Text in Afrikaans / In today's society our children are being incredibly exposed to trauma and death. Parents want to protect their children against hardship and loss and it is evident that todays society is characterized by social pathology. In view of the above the researcher studied literature extensively to investigate the affect of the phenomenon of death and trauma in the life of the young child. In order to establish the availability of therapy programs for the young child in childcare whose parents died in an unnatural way. It was evident that the present South African society is indeed characterized by conflict, homicide and violence. The death of a parent is a traumatic experience for the young child (aged two to seven years). VVhen death occurs suddenly it was found that the grief process is more complex. Through the process of literature study and empirical investigation it seems that many young children, who lost their parents through unnatural death, are placed in childcare institutions. In this study it was established that the fact that children were placed in childcare did not always imply that therapeutic intervention took place. Limited financial support and social services contributed to insufficient therapeutical intervention. Furthermore it was found that the investigated childcare institutions couldn't provide the researcher with therapeutic programmes. This study therefore indicates that there is a need for the development of therapeutic programmes for the young child in childcare. whose parents died in an unnatural way. / In die hedendaagse samelewing blyk dit dat kinders al hoe meer aan dood en trauma blootgestel word. Hoewel ouers graag hulle kinders wil beskerm teen hartseer en verlies, blyk dit dat vandag se samelewing gekenmerk word deur 'n vorm van sosiale patologie. In die lig van voorafgaande, het die navorser literatuurstudie onderneem om die teenwoordigheid en die fenomeen van dood en trauma in die lewe van die jong kind te ondersoek. 'n Verdere literatuurstudie is ook onderneem om die rou ervaring van die jong kind te ondersoek. Die navorser wou ook in hierdie studie vasstel of daar terapeutiese begeleiding aan die jong kind in kindersorg, wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het, beskikbaar is. Daar is in die studie gevind dat die huidige Suid-Afrikaanse samelewing inderdaad gekenmerk word deur konflik, moord en misdaad. Die afsterwe van 'n ouer is 'n traumatiese ondervinding vir die jong kind (twee tot sewe jaar). Wanneer die dood skielik en onverwags intree, is bevind dat die rouproses gekompliseerd is. Deur die proses van literatuurstudie en empiriese ondersoek blyk dit dat verskeie jong kinders wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het, in kindersorginstansies geplaas word. Daar is in hierdie studie bewys dat hoewel die kind in kindersorginstansies geplaas word, terapeutiese begeleiding nie altyd plaasvind nie. Hierdie gebrekkige terapeutiese begeleiding word toegeskryf aan die feit dat nie voldoende finansiele ondersteuning en maatskaplike dienste is nie. Daar is verder gevind dat kindersorginstansies, wat aan die studie deelgeneem het, nie oor traumaterapie programme vir terapeutiese begeleiding beskik nie. Hierdie studie toon dus dat daar 'n behoefte is vir die ontwikkeling van terapeutiese programme vir die jong kind in kindersorg wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het. / Educational studies / M. Ed. (Voorligting)

Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010) / Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Text in Afrikaans / In today's society our children are being incredibly exposed to trauma and death. Parents want to protect their children against hardship and loss and it is evident that todays society is characterized by social pathology. In view of the above the researcher studied literature extensively to investigate the affect of the phenomenon of death and trauma in the life of the young child. In order to establish the availability of therapy programs for the young child in childcare whose parents died in an unnatural way. It was evident that the present South African society is indeed characterized by conflict, homicide and violence. The death of a parent is a traumatic experience for the young child (aged two to seven years). VVhen death occurs suddenly it was found that the grief process is more complex. Through the process of literature study and empirical investigation it seems that many young children, who lost their parents through unnatural death, are placed in childcare institutions. In this study it was established that the fact that children were placed in childcare did not always imply that therapeutic intervention took place. Limited financial support and social services contributed to insufficient therapeutical intervention. Furthermore it was found that the investigated childcare institutions couldn't provide the researcher with therapeutic programmes. This study therefore indicates that there is a need for the development of therapeutic programmes for the young child in childcare. whose parents died in an unnatural way. / In die hedendaagse samelewing blyk dit dat kinders al hoe meer aan dood en trauma blootgestel word. Hoewel ouers graag hulle kinders wil beskerm teen hartseer en verlies, blyk dit dat vandag se samelewing gekenmerk word deur 'n vorm van sosiale patologie. In die lig van voorafgaande, het die navorser literatuurstudie onderneem om die teenwoordigheid en die fenomeen van dood en trauma in die lewe van die jong kind te ondersoek. 