Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les enjeux suscités par l'augmentation de la prévalence de la maladie d'Alzheimer et de ses répercussions ne sont plus à négliger. Aucune guérison n'est actuellement envisageable pour cette maladie. La recherche de moyens préventifs génère de nouvelles pistes de solution. Plusieurs études observationnelles suggèrent que la consommation régulière d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) offre une protection contre le développement de la maladie. Le présent travail a été réalisé à partir des données des trois phases de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. L'objectif principal a permis d'évaluer le lien entre l'exposition aux AINS pour la cohorte de sujets cognitivement normaux à l'évaluation initiale et l'incidence de troubles cognitifs sans démence, de maladie d'Alzheimer ou de démence au suivi. Les résultats révèlent une relation inverse entre les variables à l'étude, et viennent appuyer l'hypothèse de l'efficacité des AINS en prévention primaire de la maladie d'Alzheimer et des atteintes cognitives.

Une faible observance des corticostéroïdes inhalés (CSI), principal traitement d’entretien de l’asthme, est fréquente et demeure l’une des principales raisons de la maîtrise inadéquate de cette maladie. L’observance a été mesurée en utilisant trois méthodes. 1) La mesure avec le questionnaire de Morisky. 2) L’observance évaluée sur sept jours par la question : «Au cours de la dernière semaine, combien de jours avez-vous utilisé votre médicament?». 3) Le calcul du ratio de possessions de médicaments (RPM) en utilisant les données de dossiers de pharmacie. Les facteurs potentiellement associés à l’observance ont été identifiés en utilisant le modèle PRECEDE. Parmi 319 participants de 12 à 45 ans recrutés au Québec et rapportant l’utilisation de CSI, 16,0 %; 43,0 %; et 9,1 % (RPM > 75 %) étaient observants, avec les trois mesures respectives (RPM Médian=16,4 %). Des 46 facteurs potentiellement associés à l’observance identifiés, onze au total étaient effectivement associés.

Des études suggèrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antihypertenseurs préviendraient peut-être le développement du cancer de la prostate. La confirmation de ces observations pourrait conduire à l'élaboration de mesures de chimioprévention de ce cancer. Pour vérifier si l'usage de ces médicaments est associé au risque de développer un cancer de la prostate, nous avons réalisé une étude cas-témoins avec appariement sur l'âge. La population participante comportait 2221 cas et 11 105 témoins. La durée rétrospective d'observation s'étendait sur huit ans. Les renseignements sur la maladie et l'exposition médicamenteuse provenaient des banques de données informatisées de la Régie de l'assurance maladie du Québec et du Fichier des tumeurs du Québec. Nous avons observé que ceux recevant 80 mg ou plus d'acide acétylsalicylique (AAS) quotidiennement, depuis 8 ans, avaient 18 % moins de risque de développer un cancer de la prostate que les non-exposés (rapport de cotes (RC) = 0,82, intervalle de confiance à 95 % (IC) = 0,71-0,95). L'association entre l'AAS et le cancer de la prostate démontrait des gradients durée-réponse et dose-réponse consistants. Par ailleurs, nous avons observé que l'effet protecteur de l'AAS s'estompait rapidement lorsque cessait l'exposition. Ceci laisse croire que l'AAS pourrait retarder plutôt que prévenir le développement du cancer de la prostate. Le risque de néoplasie prostatique était indépendant de l'usage des AINS autres que l'AAS. Un biais de classification explique peut-être cette dernière constatation. Par ailleurs, par rapport aux non-exposés, le risque de cancer de la prostate chez les exposés aux antihypertenseurs était de 0,98 (IC, 0,88-1,08). Lorsque analysé par classe, seule l'exposition aux bêta-bloquants s'est avérée associée au risque de néoplasie prostatique (RC=0,86, IC=0,77-0,96). Par rapport aux non-exposés, le risque était de 0,89 (0,75-1,05), 0,91 (0,75-1,09), et 0,82 (0,69-0,96) chez ceux ayant cumulé moins d'un an, un à quatre ans et plus de quatre ans d'exposition aux bêta-bloquants, respectivement. De plus, les hommes exposés pendant au moins quatre ans à l'AAS et à un bêta-bloquant présentaient 31 % (RC=0,69, IC=0,50-0,97) moins de cancer de la prostate que les non-exposés. L'usage d'AAS de même que l'usage de bêta-bloquants serait donc, selon nos résultats, associé à une réduction du risque de survenue d'un cancer de la prostate.

