Le nombre d’enfants nés par Assistance Médicale à la Procréation (AMP) dans le monde est estimé à plus de 5 millions, représentant jusqu’à 4% des naissances. Environ 10% des couples en âge de procréer sont actuellement infertiles, et leur apporter des techniques pour devenir parents est devenu un problème de santé publique. Cependant, l’innocuité de ces techniques n’a pas été totalement démontrée. Notamment, le risque de pathologies d’origine placentaire pourrait être augmenté. De plus, des issues périnatales défavorables, un risque majoré de malformations majeures et de pathologies liées à l’empreinte ont été rapportés chez ces enfants. Ceci soulève la question d’une éventuelle vulnérabilité épigénétique induite par l’AMP. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier la régulation épigénétique des gènes soumis à empreinte (GSE) et des éléments transposables (TE) dans le placenta et le sang de cordon d’enfants conçus par AMP comparés à des enfants conçus naturellement. En guise d’introduction, nous avons rédigé une revue détaillée des modifications phénotypiques et épigénétiques induites par l’AMP dans les embryons, le placenta et le sang de cordon chez l’Homme et sur les modèles animaux.Au cours de cette thèse, une cohorte de presque 250 patientes a été incluse prospectivement, répartie en 4 groupes de patientes selon la technique d’AMP et 4 groupes de témoins selon la durée d’infertilité.A partir de cette cohorte, la première question posée a été l’effet de la Fécondation in vitro (FIV) sur la méthylation de l’ADN et/ou la transcription des GSE et TE dans le sang de cordon et le placenta à la naissance. Pour cela, nous avons sélectionné 51 patientes enceintes après FIV avec ou sans ICSI avec transfert d’embryon frais à J2 et les avons comparées à 48 témoins enceintes dans l’année après l’arrêt de la contraception. Nous avons étudié la méthylation de l’ADN et l’expression de 3 GSE et 4 TE. Les niveaux de méthylation de l’ADN placentaire pour H19/IGF2, KCNQ1OT1, LINE-1 et ERVFRD-1 et le niveau d’expression placentaire d’ERVFRD-1 étaient plus bas dans le groupe FIV/ICSI que dans le groupe contrôle. Ces modifications épigénétiques pourraient faire partie des mécanismes de compensation développés pendant la grossesse après AMP, comme discuté dans notre revue.Ensuite, nous avons voulu déterminer si ces changements de méthylation de l’ADN des GSE pouvaient être associés à des modifications des histones. A partir de la cohorte précédente, nous avons sélectionné 16 patientes du groupe FIV/ICSI avec des niveaux de méthylation dans le placenta inférieurs au 5ème percentile pour au moins un des GSE étudiés. Elles ont été appariées à 16 témoins sur la parité, le sexe du nouveau-né et l’âge gestationnel à l’accouchement. Des marques permissives (H3K4me2 et me3 et H3K9ac) et répressives (H3K9me2 et me3) ont été étudiées. Les résultats ont révélé une quantité significativement augmentée de H3K4me2 dans le groupe FIV/ICSI pour H19/IGF2 et KCNQ1OT1. La quantité des deux marques répressives pour H19/IGF2 et SNURF était significativement abaissée dans le groupe FIV/ICSI.Ces données montrent que l’hypométhylation de l’ADN au niveau des GSE pourrait être associée à une augmentation des marques permissives et une diminution des marques répressives des histones, ce qui permettrait de favoriser un état « actif » de la chromatine au niveau de l’allèle normalement réprimé.Nos résultats, ainsi que les données de la littérature, renforcent l’hypothèse de potentiels mécanismes mis en place dans le placenta après AMP, utiles pour compenser des anomalies précoces de la placentation, qui seraient écrits à travers des modifications épigénétiques comme la méthylation de l’ADN mais aussi les modifications des histones.Bien que certaines questions restent en suspens, cette thèse a permis de bâtir les fondations de travaux futurs, notamment pour étudier l’impact de la congélation/décongélation