'n Verdere literatuurstudie is ook onderneem om die rou ervaring van die jong kind te ondersoek. Die navorser wou ook in hierdie studie vasstel of daar terapeutiese begeleiding aan die jong kind in kindersorg, wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het, beskikbaar is. Daar is in die studie gevind dat die huidige Suid-Afrikaanse samelewing inderdaad gekenmerk word deur konflik, moord en misdaad. Die afsterwe van 'n ouer is 'n traumatiese ondervinding vir die jong kind (twee tot sewe jaar). Wanneer die dood skielik en onverwags intree, is bevind dat die rouproses gekompliseerd is. Deur die proses van literatuurstudie en empiriese ondersoek blyk dit dat verskeie jong kinders wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het, in kindersorginstansies geplaas word. Daar is in hierdie studie bewys dat hoewel die kind in kindersorginstansies geplaas word, terapeutiese begeleiding nie altyd plaasvind nie. Hierdie gebrekkige terapeutiese begeleiding word toegeskryf aan die feit dat nie voldoende finansiele ondersteuning en maatskaplike dienste is nie. Daar is verder gevind dat kindersorginstansies, wat aan die studie deelgeneem het, nie oor traumaterapie programme vir terapeutiese begeleiding beskik nie. Hierdie studie toon dus dat daar 'n behoefte is vir die ontwikkeling van terapeutiese programme vir die jong kind in kindersorg wie se ouers op 'n onnatuurlike wyse gesterf het. / Educational studies / M. Ed. (Voorligting)

The diploma thesis called "The process of moving towards the optimal supervision system of crisis interventions of the Police of the Czech republic" is connected with the future deriving of the project within the structural fund of European Union. The aims of the project is to support, implement and move to optimal supervision for crisis interventions of the Police of the Czech Republic. The thesis is a first research step for initial ideas about supervision and its systematic implementation to individual regional directorates of the Police of the Czech Republic. The theoretical part is focused on the basic concepts in the field of crisis intervention and supervision. The main chapters are supplemented by topics with an overlap into the system of the Police of the Czech Republic. The empirical part was performed using an online questionnaire survey. The research sample was a set of police crisis interventions from all regions of the Czech Republic, where the crisis assistance is provided by the team of the crisis intervention. There are several aims in the diploma thesis. The main one is to map and to describe the current system of supervision of crisis interventions and to compare individual regions in the area of providing supervision. Another aim is to find out various psychosocial aspects such...

Thèse en génétique cardiovasculaire / Introduction : Environ 30 000 Canadiens décèdent subitement dû à un trouble cardiaque structurel ou électrique. Près de 5% de ces décès demeurent inexpliqués. La prédisposition génétique est le facteur de risque principal de la fibrillation ventriculaire (FV), où les bases génétiques restent à être mieux définies, surtout chez les cas d’arrêt cardiaque inexpliqué. L’impact clinique des tests génétiques chez les cardiomyopathies et arythmies héréditaires, autres que pour le dépistage familial en cascade, demeure peu abordé dans la littérature. Durant les dernières années, l’accessibilité des bases de données publiques sur les variations génétiques populationnelles a explosé et notre habileté d’interpréter des variants génétiques s’est raffinée. Toutefois, pour des populations moins bien représentées dans ces bases de données, tout comme la population Canadienne-Française, l’interprétation des variants génétiques demeure imprécise. L’utilité de bases de données spécifiques à la population Canadienne-Française, pour améliorer l’interprétation des résultats génétiques cardiovasculaires, doit être évaluée. Hypothèses : 1) L’analyse génétique systématique par panels de gènes virtuels chez les patients suspectés d’être atteints d’arythmie ou de cardiomyopathie héréditaire et chez les survivants de morts subite cardiaque (MSC) inexpliquée fourni des informations utiles pour le diagnostic et le pronostic de ces patients, ainsi que pour le dépistage familial. 