Considering that the TH-SNS interaction in various tissues and/or organs depends on beta2-adrenergic signaling, the present study aimed to evaluate whether the interaction of TH with the SNS to regulate the bone morphophysiology involves beta2- AR. Therefore, we studied the effect of 10x and 20x the physiological dose of triiodothyronine (3.5ug or 7.0ug of T3/100g body mass/day, respectively), for 90 days, in the bone microarchitecture and biomechanical parameters of the femur mice with beta2-AR gene inactivation (beta2-AR-/-), and of their respective Wild-type (WT) controls, the FVB lineage mice. As expected, T3 treatment promoted deleterious effects on the trabecular microarchitecture of the WT females, while some of these effects were milder or nonexistent in beta2-AR-/- animals, revealing trabecular bone resistance of knockout (KO) animals to the deleterious effects of thyrotoxicosis. In contrast, the femoral microarchitecture of the male beta2-AR-/- mice was more sensitive to the deleterious effects of thyrotoxicosis, in relation to the respective WT animals. Regarding to the femoral cortical bone, we saw that T3 treatment increased the endosteal perimeter and the medullary area both male and female WT animals, but not in the beta2-AR-/- mice, suggesting that T3 promotes endosteal bone resorption in the cortical bone, in a mechanism that depends on the alpha2-AR signaling pathway. We also found that treatment with T3 caused significant reductions in the maximum load, tenacity, stiffness and resilience of femurs of the WT female mice. In contrast, none of these biomechanical parameters was affected by T3 treatment in the KO females, demonstrating again resistance of these animals to the deleterious effects of thyrotoxicosis on bone tissue. On the other hand, WT and KO male mice were resistant to the deleterious effects of T3 treatment on the biomechanical parameters of the femur, suggesting the participation of sexual factors in the interaction of HT with the SNS to regulate bone morphophysiology. Taken together, the findings of the present study corroborate the hypothesis that TH interacts with the SNS through the beta2 adrenergic receptor pathway to regulate bone morphophysiology, especially in females and cortical bone

O comportamento opositor é frequente na infância e está associado a sintomas internalizantes e externalizantes, podendo causar prejuízos na adolescência e na vida adulta. Estudos recentes apontam que o comportamento opositor abrange três dimensões com comorbidades e valores preditivos particulares, como irritabilidade, oposição e ofensiva. Também sugerem que tanto a hiporresponsividade quanto a hiper-responsividade cutânea simpática estão associadas a algum comportamento agressivo e/ou antissocial. A essa responsividade dá-se o nome de arousal. A hipótese deste estudo é de que as diferentes dimensões do comportamento de oposição estão associadas a níveis aumentados de arousal. O objetivo do trabalho foi verificar a associação entre as dimensões do comportamento de oposição e os níveis de arousal em adolescentes. Além disso, pretendeu-se verificar a relação entre os comportamentos específicos, como agressão verbal, física ou social, e os níveis de arousal e a associação entre a trajetória e o número necessário de estímulo aversivo até a habituação com as diferentes dimensões de oposição. Trata-se de um estudo transversal com adolescentes de escolas públicas da área de abrangência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para avaliar o comportamento opositor e suas dimensões, utilizou-se a escala Youth Self Report. Para avaliar o comportamento agressivo, utilizou-se a versão brasileira modificada do Olweus Bully/Victim Questionnaire. O arousal foi avaliado por meio da resposta cutânea simpática (RCS). Para investigar a RCS, aplicaram-se 10 estímulos aversivos nos adolescentes e mediuse a amplitude de cada resposta gerada. A associação entre comportamento de oposição (variável dependente) e arousal (variável independente) foi investigada por meio de um modelo geral linear, enquanto as análises exploratórias foram avaliadas por meio de correlação linear e análises repetidas de covariância. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA. Um total de 38 estudantes com média idade de 13,83 (DP=1,46) anos foram incluídos no estudo. A RCS aumentada esteve associada ao comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,234; F(2,33)=5,037; p=0,012; Xp 2=0,234], e as meninas apresentam maiores níveis de comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,219; F(2,33)=4,637; p=0,017; Xp 2=0,219]. Entretanto, tal associação foi específica para as dimensões de oposição e ofensiva [F(1,34)=7,802; p=0,009; Xp 2=0,187]. Não houve associação entre níveis de arousal e idade. As análises exploratórias revelaram que a RCS aumentada está associada a diversos tipos de comportamento de oposição e ofensivo relacionados ao comportamento agressivo [Pillai’s Trace=0,487; F(3,29)=9,189; p<0,001; Xp 2=0,487] e que apenas o primeiro estímulo aversivo foi responsável pela diferença entre adolescentes com níveis maiores e menores de comportamento opositor [F(9,197)=2,548; p=0,008]. Não se observou diferença significativa entre