La fièvre est la première cause de consultation et d’exposition médicamenteuse chez l’enfant. Les principales molécules utilisées dans cette indication sont le paracétamol et un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), l’ibuprofène. L’objectif général de cette thèse était de produire des connaissances nouvelles sur les pratiques des parents et des professionnels de santé pour la prise en charge symptomatique, notamment médicamenteuse, de la fièvre chez l’enfant. Les données étaient issues d’une étude transversale nationale menée entre 2007 et 2008, où 1534 médecins généralistes, pédiatres et pharmaciens (taux de participation 13%) ont inclus 6596 enfants avec une fièvre < 48h. Les analyses ont notamment utilisé des modèles multi-niveau multivariés. Les connaissances et les pratiques des parents et des professionnels étaient fréquemment discordantes par rapport aux recommandations, notamment pour la mise en œuvre des mesures antipyrétiques. Les principaux déterminants de pratiques non concordantes aux recommandations étaient un faible niveau d’études des parents, un âge élevé de l’enfant et la formation initiale de généraliste du professionnel consulté. Pour les enfants ayant reçu du paracétamol, un recours important aux suppositoires a été observé, y compris chez les enfants âgés et sans vomissement. Les parents utilisaient beaucoup plus d’AINS que les professionnels de santé et ce gradient augmentait dans des situations potentiellement à risque d’effet indésirable. Nos résultats montrent la nécessité d’actions d’éducation à la santé et de formation médicale continue pour la prise en charge de la fièvre de l’enfant et permettent de cerner les messages prioritaires. / Fever is the first reason for consultation and drug treatment in children in primary care. Main drugs used in this indication are acetaminophen and a non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), ibuprofen. The objective of this thesis was to produce new knowledge on parents’ and healthcare professionals' (HPs) practices for the symptomatic treatment of fever in children with a focus on drug treatments. We used data from an observational, cross-sectional, national study performed from October 2007 to June 2008, where 1,534 general practitioners, primary care pediatricians, and pharmacists (participation rate 13%) included 6,596 children with fever < 48 hr. Analyses used notably multivariate multilevel models.Knowledge and practices of parents and HPs were frequently discordant with recommendations, notably for antipyretic measures. The main determinants of discordant practices were a low parental educational level, an older child’s age and the healthcare professional being a general practitioner. Among children who received acetaminophen, a large use of suppositories has been observed, including for non-vomiting and/or older children. Parents used more NSAIDs than HPs, and this gradient increased in clinical conditions potentially at risk of adverse effect. Our results highlight the need for health education interventions and continuing medical training on fever management in children, and enable to identify priority messages.

Les tendinopathies sont fréquentes et entraînent une diminution de la qualité de la vie à long terme. Les connaissances des événements physiopathologiques suivant un traumatisme tendineux sont toutefois parcimonieuses. Conséquemment, peu ou pas de stratégies thérapeutiques permettent d’en accélérer le processus de réparation. Le but de cette thèse était donc d’explorer les mécanismes cellulaires et le rôle de différents régulateurs potentiels de la réaction inflammatoire dans la réparation des tendons. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle de blessure tendineuse aiguë consistant en l’injection de collagénase dans le tendon d’Achille de rats. Nous avons observé, par marquages immunohistochimiques, que les neutrophiles étaient les premières cellules à infiltrer le site de la lésion, suivis des macrophages. Nous avons également remarqué, dans un second projet que l’injection de collagénase, une métalloprotéinase, dans le tendon, induisait une altération des propriétés mécaniques des tendons de rats, et que l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien n’affectait pas significativement cette perte fonctionnelle, probablement en raison d’un effet anti-inflammatoire localisé en périphérie des faisceaux tendineux. En utilisant le même modèle expérimental, nous avons ensuite étudié le rôle d’un médiateur central de la physiopathologie tendineuse : p53. L’inhibition pharmacologique de la transactivation des gènes cibles de p53, par une molécule appelée pifithrin-α, a diminué l’accumulation des cellules inflammatoires dans le tendon blessé. Cet effet anti-inflammatoire n’était pas associé à une diminution de la perte fonctionnelle en phase aiguë, mais retardait la guérison de la blessure tendineuse. Puisque les stratégies anti-inflammatoires ne diminuent pas le déficit fonctionnel en phase inflammatoire, nous avons finalement testé le dogme voulant que les cellules inflammatoires pouvaient causer des dommages non spécifiques à la matrice des tendons. L’injection intra tendineuse de carraghénine a induit une accumulation massive de cellules inflammatoires. Cependant, cette réaction n’était pas associée à une altération des propriétés biomécaniques ni à une diminution du contenu en collagène des tendons. En conclusion, nos résultats ont permis d’accroître les connaissances de la séquence physiopathologique suivant un traumatisme tendineux et jettent un doute sur les effets délétères de l’inflammation suivant un traumatisme aigu. / Tendinopathies show a high prevalence and can alter the quality of life for many years. Nevertheless, the pathophysiology of tendinopathies is not well characterized and it may explain the lack of effective treatments to accelerate tendon healing. This thesis was therefore dedicated to the study the role of potential regulators of the pathophysiological sequence following tendon trauma. In a first project we set up an experimental model of acute tendon injury where collagenase was injected into the Achilles tendon of rats. This procedure induces a classical sequence of accumulation of leukocytes where neutrophils accumulate massively 24 hours following the injection of collagenase, followed by macrophages on day 3. We also showed, in a second project, that injection of collagenase reduces the load to failure by more than 50% 3 days post trauma. Moreover, administration of diclofenac, a non-steroidal anti-inflammatory drug, did not rescue tendons from that loss of mechanical strength, presumably because the anti-inflammatory effect was located in the paratenon and not in the core of the tendon where the load-resisting collagen bundles are located. In a third project we studied the role of p53, a putative regulator of the inflammatory process and extracellular matrix homeostasis, on the pathophysiological sequence following an acute tendon trauma. Transactivation inhibition of p53 reduced the accumulation of neutrophils and macrophages in the entire tendon. This anti-inflammatory effect was not associated to a rescue of the mechanical properties and even delayed the onset of healing. In view of the evidence that anti-inflammatory strategies failed to rescue tendons from functional loss, we challenged the dogma that the inflammatory process could induce non-specific damages to the tendon extracellular matrix. Intra-tendinous injection of carrageenan induced a massive accumulation of inflammatory cells. However this was neither associated to a reduction of tendons’ collagen content nor to a reduction of the load to failure. In conclusion, we identified new mediators and mechanisms of the pathophysiology of tendons. Our results challenge the concept that inflammatory cells strictly play deleterious effects following tendon trauma.

