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Complexe Majeur d'Histocompatibilité et génomique fonctionnelle dans les spondylarthritesTalpin, Alice 22 November 2013 (has links) (PDF)
La SpA est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, dont la prévalence est de 0,3% en France. Les mécanismes pathologiques qui en sont à l'origine demeurent largement incertains. Néanmoins, l'héritabilité de la maladie est élevée, impliquant de multiples facteurs génétiques, dont la région du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et plus particulièrement l'allèle HLA-B27 qui y exerce un rôle prédominant. L'objectif de ce travail était d'identifier de nouvelles cibles moléculaires, en vue d'améliorer la compréhension de la physiopathologie de la SpA, par des approches génétiques et de génomiques fonctionnelles.La première partie de mon travail a consisté en l'identification de polymorphismes du CMH associés à la SpA et distinct de HLA-B27. Les études d'association portant sur les données génétiques de 3 cohortes indépendantes nous ont permis d'identifié 5 variants associés à la SpA indépendamment du HLA-B27. Les deux polymorphismes situés à proximité des gènes MICA et MAPK14 semblent particulièrement intéressants pour leur implication potentielle dans la pathogénèse de la SpA. En marge de cette étude, nous avons entrepris de déterminer la prévalence du HLA-B27 dans une cohorte française représentative de la population générale, qui était de 6,9% chez les témoins et de 74,2% chez les sujets atteints de SpA.Les études fonctionnelles conduites sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MD-DCs) ont permis d'identifier un défaut de réponse proliférative des LT CD4+ stimulés par les MD-DCs de patients atteints de SpA, ainsi qu'une signature transcriptomique de 81 gènes caractéristique des MD-DCs de ces patients. Parmi les gènes validés, la surexpression d'ADAMTS15, de F13A1 et de SELL pourrait jouer un rôle dans l'inflammation liée à la pathologie, alors que la sous-régulation de CITED2 paraitrait corrélée à une dérégulation de la voie Wnt. Enfin, nos investigations sur les MD-DCS nous ont amené à identifier une corrélation entre l'haplotype d'ERAP1 prédisposant à la SpA, et un niveau accru d'expression de ce gène ainsi que de la protéine ERAP1.
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Complexe Majeur d’Histocompatibilité et génomique fonctionnelle dans les spondylarthrites / Major Histocompatibility Complex and functional genomics in spondyloarthritisTalpin, Alice 22 November 2013 (has links)
La SpA est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, dont la prévalence est de 0,3% en France. Les mécanismes pathologiques qui en sont à l’origine demeurent largement incertains. Néanmoins, l’héritabilité de la maladie est élevée, impliquant de multiples facteurs génétiques, dont la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et plus particulièrement l’allèle HLA-B27 qui y exerce un rôle prédominant. L’objectif de ce travail était d’identifier de nouvelles cibles moléculaires, en vue d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la SpA, par des approches génétiques et de génomiques fonctionnelles.La première partie de mon travail a consisté en l’identification de polymorphismes du CMH associés à la SpA et distinct de HLA-B27. Les études d’association portant sur les données génétiques de 3 cohortes indépendantes nous ont permis d’identifié 5 variants associés à la SpA indépendamment du HLA-B27. Les deux polymorphismes situés à proximité des gènes MICA et MAPK14 semblent particulièrement intéressants pour leur implication potentielle dans la pathogénèse de la SpA. En marge de cette étude, nous avons entrepris de déterminer la prévalence du HLA-B27 dans une cohorte française représentative de la population générale, qui était de 6,9% chez les témoins et de 74,2% chez les sujets atteints de SpA.Les études fonctionnelles conduites sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MD-DCs) ont permis d’identifier un défaut de réponse proliférative des LT CD4+ stimulés par les MD-DCs de patients atteints de SpA, ainsi qu’une signature transcriptomique de 81 gènes caractéristique des MD-DCs de ces patients. Parmi les gènes validés, la surexpression d’ADAMTS15, de F13A1 et de SELL pourrait jouer un rôle dans l’inflammation liée à la pathologie, alors que la sous-régulation de CITED2 paraitrait corrélée à une dérégulation de la voie Wnt. Enfin, nos investigations sur les MD-DCS nous ont amené à identifier une corrélation entre l’haplotype d’ERAP1 prédisposant à la SpA, et un niveau accru d’expression de ce gène ainsi que de la protéine ERAP1. / Spondyloarthritis (SpA) is a frequent chronic inflammatory rheumatic disorder, with a prevalence of 0.3% in France. Pathological mechanisms leading