esses grupos e o número de estímulo até habituação. Este foi o primeiro estudo a investigar os aspectos psicofisiológicos de comportamento de oposição por meio da RCS em adolescentes. Os resultados confirmam a hipótese de que a resposta autonômica simpática pode variar de acordo com as dimensões de comportamento de oposição. Apesar das limitações do estudo, os achados auxiliam na validação das distintas dimensões do comportamento de oposição. / Oppositional behaviors during childhood are common, and are associated with symptoms of internalizing and externalizing. Oppositionality can negatively affect adolescence and adult life. Recent studies have shown that oppositionality encompasses three distinct dimensions with different predictive values of comorbidity: irritable, headstrong, and hurtful. Other studies suggest that both increased and reduced sympathetic skin response (SSR) are linked to antisocial and/or aggressive behavior. This response is called arousal. Our hypothesis is that the oppositionality dimensions are associated with increased levels of arousal. We aimed to examine the relationship between oppositional behavior dimensions and arousal levels in an adolescent sample. In addition, we studied the correlation between specific aggressive behavior, such as verbal, physical or social aggression and arousal levels. We also identified the link between the trajectory and number of aversive stimuli necessary for habituation to different oppositional dimensions. This is a cross-sectional study encompassing teenage students from public schools in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) coverage area. Oppositionality and its dimensions were assessed with the Youth Self Report scale and aggressive behavior was evaluated with the Brazilian modified version of Olweus Bully/Victim Questionnaire. Arousability was assessed through SSR at the neurology department at HCPA. To assess SSR, we delivered 10 aversive stimuli to adolescents and measured the amplitude of each SSR generated. The association between oppositionality (dependent variable) and arousal (independent variable) was analyzed using general linear models and the exploratory analyses were studied with linear correlations and repeated covariance analyses. This study was approved by HCPA’s ethical committee. A total of 38 students with an average age of 13.84 (SD= 1.46) years were included in the study. Increased SSR was linked with oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.234; F(2.33)=5.037; p=0.012; Xp 2 = 0.234] and girls showed higher levels of oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.219; F(2.33)=4.637; p=0.017; Xp 2= .219]. However, this correlation is specific to headstrong/ hurtful dimensions [F(1.34)=7.802; p=0.009; Xp 2 0.187]. There was no link between arousal and age. The exploratory analyses showed that increased SSR is associated with several types of headstrong/hurtful behaviors related to bullying [Pillai’s Trace=0.487; F(3.29)=9.189; p<0.001; Xp 2=0.487] and only the first aversive stimulus was responsible for the difference between adolescents with high and low oppositional behavior scores [F(9.197)=2.548; p=0.008]. There were no differences between these groups in terms of the number of stimulinecessary for habituation. This is the first study to examine the psychophysiological aspects of oppositional behaviors in an adolescent community sample using SSR. The results confirm our hypothesis that sympathetic autonomic response can vary based on types of oppositional behavior. Despite our limitations, the results help validate the different dimensions of oppositionality and indicate that oppositional behaviors are modulated by both environmental and biological factors.

Introdução. Apneia obstrutiva do sono (AOS) provoca alterações autonômicas, tais como, hipersensibilidade quimiorreflexa e diminuição da sensibilidade barorreflexa e metaborreflexa muscular que contribuem para a hiperativação simpática em indivíduos que sofrem desse distúrbio. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do treinamento físico no controle metaborreflexo da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) em indivíduos com apneia obstrutiva do sono. Métodos. Todos os indivíduos triados para este estudo foram submetidos à polissonografia noturna convencional e avaliação da capacidade cardiorrespiratória em esforço. Quarenta e um adultos sedentários com AOS moderada e severa foram aleatoriamente divididos em grupo não-treinado (AOSNT, n=21) e treinado (AOST, n=20). A ANSM foi avaliada pela técnica microneurografia, o fluxo sanguíneo muscular (FSM) por pletismografia de oclusão venosa, a frequência cardíaca (FC) pelo eletrocardiograma e a pressão arterial (PA) método oscilométrico automático. Todas as variáveis fisiológicas foram avaliadas simultaneamente durante quatro minutos de repouso, seguido de três minutos de exercício isométrico de preensão manual a 30% da contração voluntária máxima, seguido por dois minutos de oclusão circulatória pós-exercício (OCPE) do segmento corporal previamente exercitado. A ativação seletiva do controle metaborrelfexo foi calculada pela diferença da ANSM do primeiro e segundo minutos da OCPE e a média da ANSM