des embryons et le rôle joué par l’infertilité en elle-même. / It is estimated that more than five million children have been born by Assisted Reproductive Technologies (ART) worldwide, representing up to 4% of all births. As around 10% of reproductive-aged couples are currently infertile, providing them with treatment options is a public health issue. However, the safety of these techniques has not been fully demonstrated. Notably, the rate of placenta-related adverse pregnancy outcomes could be increased after ART. Moreover, adverse perinatal outcomes, a higher risk of major malformations and imprinting disorders have also been reported in children born following ART. These issues combined raise the question of a potential ART-induced epigenetic vulnerability.The aim of this thesis was to investigate the epigenetic regulation of imprinted genes (IGs) and transposable elements (TEs) in the placenta and cord blood of children conceived by ART and to compare them to children conceived naturally.By way of introduction, we wrote a comprehensive review about phenotypic and epigenetic modifications induced by ART in embryos, placenta and cord blood either in human or animal models.Then, an extensive cohort of almost 250 patients was prospectively included, resulting in 4 groups of ART techniques and 4 groups of controls stratified on the time to pregnancy.From this cohort, the first question we investigated was the effect of in vitro fertilization (IVF) on DNA methylation and/or transcription of TEs and IGs in cord blood and placenta collected at birth. For this purpose, we selected 51 pregnant women after IVF with fresh embryo transfer at day -2 and compared them with 48 controls pregnant within 1 year of stopping contraception. We studied the DNA methylation and expression of 3 imprinted DMRs and 4 TEs. DNA methylation levels for H19/IGF2 and KCNQ1OT1 DMRs, LINE-1 and ERVFRD-1 in the placenta were lower in the IVF/ICSI group than in the control group. The expression level of ERVFRD-1 in the placenta was also lower in the IVF/ICSI group than in the control group. These modifications in epigenetic regulation may influence some compensation mechanisms developed throughout pregnancy after ART, as discussed in our review.We then intended to determine if these DNA methylation changes in IGs were associated with histone modifications. From the previously mentioned cohort, we selected the 16 patients from the IVF/ICSI group who presented with below the 5th percentile of percentage placenta DNA methylation for at least one of the previously studied DMRs. These patients were compared with 16 controls matched for parity, new-born sex, and gestational age at delivery. Permissive (H3K4me2 and me3 and H3K9ac) and repressive (H3K9me2 and me3) histone marks were studied. The results revealed a significantly higher quantity of H3K4me2 in the IVF/ICSI group than in the natural conception group for H19/IGF2 and KCNQ1OT1 DMRs. The quantity of both repressive marks at H19/IGF2 and SNURF DMRs was significantly lower in the IVF/ICSI group than in the natural conception group.These data demonstrate that DNA hypomethylation at imprinted DMRs may be associated with an increase in permissive histone marks and a decrease in repressive histone marks. This is consistent with a more “active” chromatin conformation on the normally repressed allele.Our findings, together with the literature data, reinforce the hypothesis that some mechanisms are established in the placenta after ART, probably to mediate placental plasticity and compensate primary disorders in trophoblastic invasion, and written through epigenetic changes such as DNA methylation but also histone modifications.Although some questions remain unanswered, this thesis paves the way for further original studies, notably to assess the impact of frozen-thawed embryo transfer and to decipher the role of infertility per se.

