La Sclérose Latérale Amyotrophique est une maladie neurodégénérative de l'adulte caractérisée par la perte des neurones moteurs. Considérée comme une maladie affectant uniquement les voies motrices, des études ont apporté des preuves de l'atteinte précoce et parallèle des voies sensitives mais également des interneurones, pouvant précéder et mener à l'hyperexcitation des neurones moteurs. Bien que l'activité des motoneurones soit étroitement associée à celle des afférences sensitives et des interneurones, l'effet de ces derniers sur l'excitation des motoneurones et leur participation à la propagation des atteintes n'ont jamais été étudiées dans la maladie. Le but de cette thèse était d'une part, de confirmer et de caractériser anatomiquement et fonctionnellement les atteintes sensitives au niveau spinal et cortical chez les patients au stade précoce de la maladie et, d'autre part, d'évaluer l'effet induit par de tels influx sur l'activité des motoneurones mais également à travers des interneurones de la moelle cervicale et lombaire. L'originalité du projet de recherche était de se focaliser sur des muscles proximaux cliniquement non-atteints dont les motoneurones " pré-symptomatiques " reçoivent des influx sensitifs provenant de muscles distaux cliniquement atteints. Nous avons montré que : 1) malgré leur réduction, les afférences sensitives induisent l'hyperexcitation des motoneurones ; 2) l'état et l'excitabilité de ces noyaux moteurs sont inchangés à travers les afférences corticospinales alors qu'ils sont hyperexcités par les afférences périphériques ; 3) l'activité du système propriospinal cervical et lombaire, ainsi que l'inhibition récurrente sont renforcées. / Amyotrophic Lateral Sclerosis is an adulthood neurodegenerative disease characterized by loss of motor neurons. Considered as a purely motor pathways disease, some investigations brought evidences for early and parallel sensory pathway impairments and for interneuron impairments that could precede and lead to motor neuron hyperexcitation. Although motoneuron activity is closely associated to sensory afferents and interneurons, their effects onto motoneuron excitation and their involvement in impairment spreading have not been studied yet. The aim of this thesis was on one hand, to confirm and characterize anatomically and functionally sensory impairment at spinal and cortical level in patients at the early stage of the disease and, on the other hand, to assess effects induced by these inputs onto motoneuron activity and through cervical and lumbar interneurons. Research project originality was to focus on proximal muscles clinically unaffected of which « presymptomatic » motoneurons receive sensory inputs from distal muscles clinically affected. We showed that: 1) despite their reduction, sensory inputs induce an hyperexcitation of motoneurons; 2) excitability and state of these motoneuron pools are normal through corticospinal afferents but are hyperexcited by peripheral afferents; 3) activity of cervical and lumbar propriospinal system and recurrent inhibition are reinforced.

La paralysie cérébrale (PC) est définie comme un trouble du mouvement secondaire à une lésion cérébrale précoce non progressive. C'est la première cause de handicap moteur de l'enfant. La médecine physique et de réadaptation a donc un intérêt particulier à l'étude du contrôle centrale de la motricité (motricité-cérébrale) aussi bien en termes d'organisation que de réorganisation après lésion, et ce, afin de proposer de nouvelles méthodes de rééducation motrice. Après avoir montré, chez le sujet sain, que la motricité-cérébrale pouvait être étudiée, en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), par l'observation du mouvement et le mouvement passif, nous démontrons que l'IRMf " de repos " peut étudier la connectivité fonctionnelle du réseau sensori-moteur chez l'enfant avec PC. D'autre part, dans cette population, l'observation d'une main parétique active le réseau sensori-moteur comme attendu chez le sujet sain, avec une prédominance d'activation dans le cortex moteur primaire lésé. Aussi, lorsque l'on combine cette tâche d'observation du mouvement à un mouvement passif congruent de la main parétique, on observe une activation plus importante des aires sensori-motrices, notamment des aires de " haut niveau ". Cette tâche de mouvement vidéo-guidé nous semble pouvoir constituer une tâche de rééducation motrice dont l'efficience sera à tester ultérieurement. Enfin, nous exposons l'accident vasculaire néonatal comme modèle d'étude de la plasticité postlésionnelle, notamment pour différencier la plasticité " mal-adaptative " de la plasticité efficiente.

La paralysie cérébrale (PC) regroupe un ensemble varié de troubles moteurs, sensoriels et cognitifs, liés à des lésions de la substance blanche (i.e. leucomalacie périventriculaire, PVL) survenant, le plus souvent, après un épisode hypoxo-ischémique autour de la naissance. Afin de reproduire la PVL chez l'animal, nous utilisons une ischémie prénatale (PI) qui induit des lésions des substances blanche et grise. Les rats ischémiés développent des déficits cognitifs visuo-spatiaux et une hyperactivité, également observés chez les patients atteints de PC, liés à des lésions du cortex entorhinal, préfrontal et cingulaire. La PI n'induit que des troubles locomoteurs modérés associés à des signes de spasticité, et une atteinte anatomique et fonctionnelle du cortex somesthésique primaire (S1), tandis que le cortex moteur (M1) reste intact. Ainsi, la PI reproduit les symptômes observés chez les enfants et adultes nés prématurément. La présence de mouvements spontanés anormaux au cours de la 1ère année conduisant à la PC suggère une implication de l'expérience sensorimotrice anormale dans le développement de cette pathologie. La combinaison d'une restriction sensorimotrice (SMR) durant le développement et de la PI induit des troubles cognitifs atténués mais une hyperactivité importante. Les rats combinant PI et SMR présentent des déficits posturo-moteurs drastiques et une spasticité, associés à une dégradation des tissus musculo-squelettiques, comparables à ceux observés chez les patients. Ces troubles moteurs, associés à une désorganisation importante des cartes corticales dans S1 et M1, suggèrent un dysfonctionnement important des boucles d'intégration sensorimotrice. / Cerebral palsy (CP) corresponds to various motor, sensory and cognitive disorders related to white matter damage (i.e. periventricular leucomalacia, PVL) often occurring after perinatal hypoxic-ischemic events. To reproduce PVL in rodents, we used a prenatal ischemia (PI) that induces white and gray matter damage. The ischemic rats exhibit visual-spatial cognitive deficits and hyperactivity, as observed in patients with CP, related to lesions of entorhinal, prefrontal and cingular cortices. Only mild locomotor disorders are induced by PI, associated to signs of spasticity, along with anatomical and functional degradation in the primary somatosensory cortex (S1), while the primary motor cortex (M1) remains unchanged. Thus, PI recapitulates the main symptoms found in children born preterm. Abnormal spontaneous movements (i.e. general movements) observed in infants who develop CP later on suggest that abnormal sensorimotor experience during maturation is key in the development of this catastrophic disease. The combination of a sensorimotor restriction (SMR) and PI in animal induces fewer cognitive deficits but still hyperactivity. Such a combination leads to severe postural and motor disorders, and spasticity, associated with musculoskeletal pathologies, as observed in patients with CP. In addition to motor disorders, drastic topographical disorganization of cortical maps in S1 and M1 suggest a major dysfunction of sensorimotor loops.