2) L'utilisation de bases de données de variations génétiques spécifiques à la population Canadienne-Française facilite l'interprétation des variants dans le contexte clinique de la génétique cardiovasculaire. Objectifs : L’objectif principal de ce projet de recherche est d’améliorer nos connaissances sur les facteurs génétiques impliqués chez la MSC par l’utilisation de séquençage nouvelle génération (séquençage d’exons) et d’évaluer l’impact clinique d’une analyse génétique systématique chez cette population de patients. Nous avons aussi l’intention d’évaluer l’utilité clinique des analyses génétiques et comprendre l’impact des variants récurrents impliqués dans les cardiomyopathies et arythmies héréditaires chez la population Canadienne-Française. Méthodes : Dans une première série d’études, nous avons évalué l’impact de l’analyse génétique systématique en effectuant un séquençage d’exomes systématique chez des survivants de MSC provenant d’une large cohorte internationale, incluant le registre et bio-banque canadien CASPER (Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry - CASPER). Nous avons rapporté le taux diagnostic de ce type d’analyse génétique chez cette population et son utilité diagnostic. Nous avons procédé à une analyse par association cas-contrôle par l’utilisation de la base de données publiques gnomAD (Genome Aggregation Database – gnomAD) comme cohorte contrôle et l’algorithme RV-EXCALIBER (Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories – RV-EXCALIBER) afin d’établir l’importante contribution du gène du récepteur ryanodine 2 (RYR2) chez l’arrêt cardiaque. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le taux diagnostic et l’utilité clinique des tests génétiques chez les patients avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires vus au Centre de Génétique Cardiovasculaire (CGC) de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) entre les années 2006 et 2020. Grâce à ce jeu de données et aux récentes données populationnelles provenant de l’étude québécoise CARTaGENE, nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents identifiés chez les cas comparés à celle des contrôles afin d’évaluer la pathogénicité de ces variants et leur contribution chez les cardiomyopathies chez les Canadiens-Français. Enfin, nous avons décrit l’implication d’un variant faux-sens dans le gène de la desmoplakine (DSP) chez une famille canadienne-française aux prises avec la cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche et avons réalisé une analyse cas-contrôle pour un domaine spécifique de la protéine afin d’identifier une région mutationnelle (« hot-spot ») dans le gène DSP. Résultats : Dans une première étude sur la génétique de la MSC, basée sur la cohorte CASPER qui incluaient 228 survivants de MSC, nous avons démontré un taux diagnostic de l’analyse génétique systématique de 10%. Essentiellement, l’analyse génétique systématique a permis d’augmenter le nombre de cas « expliqués » par les évaluations phénotypiques avancées de 9% à 18% lorsque combinée avec l’analyse génétique. Des 23 porteurs de variants causaux, 13 (57%) ont été identifiés avec un variant pathogénique associé à une cardiomyopathie en l’absence d’un diagnostic de cardiomyopathie, mettant en lumière le potentiel arythmogène des variants génétiques associés aux cardiomyopathies en absence de changements cardiaques structurels. Nous avons poursuivi cette première étude en effectuant un séquençage d’exomes chez des cas additionnels de survivants de MSC provenant, à la fois, du Canada (CASPER), de France et des Pays-Bas. Un total de 589 survivants de MSC, comprenant les 228 cas de la première étude, ont été inclus dans cette deuxième étude. Nous avons rapporté un taux de variants pathogéniques de 11,5% et un enrichissement significatif des variants rares dans le gène RYR2 observés chez les cas comparés aux contrôles de gnomAD (P=0.003). Ensuite, dans une étude rétrospective reflétant la réalité de la clinique en génétique cardiovasculaire et se basant sur 2062 probands suspectés d’être atteints de cardiomyopathies et d’arythmies héréditaires et vus au CGC de l’ICM, nous avons identifié un taux diagnostic global de l’analyse génétique de 24%. Plus précisément, nous avons identifié des taux diagnostics par condition spécifique allant de 6% pour les syndromes de mort subite cardiaque à 42% pour les cardiomyopathies. L’analyse génétique a démontré une implication clinique chez 8% des cas et ce au-delà du dépistage familial, incluant des changements de diagnostic et un raffinement du diagnostic avec un impact sur le suivi clinique. L’un des facteurs prédictifs d’une analyse génétique positive se résume en une histoire familiale positive pour la condition cardiaque testée (OR=3.1, P<2.2x10-16) et la MSC (OR=1.5, P=0.00023). Par ailleurs, nous avons identifié plusieurs variants récurrents (fondateurs) chez le sous-groupe de probands avec descendance Canadienne-Française, incluant trois variants causaux dans des gènes sarcomériques identifiés chez 76/589 (13%) des Canadiens-Français diagnostiqués avec une cardiomyopathie hypertrophique. Lorsque nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents chez nos cas à celles présentes dans CARTaGENE, un total de 9 variants (17%) ont été reclassifiés, à savoir trois variants sont passés de variants de signification incertaine (VUS) à probablement pathogénique, un de probablement pathogénique à pathogénique et quatre variants de probablement pathogénique et pathogénique à VUS. Finalement, nous avons décrit un cas familial de cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche causé par un variant faux-sens jamais publié dans le gène DSP (p.Glu293Lys). Nous avons effectué une revue de littérature systématique des variants faux-sens dans le gène DSP suivi d’une analyse cas-contrôle en utilisant les bases de données publiques. Nous avons identifié une région mutationnelle dans le domaine de répétition de