LEITE, Ana Lourdes Almeida e Silva. Perfil farmacocinético da talidomida nas doses de 200mg e 400mg em voluntários sadios do sexo mesculino. 2012. 173 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-20T11:24:30Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-05-20T12:59:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-20T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5) Previous issue date: 2012 / Formulation of thalidomide 100mg tablet was evaluated for its bioavailability (Thalidomide, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) in 24 healthy male volunteers. The study conducted was open, randomized, with two treatments, and with a two-period crossover design, during which the volunteers were administered 200mg or 400mg of thalidomide with a seven day washout period. Plasma was obtained over a 36h interval. The thalidomide concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using selected daughter ion monitoring (MRM). The pharmacokinetic data (mean ± standard deviation) obtained from the formulations containing thalidomide 200mg and 400mg were 12663.54 ± 23056.11 2123.99 and 3437.08ng * h/mL for AUC0-24, 13282.84 ± 2065.91 and 26292.67 ± 4187.85ng * h/mL for AUC0-∞, 861.58 ± 187.30 and 1131.63 ± 266.93ng/mL for Cmáx, 4.52 ± 1.53 and 6.88 ± 4.71h to Tmáx, 6.89 ± 1.44 and 11.01 ± 4.36h to t1/2, 0.10 ± 0.02 and 0.07 ± 0.03 1/h for Ke, respectively. The comparison between pharmacokinetic parameters, at doses of 200 and 400mg, presented proportional curves. When comparing the pharmacokinetic parameters of this study and those found in studies of TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 and PAGANOTTO, 2002 it was observed that the FUNED formulation presents smaller and slower absorption than the others / Uma formulação de talidomida comprimido 100mg foi avaliada quanto a sua biodisponibilidade (Talidomida, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino. O estudo realizado foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, dois períodos (duas sequências), nos quais os voluntários recebem, em cada período distinto, 200mg ou 400mg da talidomida com intervalo de sete dias entre os internamentos. O plasma foi obtido de um intervalo de 36 horas. As concentrações de talidomida foram analisadas por combinação de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada à espectrometria de massas (MS-MS), com ionização em electrospray positivo (MRM). Os dados farmacocinéticos (média ± desvio padrão) obtidos para as formulações contendo talidomida de 200mg e 400mg foram 12663,54 ± 2123,99 e 23056,11 ± 3437,08ng*h/mL para AUC0-24, 13282,84 ± 2065,91 e 26292,67 ± 4187,85ng*h/mL para AUC0-∞, 861,58 ± 187,30 e 1131,63 ± 266,93ng/mL para Cmáx, 4,52 ± 1,53 e 6,88 ± 4,71h para Tmáx, 6,89 ± 1,44 e 11,01 ± 4,36 h para t1/2, 0,10 ± 0,02 e 0,07 ± 0,03 1/h para Ke, respectivamente. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos, nas doses de 200 e 400mg, apresentou curvas proporcionais. Quando comparado os parâmetros farmacocinéticos deste estudo e os encontrados nos estudos de TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 e PAGANOTTO, 2002 foi evidenciado que a formulação FUNED apresenta absorção menor e mais lenta que as demais

A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha Ocidental e comercializada em todo o mundo como um sedativo seguro, porém com o aumento da incidência de crianças nascidas com defeitos congênitos, em especial defeitos de redução de membros (DRM) no início dos anos de 1960 foi estabelecida sua teratogênese. Estima-se que 20-50% de todos os bebês expostos a talidomida nasceram afetados por sua embriopatia, somando cerca de 10 mil crianças ao redor do mundo. A maioria dos indivíduos com embriopatia talidomídica (TE) foi avaliada apenas ao nascimento e não se reconhece qual a história natural desta condição. Além disso, os mecanismos moleculares de sua teratogênese nunca foram totalmente elucidados. Pesquisas em animais experimentais sugerem que tal mecanismo pode estar associado à propriedade anti-angiogênica da talidomida. O objetivo desse trabalho foi realizar uma avaliação exploratória da saúde física e psicológica dos indivíduos com TE, a fim de fornecer um melhor entendimento da etiologia da embriopatia, uma vez que não é sabido se a talidomida pode causar efeitos tardios, tais como o agravamento ou antecipação de algumas doenças. Além disso, uma análise de polimorfismos funcionais de genes da via de