no repouso. Resultados. Os grupos foram semelhantes em gênero, idade, parâmetros antropométricos, parâmetros neurovasculares, parâmetros hemodinâmicos e parâmetros do sono. O treinamento físico reduziu a ANSM e aumentou o FSM no repouso. O treinamento físico diminuiu significativamente os níveis de ANSM e aumentou a resposta de FSM durante o exercício isométrico de preensão manual. O treinamento físico não alterou as respostas de frequência cardíaca e de PA durante o exercício isométrico. Em relação à sensibilidade metaborreflexa, o treinamento físico aumentou significativamente as respostas da ANSM no 1º minuto de OCPE. Não foram observadas diferenças significativas no FSM, FC e PA após o treinamento físico. Conclusões. O treinamento físico aumenta a sensibilidade metaborreflexa muscular em indivíduos com AOS, o que pode contribuir, pelo menos em parte, para a melhora no controle neurovascular durante o exercício nesses pacientes / Introduction. Obstructive sleep apnea (OSA) causes autonomic dysfunction, such as, chemoreflex hypersensitivity and baroreflex impairment and muscle metaboreflex decrease, which contribute to sympathetic overactivity in subjects who suffer from this disturbance. The purpose of this study was evaluated the effect of exercise training on muscle metaboreflex control of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in subjects with OSA. Methods. All individuals selected for this study underwent overnight polysomnography and cardiopulmonary exercise testing. Forty-one untrained adults with moderate to severe OSA were randomly divided into non-trained (AOSNT, n=21) and trained (AOST, n=20) groups. MSNA was assessed by microneurography technique, muscle blood flow (FBF) by venous occlusion plethysmography, heart rate (HR) by electrocardiography and blood pressure (BP) by noninvasively automated oscillometric device. All physiological variables were simultaneously assessed for 4 minutes at rest, followed by three minutes of isometric handgrip exercise at 30% of maximal voluntary contraction, followed by two minutes of postexercise regional circulatory arrest (PECA). Muscle metaboreflex sensitivity was calculated as the difference in MSNA at first and second minute of PECA and MSNA at rest period. Results. AOSNT and AOST groups were similarly in gender, age, anthropometric, neurovascular, hemodynamic and sleep parameters. Exercise training reduced MSNA and increased FBF. Exercise training significantly reduced MSNA levels and increased FBF responses during isometric handgrip exercise. Regarding the metaboreflex sensitivity, exercise training significantly increased MSNA response at 1st minute of PECA. There were no significantly difference in FBF, HR and BP after exercise training. Conclusions. Exercise training increases muscle metaboreflex sensitivity in patients with OSA, which seems to contribute, at least in part, to the improvement in neurovascular control during exercise in these patients

Este estudo avaliou a função vascular em anéis de aorta e no leito vascular mesentérico (LVM) de camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2Cadrenérgicos (KO) com 3, 5 e 7 meses, os quais apresentam uma hiperatividade simpática acompanhada de cardiomiopatia. Os KO apresentaram um aumento da freqüência cardíaca em todos os grupos avaliados, e hipertrofia ventricular esquerda aos 5 e 7 meses. Na aorta, o relaxamento dependente (acetilcolina) e independente (nitroprussiato de sódio) do endotélio e da via font face=\"symbol\">a-adrenérgica (isoproterenol), assim como a contração (fenilefrina e serotonina) e a mobilização de Ca2+ não foram alterados nos KO aos 3, 5 e 7 meses. Nos KO aos 3 meses, o relaxamento mediado pelos receptores ?2-adrenérgicos (clonidina) foi reduzido. Tanto a contração (noradrenalina) como o relaxamento (acetilcolina) no LVM dos KO aos 7 meses não foi alterado. Assim, sugere-se que os vasos arteriais parecem ser menos sensíveis do que o coração aos efeitos crônicos da hiperatividade simpática nos camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2C adrenérgicos. / This study assed the vascular function in aortic rings and in mesenteric vascular bed (MVB) from mice with disruption of <font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2Cadrenoceptors (KO) with 3, 5 and 7 months of age, that present sympathetic hyperactivity associated with cardiomyopathy. Heart rate was increased in all KO groups, and left ventricular hypertrophy was observed only in 5 and 7 month-old KO. There are no changes in the relaxation induced by acetylcholine (ACh), sodium nitroprusside and isoproterenol in aortic rings from all groups. In addition, the contraction induced by phenylephrine and serotonin, and Ca2+ handling did not change. However, in aorta from 3 month-old KO the relaxation induced by clonidine (<font face=\"symbol\">a2-adrenergic agonist) was reduced. In MVB from 7 month-old KO, neither the contraction (noradrenaline) nor relaxation (ACh) was modified. The results suggest that arterial vessel has been more resistant than heart to chronic effects induced by sympathetic hyperactivity observed in mice with disruption o<font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2C-adrenoceptors.