spectrine (« Spectrine repeat domain » – SRD) du gène DSP avec un enrichissement significatif des variants chez les cas comparés aux contrôles (P=0.004). Discussion/conclusion: La présente thèse met en lumière l’importance des tests génétiques chez les survivants de MSC et chez les cas avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires pour confirmer le diagnostic, guider le suivi des patients en plus de permettre le dépistage familial en cascade. Les analyses cas-contrôles ont permis de démontrer l’importance du rôle du gène RYR2 chez les arrêts cardiaques associés soit à la tachycardie ventriculaire polymorphique catécholaminergique (TVPC) ou au tout nouveau syndrome déficitaire du relâchement du calcium (SDRC). Comme nous l’avons démontré avec notre population principalement Canadienne-Française, il est important d’utiliser une cohorte de contrôle appariée à la population étudiée pour améliorer l’interprétation des variants génétiques en génétique cardiovasculaire. / Introduction: Every year, approximately 30,000 Canadians die suddenly due to structural or electrical heart disease, and 5% of these deaths remain unexplained. A major risk factor of cardiac arrest caused by ventricular fibrillation (VF) is genetic predisposition, the molecular bases of which remain to be better understood particularly in cases with unexplained cardiac arrest (UCA). The clinical impact of genetic testing in hereditary cardiomyopathies and arrhythmias, other than familial screening, remains unclear. In recent years, the availability of public databases of genetic variation across populations have improved our ability to better interpret genetic variants. For specific populations that are less well represented in such databases, including the French Canadian population, interpretation of genetic variants remains imperfect. The utility of population-specific data in French Canadians to aid interpretation of cardiovascular genetic testing remains to be established. Hypotheses: 1) Genetic testing in patients with suspected arrhythmia and cardiomyopathy and in survivors of UCA using virtual gene panels provides clinically useful diagnostic and prognostic information, in addition to guiding family screening. 2) The use of French Canadian specific genetic variation databases assists in variant interpretation in the clinical cardiovascular genetics setting. Aims: The main goal of this research project is to improve our knowledge about genetic factors involved in UCA using next generation sequencing techniques (Whole Exome Sequencing – WES) and to evaluate the clinical impact of a systematic genetic test in this population. We also intend to evaluate the clinical utility of genetic testing and to assess the impact of recurrent variants in the French-Canadian population. Methods: In a first set of studies, we assessed the clinical impact of systematic genetic testing, we performed systematic WES in UCA survivors in a large international cohort including the Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry (CASPER). We reported the yield of genetic testing and systematically assessed its diagnostic utility. We performed case-control association analyses using publicly available control data from the Genome Aggregation Database (gnomAD) and the Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories (RV-EXCALIBER) pipeline to establish the ryanodine receptor 2 gene (RYR2) as an important contributor to UCA. Next, we evaluated the diagnostic yield and clinical utility of genetic testing in patients with suspected inherited cardiomyopathies and arrhythmia in probands seen at the Montreal Heart Institute Cardiovascular Genetic Center from 2006 to 2020. Using this latter case dataset and recent sequencing data from the Quebec CARTaGENE cohort study, we compared allele frequencies of recurrent genetic variants found in cases vs. controls to explore the pathogenicity of such variants and their overall contribution to inherited cardiomyopathies in French-Canadians. Last, we further described a French-Canadian family affected by arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy due to a missense variant in the desmoplakin gene (DSP) and performed domain-specific case-control analyses in to identify a mutational hotspot in DSP. Results: A first study on genetics of UCA based on CASPER cohort included 228 UCA survivors and demonstrated a yield of systematic genetic testing of 10%. Importantly, systematic genetic testing increased the proportion of 'explained' cases from 9% only following advanced phenotyping to 18% when combining phenotyping with genetic testing. Of the 23 carriers, 13 (57%) were found with pathogenic variants associated with cardiomyopathy without a diagnosis of cardiomyopathy, highlighting the arrhythmogenic potential of cardiomyopathy gene variants even in the absence of diagnostic cardiac structural changes. We followed-up on this initial study and performed WES analyses in additional UCA cases from Canada, France and the Netherlands for a total of 589 UCA survivors from Europe and CASPER, reporting a yield of 11.5%, with a significant enrichment of rare variants in the RYR2 gene observed in cases vs. gnomAD controls (P=0.003). Next, in a retrospective real-life study of genetic testing in 2062 probands with arrhythmia or cardiomyopathy seen at the Montreal Heart Institute, we have identified a pathogenic or likely pathogenic variant in 490 (24%) globally, with indication-specific genetic testing yields ranging from 6% in sudden unexplained death to 42% in cardiomyopathies. Genetic testing had clinical implications beyond family screening in up to 8% of cases, including diagnostic changes, diagnostic refinement and implications on clinical management. Predictors of a positive genetic test include a positive family history of the condition (OR=3.1, P<2.2x10-16) and of sudden cardiac death (OR=1.5, P=0.00023). We identified several recurrent (founder) variants in the subset of probands of French Canadian ancestry, including 3 sarcomeric gene variants identified in 76/589 (13%) French Canadian probands with hypertrophic cardiomyopathy. When comparing the allele frequency of recurrent variants in our case cohort with those in CARTaGENE, 9 variants (17%) were re-classified: 3 variants of uncertain significance (VUS) reclassified to likely pathogenic, 1 likely pathogenic to pathogenic and 4 pathogenic/likely pathogenic to VUS. Last, we described a family with arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy caused by a previously unpublished missense variant in DSP (p.Glu293Lys). We performed a systematic review of the literature of missense variants in DSP followed by a case-control analysis using public databases and identified a mutational hotspot in the spectrin repeat domain of DSP with significant enrichment of variants in cases vs. controls (P=0.004). Discussion/conclusion: The present thesis highlights the importance of genetic testing in UCA survivors and in suspected cardiomyopathies and heritable arrhythmias to confirm diagnoses, guide patient management in addition to facilitating family screening. Case-control analyses highlight the important role of RYR2 in cardiac arrest linked to either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or the newly described Calcium release deficiency syndrome (CRDS). As exemplified by our predominantly French-Canadian population, we demonstrate the importance of the use of a proper population-matched control cohort to improve genetic variant interpretation in the clinical setting. Overall, our work highlights the mounting and crucial role of genetic testing in clinical arrhythmia and cardiomyopathy, whose impact on improving care of patients necessitates advanced multidisciplinary expertise, such as in specialized cardiogenetic clinics.

<p>Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is a fatal complication of epilepsy that kills 1̃2 of every 10,000 epileptic patients every year. SUDEP has proven difficult to study because it frequently occurs unobserved and cannot be predicted. What limited clinical data exists suggests that SUDEP occurs as a cardiorespiratory collapse immediately following a seizure. In this work, I explore how a group of autonomic reflexes termed collectively as “oxygen‐conserving reflexes (OCRs)” lead to sudden death when activated during seizures. I also demonstrate multiple physiological parallels between the OCR‐mediated deaths that I report and the clinical data on cases of human SUDEP. Additionally, I explore the neural pathway underlying OCRs, identify the carotid body as a potential target for intervention, and demonstrate the efficacy of electroceutical intervention in reducing the mortality risk of OCR activation during seizures. This work seeks to both offer a neural explanation for SUDEP as well as present a promising target and means for potential intervention.</p>

In broad terms, this thesis is a study of what Protestant theologians in early modern England taught regarding the interdependence between physical health and spirituality. More precisely, it examines the specific and complex doctrines taught regarding health-related issues in the sixteenth and seventeenth centuries, and evaluates the consistency of these messages over time. A component of the controversial Protestant-science hypothesis introduced in the early twentieth century is that advancements in science were driven by the Protestant ethic of needing to control nature and every aspect therein. This thesis challenges this notion. Within the context of health, sickness and death, the doctrine of providence evident in Protestant soteriology emphasised complete submission to God's sovereign will. Rather, this overriding doctrine negated the need to assume any control. Moreover, this thesis affirms that the directives theologians delivered governing physical health remained consistent across this span, despite radical changes taking place in medicine during the same period. This consistency shows the stability and strength of this message. Each chapter offers a comprehensive analysis on what Protestant theologians taught regarding the health of the body as well as the soul. The inclusion of more than one hundred seventy sermons and religious treatises by as many as one hundred twenty different authors spanning more than two hundred years laid a fertile groundwork for this study. The result of this work provides an extensive survey of theological teachings from these religious writers over a large span of time.