La douleur neuropathique centrale est une séquelle fréquente après une atteinte du système nerveux centrale. L’impact négatif de ces douleurs sur la qualité de vie des patients ainsi que l’efficacité modérée (40% de répondeurs) des traitements de 1ère intention font de la recherche de thérapies alternatives un enjeu clinique majeur. Depuis plusieurs années, la technique de stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est présentée comme un outil intéressant pour soulager ce type de douleur sans pour autant que son efficacité clinique n’ait été clairement démontrée. Ce travail de thèse s’attache donc à investiguer l’efficacité de la rTMS pour traiter les douleurs neuropathiques centrales. Nous avons dans un premier temps mis en évidence, dans une étude observationnelle, qu’un minimum de 4-5 séances sur deux mois de rTMS à 20HZ sur le cortex moteur primaire (M1) produit un soulagement de la douleur pouvant se maintenir même après une année de stimulation. Afin d’écarter un possible effet placebo, nous avons objectivé l’efficacité antalgique en répliquant ce protocole dans une étude clinique randomisée, contrôlée, en groupes croisés. Les résultats obtenus confirment ceux de l’étude observationnelle puisque que l’effet antalgique de la rTMS active était significativement supérieure à la stimulation placebo pour le critère principal (% de soulagement, +33%) ou l’intensité douloureuse (EVA, -19%), avec 47% de répondeurs. Pour les patients non-répondeurs à la stimulation de M1, nous avons également testé contre placebo, dans une étude randomisée, l’efficacité d’une cible alternative : le cortex somesthésique secondaire (S2). Aucun des patients n’a été soulagé par cette stimulation mais le faible effectif de cette étude ne nous permet pas de conclure définitivement à l’absence d’effet antalgique. Enfin, compte tenu de l’utilisation croissante de nouvelles cibles corticales plus profondes, nous avons à partir de l’enregistrement du champ-magnétique produit par la rTMS dans différents milieux (l’air et modèle ex-vivo), proposé un modèle de distribution de ce champ selon la profondeur de la cible et le type de sonde de stimulation utilisé. Pour conclure, ces travaux objectivent l’effet antalgique de 4 séances de rTMS à 20Hz de M1 sur les douleurs neuropathiques centrales, validant ainsi son utilisation lorsque les traitements de 1ère intention ont échoué. Les résultats obtenus par la stimulation de S2 ainsi que par la modélisation du champ magnétique doivent permettre à de futures études d’explorer de nouvelles cibles corticales pour les patients qui restent encore en échec de traitement. / Central neuropathic pain is a common sequelae after central nervous system injury. Its negative consequences on the quality of life and the moderate efficacy (40% of responders) of first-line treatments make the search for alternative therapies a major clinical challenge. For several years, the technique of repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) is presented as an interesting tool to relieve this sort of pain even though its clinical efficacy has not been clearly demonstrated. The aim of this thesis was to investigate the effectiveness of rTMS to relieve central neuropathic pain.We first demonstrated, in an observational study, that a minimum of 4-5 sessions over two months of rTMS at 20HZ on the primary motor cortex (M1) produces pain relief that can be maintained even after a year of stimulation. In order to rule out a possible placebo effect, we objectified the analgesic efficacy by replicating this protocol in a randomized, controlled, cross-over clinical study. The results obtained confirm those of the observational study since the analgesic effect of the active rTMS was significantly greater than the placebo stimulation for the main criterion (% of pain relief, +33%) or pain intensity (VAS, -19%), with 47% of responders. For patients who did not respond to M1 stimulation, we also tested the efficacy of an alternative target in a randomized study: the secondary somatosensory cortex (S2). None of the patients were relieved by this stimulation, but the small size of this study does not allow us to definitively conclude that there is no analgesic effect. Finally, given the increasing use of new deeper cortical targets in rTMS for pain treatment, we have from the recording of the magnetic field produced by the rTMS in different media (air and ex-vivo model), proposed a magnetic-field distribution model according to the depth of the target and the type of stimulation coils used.To conclude, this work objectify the analgesic effect of 4 rTMS sessions at 20 Hz of M1 to relieve central neuropathic pain, validating its use when first-line treatments have failed. The results obtained by S2 stimulation as well as magnetic field modeling should allow future studies to explore new cortical targets for patients who are still failing treatment