Le récepteur de la progestérone (PR) est un facteur de transcription hormono-régulé qui joue un rôle crucial dans la coordination de tous les aspects de la fonction de reproduction chez la femme. Pour activer ses gènes cibles, PR recrute de façon dynamique, séquentielle et combinatoire différents partenaires moléculaires : les corégulateurs transcriptionnels. Les coactivateurs de la famille p160 (Steroid Receptor Coactivators : SRC-1, -2, -3), dont l’expression est augmentée dans certains cancers hormono-dépendants, sont les partenaires privilégiés de PR. Au cours de ce travail, nous avons étudié les mécanismes d’interaction entre le récepteur de la progestérone et ses corégulateurs ainsi que leurs conséquences fonctionnelles sur l’activité de PR. Nous avons ainsi pu mettre en évidence l’importance de la dégradation des complexes PR/SRC-1 par le protéasome sous l’effet du ligand agoniste de PR, et le caractère nécessaire de cette régulation négative pour l’activation de la transcription des gènes cibles de PR. Nous avons également identifié un candidat possiblement impliqué dans la dégradation des complexes PR/coactivateurs p160 : le corégulateur transcriptionnel Jab1. En effet, il a été décrit comme un coactivateur des complexes PR-SRC-1 au laboratoire, et nous avons pu observer que, hors du cadre de l’activation par l’hormone, Jab 1 régule les niveaux d’expression de SRC-1 et SRC-2. En revanche, ce corégulateur reste sans effet sur SRC-3. Enfin, nous avons mis au point les conditions expérimentales de l’étude de la dynamique des interactions entre PR et ses corégulateurs par la techninique de FRET.Les évidences croissantes de l’implication de PR et de ses cofacteurs (SRC-1, SRC-3, Jab1) dans le développement et les métastases des cancers du sein font de la compréhension de leurs mécanismes d’action un élément important dans la recherche de nouvelles thérapies. La détermination du rôle exact des corégulateurs de PR dans ces processus permettra une éventuelle redéfinition des cibles pharmacologiques dans le traitement de ces maladies, qui représentent un véritable enjeu de santé publique. / The progesterone receptor (PR) is a ligand-activated transcription factor playing a crucial role in female reproduction. To regulate gene expression, PR recruits several coregulators to target gene promoters, in a cyclic and combinatorial manner. Among these coregulators, PR recruits most notably members of the p160 family coactivators (Steroid Receptor Coactivators SRC-1, -2 and -3) which have recently been implicated in several hormono-dependent cancers.Here, we studied the mechanisms of interaction between PR and its coregulators as well as their functional consequences on PR transcriptional activity. We have demonstrated that PR activity is paradoxically coupled to the agonist ligand-dependent down-regulation of PR/SRC-1 complexes. Two degradation motifs found in SRC-1 were identified as signals involved in this proteasome- and ubiquitin-mediated process. We also identified a putative candidate implicated in the degradation of these complexes, namely the transcriptional coregulator Jab1. Indeed, Jab1 has previously been described in our laboratory as a coactivator of PR/SRC-1 complexes. We observed that it can specifically regulate SRC-1 and SRC-2 expression in absence of hormone. Finally, we optimized the experimental conditions of FRET experiments to get new insights on the dynamic interactions between PR and its coregulators. Collectively our findings are consistent with the emerging role of proteasome-mediated proteolysis in the gene-regulating process. Understanding PR mechanisms of action is an important step in the development of new therapies, due to growing evidences of PR and its coregulators implication in breast carcinogenesis and metastasis. Deciphering precisely the role of PR coregulators in these processes will permit to define new pharmacological targets for the treatment of these diseases, which represent a serious public health problem.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire. / La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt. / Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest.