Univ., Diss.--Erlangen-Nürnberg, 2000.

University, Diss.--Hannover, 2000.

Universiẗat, Diss., 2005--Würzburg.

Universiẗat, Diss., 2001--Münster (Westfalen).

Unser Ziel war es, einen neuen Zugang zu den sehr ähnlichen Cassia- und Microcos-artigen Piperidinalkaloiden zu finden. Aus dem „chiral pool“ wurde der L-Zucker Rhamnose als Ausgangsmaterial gewählt. Diese wurde zunächst in einen Azidoaldehyd, einem flexiblen Synthesebaustein zur Darstellung von Cassia- und Microcos-Piperidinalkaloiden, umgesetzt. Die Lücke zu den Piperidinalkaloiden wurde mit Hilfe der Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition geschlossen. Das Reaktionsprodukt ist ein Triazolin, welches in einen Diazoester isomerisiert wurde. Eine nachfolgende Stickstoffextrusion ergab ein vinyloges Urethan. Mit Hilfe einer hochgradig steroselektiven katalytischen Hydrierung konnten verschiedene Homopipecolinsäuremethylester erhalten werden. über einen identischen Weg wurden auch verschiedene Homopipecolinsäuren mit Cassia- und Microcos-Grundkörper dargestellt. Anhand eines Modellsystems wurde zunächst das Konzept der Tandem Wittig-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion zu einer Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion erweitert. In nur einem Ansatz gelangen so gleichzeitig der Aufbau des Piperidingrundkörpers und das Anbringen der gewünschten Seitenkette. Dieses neue Konzept wurde nun zur Synthese des natürlichen (-)-Cassins verwendet. Analog zur Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition entsteht ein vinyloges Amid nach Stickstoffextrusion. Durch Hydrierung und nachfolgende Barton-McCombie Desoxygenierung wurde eine direkte Vorstufe des Cassins erhalten. Durch saure Hydrolyse konnten in einem Ansatz sämtliche Schutzgruppen entfernt und der Naturstoff (-)-Cassin (1) erfolgreich dargestellt werden. / It was our aim to find a new synthetic way for the structurally related Cassia- and Microcos-piperidine alkaloids. From the chiral pool, the sugar L-Rhamnose, was chosen as starting material and was transformed into the aldehyde a flexible building block. Previous studies in our research group established the “tandem Wittig-[3+2]-cycloaddition reaction” for the synthesis of chiral nonracemic piperidine alkaloids. With this powerful reaction process at hand we planned a one pot synthesis for a vinylogous urethane. Hydrogenation of the double bond occured exclusively from the less shielded â-face and led to the formation of different Cassia- and Microcos-type piperidines. It is worthy to mention that we developed an efficient and generally appicable four-stage model reaction which was used for synthesis of (-)-Cassine later. We enlarged the concept of the tandem Wittig-[3+2]-cycloaddition reaction starting from a chiral azidoaldehyde as precursor of the natural product (-)-Cassine (1). Using a suitable â-ketophosphonate, a model HWE-[3+2]-cycloaddition reaction realized the formation of the piperidine core and the attachment of the side chain in a one pot reaction. Without isolation of the diazoketone RhII-mediated extrusion of nitrogen furnished a vinylogous amide. This amide completely tautomerized upon column chromatography. To our surprise the highly diastereoselective catalytic hydrogenation of the tautomers provided an alkohol as major product with two new stereogenic centers. The Barton-McCombie-deoxygenation and hydrolysis of the protecting groups furnished (-)-Cassine. We developed a direct methodology for the preparation of certain homopipecolinic acids using benzyloxycarbonyl-triphenylmethylenphosphorane. The tandem Wittig-[3+2]-cycloaddition reaction gave a mixture of triazoline and diazoester. The cycloaddition provides only one diastereomer with an de > 98%. Complete isomerisation of triazoline to diazoketone could be achieved using triethylamine in catalytic amounts. Palladium catalysed hydrogenation gave some different homopipecolinic acids.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Mechanismus der En-Reaktion von Nitrosoaren (ArNO), Triazolindion (TAD) und Singulettsauerstoff (1O2) durch Bestimmung von kinetischen Isotopeneffekten, Regioselektivitäten und Diastereoselektivitäten mit ausgewählten, deuteriummarkierten Olefinsubstraten untersucht, wobei das Hauptaugenmerk auf dem Nitrosoaren-Enophil 4-Nitronitrosobenzol lag. Ferner wurden diese En-Reaktionen mit chiralen Tiglinsäureamiden des Oppolzer-Bornansultams untersucht und dabei hervorragende Stereoselektivitäten erzielt. Für ArNO wurde hiermit eine effiziente Methode zur enantioselektiven Synthese von alpha-Methylen-beta-aminosäurederivaten entwickelt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Die Nitrosoaren-En-Reaktion verläuft über ein reversibel gebildetes Aziridin-N-oxid. Die Reversibilität wurde durch die primären H/D-Isotopeneffekte aus dem zweiten Reaktionsschritt nachgewiesen. Die hohe twix-Regioselektivität (skew-Effekt) in der Nitrosoaren-En-Reaktion mit trisubstituierten Alkenen wird durch sterische Effekte vom lone-Substituenten kaum beeinflusst (twix/twin bleibt konstant ca. 85:15), außer durch die tert-Butylgruppe (twix/twin > 95:5). Für lone-arylsubstituierte Styrole wird durch eine Donor/Akzeptor-Koordination des Enophils mit der lone-Arylgruppe ausschließliche twix-Regioselektivität erreicht. Die En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit dem deuteriummarkierten Allylalkohol Z-II-d3 liefert eine hohe threo-Diastereoselektivität für das twix- und twin-Regioisomer. Verantwortlich hierfür ist eine Koordination des Enophils durch Wasserstoffbrückenbindung in einem frühen Stadium der Reaktion, noch vor der Intermediatbildung. Für PTAD und ArNO wird auch die Regioselektivität durch den hydroxydirigierenden Effekt beeinflusst, aber nicht für 1O2. Mit dem optisch aktiven Oppholzer-Sultam als chirales Auxiliar lässt sich in der En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit Tiglinsäurederivaten eine hohe asymmetrische Induktion erzielen. Für ArNO können die En-Produkte effizient zu enantiomerenreinen alpha-Methylen-beta-aminosäurederivaten umgewandelt werden. / The mechanism of the ene reaction of nitrosoarene (ArNO), triazolinedione (TAD) und singlet oxygen (1O2) was studied by determining the kinetic isotope effects (KIE), regioselectivities and diastereoselectivities in the reactions with deuterium-labelled olefins as substrates, whereby the attention was concentrated on the nitrosoarene enophile 4-nitronitrosobenzene. Furthermore, the ene reactions with tiglic-acid amides of the chiral bornane-derived sultam were examined and excellent stereoselectivities were obtained. For ArNO, a method for the enantioselective synthesis of alpha-methylene beta-amino acid derivatives was developed. The following results were received: The nitrosoarene ene reaction proceeds through a reversibly formed aziridine N-oxide. The reversibility was disclosed from the H/D kinetic isotope effects, which operate in the second reaction step. The high twix regioselectivity (skew effect) in the nitrosoarene ene reaction with trisubstituted alkenes is not affected by steric effects of the lone substituent (twix:twin is constant at about 85:15), except by the lone tert-butyl group (twix:twin >95:5). For lone aryl-substituted styrenes absolute twix regioselectivity is obtained through the donor/acceptor coordination of the enophile with the lone aryl group. The ene reaction of 1O2, TAD, and ArNO with the deuterium-labelled allylic alcohol Z-II-d3 results in a high threo diastereoselectivity for the twix and twin regioisomer. This is rationalized in terms of coordination of the enophile by hydrogen bonding in an early stage of the reaction before the formation of the intermediate. For ArNO and TAD, also the regioselectivity is dictated by the hydroxy-group directive effect, but not for 1O2. With Oppolzer´s optically active bornane-derived sultam as chiral auxiliary, high asymmetric induction was achieved in the ene reaction of 1O2, TAD, and ArNO with tiglic-acid derivatives. For ArNO, the ene products were converted efficiently into enantiomerically pure alpha-methylene beta-amino acid derivatives.

Univ., Diss.--Münster (Westfalen), 2006.

Zugl.: Stuttgart, Univ., Diss., 2009

Würzburg, Univ., Diss., 2009.

Würzburg, Univ., Diss., 2002.