Le béton est un des matériaux les plus utilisés pour la réalisation de bâtiments et ouvrages de génie civil. En situation d'incendie, le béton peut présenter une instabilité thermique au-delà d'une certaine température. Les travaux de recherche dans le domaine permettent d'approfondir la connaissance du comportement du béton à haute température afin d'améliorer la sécurité des bâtiments et ouvrages.Le but de ce travail de recherche est d'étudier les transferts couplés de chaleur et de masse dans les bétons, en utilisant des éprouvettes de grandes dimensions. Cette étude porte sur un béton ordinaire (fc28= 37 MPa) et un béton à hautes performances (fc28=73 MPa). Des éprouvettes cylindriques de grandes dimensions (Ø60x60cm) sont confectionnées, conservées jusqu'à maturité du béton puis soumises à un cycle de chauffage-refroidissement de la température ambiante jusqu'à 600°C à une vitesse de chauffage de 0.1°C/min. Des mesures de température (en surface et à différentes profondeurs des éprouvettes), de pression et de perte de masse sont réalisées au cours du cycle de chauffage - refroidissement. Des mesures de propriétés physiques (masse volumique, perméabilité, conductivité thermique) sont aussi effectués sur des éprouvettes de petites dimensions (formes cylindrique Ø15x5 cm et prismatique 12x8x4 cm) à des températures de 80, 150, 300 et 450°C.Une analyse numérique est faite grâce à un modèle thermo-hydrique implanté dans le code CAST'3M afin de comparer les résultats expérimentaux et numériques.Cette étude a ainsi permis d'approfondir la connaissance des phénomènes couplés qui ont lieu au sein du béton lorsqu'il est porté à une température élevée et de mettre en évidence des résultats non observés sur des éprouvettes de petites dimensions.La comparaison des résultats expérimentaux et numériques a montré que le modèle numérique développé reproduit bien les transferts couplés de chaleur et de masse qui s'opèrent dans le béton lorsqu'il est chauffé de 20 à 600°C. / Concrete is one of the most materials used widely in the construction of buildings and civil engineering materials. In fire conditions, the concrete may exhibit thermal instability beyond a certain temperature. Researches in the field provide a deeper understanding of the behavior of concrete at high temperature in order to improve the safety of buildings and structures.The purpose of this research is to study the coupled heat and mass transfers in concrete, using large samples. This study focuses on an ordinary concrete (fc28 = 37 MPa) and a high-performance concrete (fc28 = 73 MPa). Cylindrical specimens large (Ø60x60cm) are fabricated, conserved until maturity of the concrete and then subjected to a cycle of heating and cooling from room temperature to 600°C at a heating rate of 0.1°C/min. Measurements of temperature (at surface and at various internal depths of the specimens), pressure and mass loss are carried out during heating-cooling. Measurements of physical properties (density, permeability, thermal conductivity) are also carried out on samples of small dimensions (cylindrical and prismatic shape: Ø15x5 cm and 12x8x4 cm) at temperatures of 80, 150, 300 and 450°C.A numerical analysis is carried out by a thermo-fluid model implanted in the code CAST'3M in order to compare the experimental and numerical results.This research has allowed to deepen the understanding of coupled phenomena which take place within the concrete when it is heated at a high temperature and to highlight results which were not observed on small samples.The results of experimental and numerical comparison showed that the numerical model developed reproduces the coupled heat and mass transfers occurring in the concrete when it is heated from 20 to 600°C.

Le béton est un des matériaux les plus utilisés pour la réalisation de bâtiments et ouvrages de génie civil. En situation d'incendie, le béton peut présenter une instabilité thermique au-delà d'une certaine température. Les travaux de recherche dans le domaine permettent d'approfondir la connaissance du comportement du béton à haute température afin d'améliorer la sécurité des bâtiments et ouvrages.Le but de ce travail de recherche est d'étudier les transferts couplés de chaleur et de masse dans les bétons, en utilisant des éprouvettes de grandes dimensions. Cette étude porte sur un béton ordinaire (fc28= 37 MPa) et un béton à hautes performances (fc28=73 MPa). Des éprouvettes cylindriques de grandes dimensions (Ø60x60cm) sont confectionnées, conservées jusqu'à maturité du béton puis soumises à un cycle de chauffage-refroidissement de la température ambiante jusqu'à 600°C à une vitesse de chauffage de 0.1°C/min. Des mesures de température (en surface et à différentes profondeurs des éprouvettes), de pression et de perte de masse sont réalisées au cours du cycle de chauffage - refroidissement. Des mesures de propriétés physiques (masse volumique, perméabilité, conductivité thermique) sont aussi effectués sur des éprouvettes de petites dimensions (formes cylindrique Ø15x5 cm et prismatique 12x8x4 cm) à des températures de 80, 150, 300 et 450°C.Une analyse numérique est faite grâce à un modèle thermo-hydrique implanté dans le code CAST'3M afin de comparer les résultats expérimentaux et numériques.Cette étude a ainsi permis d'approfondir la connaissance des phénomènes couplés qui ont lieu au sein du béton lorsqu'il est porté à une température élevée et de mettre en évidence des résultats non observés sur des éprouvettes de petites dimensions.La comparaison des résultats expérimentaux et numériques a montré que le modèle numérique développé reproduit bien les transferts couplés de chaleur et de masse qui s'opèrent dans le béton lorsqu'il est chauffé de 20 à 600°C.