to SpA remain largely uncertain. Nevertheless, the heritability of this disorder is high, likely involving multiple genetic factors, among which the major histocompatibility complex (MHC) region and particularly the HLA-B27 allele which plays a prominent role. The objective of this work was to achieve a better understanding of SpA physiopathology via genetic and transcriptomic approaches. The first part of my work consisted in identification of MHC polymorphisms associated with SpA, distinct of HLA-B27. Association studies based on the genetic data of 3 independent cohorts have allowed to identify 5 SNPs associated to SpA, independently of HLA-B27. Two polymorphisms localized next to MICA and MAPK14 genes seem particularly interesting for their implication in SpA pathogenesis. In parallel of this study, we characterized HLA-B27 prevalence in a French cohort corresponding to 6.9% in healthy controls and 74.2% in SpA patients. Functional studies on monocyte-derived dendritic cells (MD-DCs) revealed altered capacity to stimulate allogeneic CD4+ T cell responses by MD-DCs from SpA patients and a transcriptomic signature of 81 genes differentially expressed in those cells, as compared to those from healthy controls. Among validated genes, ADAMTS15, F13A1 and SELL could play a role in SpA inflammation, whereas CITED2 seemed to be correlated to Wnt pathway. Finally, a strong correlation between ERAP1 SpA-susceptibility haplotype and an increased expression of this gene and the ERAP1 protein has been identified.
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Recherche de nouveaux facteurs génétiques de susceptibilité à la spondyloarthrite grâce à une approche associant études familiales et génomique fonctionnelle / Identification of new genetic factors of susceptibility to spondyloarthritis by combining famillial studies and functional genomicsCostantino, Félicie 07 November 2014 (has links)
La spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent et invalidant. Plus d’une vingtaine de locus de susceptibilité à la maladie ont été identifiés à ce jour, dont HLA-B27 situé dans le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). L’objectif de ce travail était d’identifier de nouveaux facteurs génétiques de susceptibilité à la SpA grâce à une double approche d’études familiales et de génomique fonctionnelle. Dans la première partie, nous avons génotypé des familles multiplex de SpA. L’analyse de liaison non paramétrique a révélé la présence, en plus du CMH, d’un nouveau locus significativement lié à la SpA en 13q13. L’étude de ce locus nous a permis de restreindre la région d’intérêt à un intervalle de 1,3 Mb, dont le séquençage est en cours. Par ailleurs, l’étude d’association intra-familiale a identifié un SNP intronique de MAPK14 significativement associé à la SpA. Enfin, nous avons montré que l’un des SNPs du gène IL23R connu pour être associé à la spondylarthrite ankylosante était en fait associé à la présence d’une sacro-iliite radiologique dans la SpA. Parallèlement aux études familiales, nous avons comparé le transcriptome de cellules dendritiques de neuf patients atteints de SpA à celui de dix témoins sains. Nous avons ainsi identifié 81 gènes différentiellement exprimés. Nous avons aussi montré que l’expression génique d’ERAP1 (et à un moindre degré son expression protéique et son niveau d’activité enzymatique) étaient sous le contrôle de polymorphismes de ce gène associés à la SpA. / Spondyloarthritis (SpA) is a frequent and disabling chronic rheumatic disease. To date, more than 20 susceptibility loci have been identified, including HLA-B27 in the major histocompatibility complex (MHC). Most of the disease heritability remains to be elucidated. The aim of the study was to identify new genetic factors of susceptibility to SpA using an approach combining genetics and functional genomics. In the first part of this work, we genotyped SpA multiplex families with microarrays of 250,000 SNPs. Non parametric linkage analysis revealed a new locus significantly linked to SpA outside the MHC, in 13q13. Further studies on this locus allowed us to map the disease interval to a 1.3 Mb region, which will be soon sequenced. Moreover, family-based association study identified a significant association between one intronic SNP in MAPK14 and SpA. We also showed that one of the known ankylosing spondylitis-associated SNP in IL23R was indeed associated with sacroiliitis in SpA. We have also compared dendritic cells gene expression between nine SpA patients and ten controls and identified 81 genes differentially expressed. Moreover, we showed that ERAP1 gene expression (and at a less extent protein expression and enzymatic activity) is under the control of several polymorphisms in the gene which has previously been associated with SpA.
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La drosophile transgénique HLA-B27 : un nouveau modèle pour l'étude des spondyloarthrites / The transgenic Drosophila HLA-B27 : a new model for the study of spondyloarthritisGrandon, Benjamin 15 October 2018 (has links)
Les spondyloarthrites (SpA) sont des maladies inflammatoires chroniques articulaires qui se caractérisent par des atteintes de la colonne vertébrale et des articulations périphériques, en particulier des enthèses, souvent associées à des manifestations extra-articulaires telles que le psoriasis, l’uvéite, ou l’inflammation intestinale. Ces maladies complexes possèdent une forte composante génétique dominée par l'antigène HLA-B27 du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I), présent chez plus de 80% des patients atteints de SpA. Découverte il y a 45 ans, l'association entre HLA-B27 et le développement des SpA reste inexpliquée. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer cette association au niveau moléculaire. Cependant, la plupart se heurtent à des incohérences expérimentales qui semblent les invalider. Pour élucider les mécanismes moléculaires pathogènes liés au HLA-B27, nous avons utilisé une nouvelle approche. Drosophila melanogaster est un puissant modèle génétique qui a permis des avancées considérables dans la compréhension de nombreuses fonctions des cellules de métazoaires, ainsi que dans la description des processus cellulaires et moléculaires de nombreuses pathologies humaines. Nous avons établi plusieurs lignées de drosophiles transgéniques pour des formes d’HLA-B associées aux SpA ou pour une forme non associée à la maladie, ainsi que pour la chaîne invariante du CMH-I, la β2m humaine (hβ2m). L'expression des formes associées à la maladie, exclusivement en présence de la hβ2m, dans l'aile et dans l'œil de la drosophile conduit à l'apparition de deux phénotypes spécifiques. Mes résultats ont permis de mettre en évidence que le phénotype de perte des veines transversales de l’aile était associé à une perturbation de la signalisation par la voie des Bone Morphogenetic Protein (BMP). Cette perturbation est associée à une co-localisation de HLA-B27 avec le récepteur BMP de type I, Sax. Nos résultats préliminaires obtenus dans les cellules de patients atteints de SpA suggèrent l’existence d’une co-localisation analogue d’HLA-B27 avec le récepteur ALK2, orthologue de Sax. L'ensemble de nos résultats plaide en faveur d’un rôle pathogène de HLA-B27 passant par une dérégulation de la voie BMP à l’intersection des voies de l’ossification et de l’inflammation et pourrait donc s’appliquer à la physiopathologie des SpA. / Spondyloarthritis (SpA) is a chronic inflammatory rheumatic disorder characterized by joint manifestations affecting the spine, peripheral joints and entheses, as well as extra-articular manifestations such as psoriasis, uveitis, or intestinal inflammation. This complex disorder has a strong genetic component dominated by the HLA-B27 antigen of the major histocompatibility complex class I (MHC-I), which is present in more than 80% of SpA patients. Discovered 45 years ago, the association between HLA-B27 and SpA development remains unexplained. Several hypotheses have been proposed to explain this association at the molecular level, but all face experimental inconsistencies that seem to invalidate them. Therefore, it appeared to us essential to elaborate new and yet unexplored approaches in order to better understand the molecular role of HLA-B27 in SpA development. Drosophila melanogaster is a powerful genetic model that has led to considerable advances in understanding numerous functions of metazoan cells, as well as in describing the cellular and molecular processes of many human pathologies. To elucidate the molecular pathogenic mechanisms associated with HLA-B27, we have established several transgenic Drosophila lines for SpA-associated and non-associated of HLA-B alleles, as well as for the MHC-I invariant chain, the human 2-microglobulin (hβ2m). Expression of the HLA-B27 alleles, in the presence of hβ2m, in the Drosophila wing and eye led to two specific phenotypes. The crossveinless wing phenotype is due to a disturbance in the Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling pathway. Interestingly, this misregulation is associated with a co-localization of HLA-B27 and the BMP type I receptor named Sax. Our preliminary results obtained in SpA patient cells suggest that HLA-B27 also colocalizes with ALK2 receptor, which is ortholog to Sax. Altogether, our results suggest that the pathogenic role of HLA-B27 in SpA may depend on a BMP signaling misregulation at the crosstalk between ossification and inflammation.
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