Ces dernières années, plusieurs modèles d'évolution moléculaire, basés sur l'hypothèse que les séquences des protéines évoluent sous la contrainte d'une structure bien dénie et constante au cours de l'évolution, ont été développés. Cependant, un tel modèle repose sur l'expression de la fonction repr ésentant le lien entre la structure et sa séquence. Les potentiels statistiques proposent une solution intéressante, mais parmi l'ensemble des potentiels statistiques existants, lequel serait le plus approprié pour ces modèles d'évolution ? Dans cette thèse est développé un cadre probabiliste d'optimisation de potentiels statistiques, dans le contexte du maximum de vraisemblance, et dans une optique de protein design. Le potentiel statistique utilisé ici est composé d'un terme de contact entre deux acides aminés et un terme d'accessibilité au solvant, mais le cadre statistique peut être très facilement généralisé à des formes plus complexes de potentiel. Ce cadre intègre diérentes méthodes d'optimisation, incluant la prise en compte de structures alternatives (decoys) pour l'optimisation des potentiels, et utilise une amélioration algorithmique permettant l'obtention rapide de potentiels statistiques adaptés au contexte. Tout cela nous fournit un cadre robuste et des tests statistiques (à la fois dans le contexte de l'optimisation des potentiels et dans le contexte de l'évolution moléculaire), permettant de comparer diérentes méthodes d'optimisation de potentiels statistiques pour les modèles soumis à des contraintes structurales.

Ce travail concerne l’étude d’écoulements incompressibles soumis à la rotation avec un solveur haute précision dans des géométries semi-complexes. La technique numérique mise en œuvre combine des schémas compacts, une méthode de projection multi domaine directe et un traitement efficace de la singularité à l’axe basé sur des conditions de parité dans l’espace de Fourier. Le solveur a été parallélisé avec une approche hybride MPI-OpenMP pour réduire les temps de calcul. Dans un premier temps, les précisions spatiales et temporelles de la méthode numérique et la scalabilité du solveur ont été vérifiées. La capacité du solveur à traiter des écoulements plus complexes a été évaluée en considérant des écoulements de type éclatement tourbillonnaire et un écoulement turbulent en conduite cylindrique. Dans un second temps, plusieurs écoulements typiques des machines tournantes ont été étudiés. Le premier écoulement est un écoulement turbulent incompressible isotherme dans un étage simplifié d’un compresseur haute pression d’une turbine à gaz. Les simulations menées ont mises en évidence l’effet de la rotation sur l’écoulement, notamment sur les instabilités se développant le long des parois et sur les différentes structures cohérentes. Le second cas traité est un écoulement turbulent de jet impactant un disque en rotation avec un fort confinement et transfert thermique. Une attention particulière a été portée sur les champs hydrodynamiques et thermique le long du rotor. Enfin, une étude préliminaire d’un jet turbulent impactant un disque fixe d’épaisseur non nulle dans une configuration moins contrainte avec prise en compte du couplage conduction-convection a été réalisée. / This work deals with the study of rotating incompressible flows with a high accurate solver in semi complex geometries. The numerical method used in this work combines compact schemes, a direct multidomain projection method and an efficient axis treatment based on parity conditions in Fourier space. The use of cylindrical coordinates introduces this mathematical singularity. In order to reduce the calculation time, the solver was parallelized with an hybrid MPI-OpenMP parallelization. First, the spatial and temporal accuracies of the numerical method and the scalability of the solver were checked. Then, the capability of the algorithm to deal with more complex flows was verified. Vortex breakdown flows and turbulent pipe flow were studied. In the second step, typical flows of turbomachineries and rotating systems were considered. The first flow was an incompressible isothermal turbulent flow in a high pressure compressor of gas turbine. The different simulations highlighted the rotation effects on the flows, especially on the instabilities appearing along the walls and the coherent structures. The second considered flow was a turbulent impinging jet on a rotating disk with heat transfer in a small aspect ratio cavity. The hydrodynamic fields and heat transfer near the rotor were analyzed in detail. Finally, a preliminary investigation of an impinging jet on a non-rotating disk in a larger aspect ratio cavity with a coupling between conduction and convection transfer was carried out.

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.