angiogênese foi realizada nesses sujeitos buscando esclarecer mecanismos fisiopatológicos desta condição. Através de um questionário clínico aplicado a vinte e oito indivíduos com TE, nascidos entre 1959 e 2010, foram avaliadas as anomalias congênitas dos mesmos. Os defeitos de membros foram as anomalias mais frequentemente identificadas (96%), seguidas anomalias em olhos (25%) e orelhas (14%). Vinte e três desses indivíduos responderam a um questionário sobre seu histórico e saúde atual. Todos eram adultos, com idades entre 19 e 55 anos. Quando comparados os dados obtidos com taxas de prevalência da população brasileira, sem anomalias congênitas, identificou-se que esses indivíduos apresentam uma alta prevalência de doenças crônicas (p=0,001), em especial distúrbios psiquiátricos (p=0,011). Uma sugestão de desenvolvimento precoce de doenças cardiovasculares também foi identificada nos casos de TE (p=0,009). Surdez progressiva e perda dentária na adolescência também foram relatadas. Novas análises devem ser realizadas a fim de buscar esclarecer se tais condições podem ter sido causadas ou agravadas pela exposição embrionária a talidomida. Para a avaliação de variantes de possível susceptibilidade genética a TE, foram selecionados dez polimorfismos funcionais em genes que parecem ter sua expressão alterada após a exposição à talidomida (de acordo com estudos experimentais): três no gene NOS2 (rs2779249, rs3833912 e rs2297518), três em PTGS2 (rs689465, rs689466 e rs20417) e quatro em VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 e rs3025039). Tais polimorfismos foram genotipados através de PCR em tempo real e PCR convencional em 38 indivíduos com TE e 136 brasileiros sem anomalias congênitas. Não foram identificados alelos ou genótipos de proteção ou de risco para TE nos polimorfismos em NOS2, PTGS2 e VEGFA nos indivíduos avaliados. Adicionalmente, três polimorfismos em NOS3 também foram analisados: duas variantes funcionais (rs2070744 e rs1799983) já anteriormente relacionadas com a TE e o polimorfismo rs61722009, de variação de número de repetições (VNTR). A frequência da variante rs2070744 nos indivíduos com a embriopatia quando comparados ao grupo controle, sem anomalias congênitas, foi estatisticamente diferente (p=0,022). Além disso, foi demonstrada uma interação entre o SNP rs2070744 e o VNTR rs61722009 que corroborou os resultados anteriores e sugeriu que os indivíduos com TE possuem, em maior frequência, alelos que reduzem a expressão de NOS3 a partir de mecanismos de regulação pré-transcricional. Esse achado pode ser de grande contribuição para os estudos da etiologia da TE. As análises e resultados obtidos nesse estudo podem contribuir para complementação dos ensaios em modelos experimentais que vem sido realizados com a talidomida, e esclarecer aspectos moleculares da teratogênese dessa embriopatia. / Thalidomide was synthesized in 1954 in Western Germany and marketed around the world as a safe sedative, although with the increased incidence of children born with congenital anomalies, especially limb reduction defects (LRD) in the beginning of the 1960s, its teratogenesis was established. It is estimated that 20-50% of all babies exposed to thalidomide were born affected by its embryopathy, counting 10 thousand children around the world. The majority of individuals with thalidomide embryopathy (TE) were evaluated only at birth and the natural history of this condition is not known. Besided, the molecular mechanisms of its teratogenesis were never completely elucidated. Researches in animal models suggest that such mechanism may be associated to thalidomide’s antiangiogenic property. The objective of this study was to perform an exploratory evaluation of physical and psychological health in individuals with TE, in order to provide a better understanding of the embryopathy’s etiology, once it is not known if thalidomide may cause late effects, such as aggravation or anticipation of some diseases. Besides, an evaluation of functional polymorphisms in genes of angiogenesis pathway was performed in these subjects looking for a comprehension of phisiopathological mechanisms of this condition. Through a clinical questionnaire applied to twenty-eight individuals with TE, born between 1959 and 2010, their congenital anomalies were evaluated. Limb defects were the anomalies most frequently identified (96%), followed by eyes (25%) and ears (14%). Twenty-three of these individuals answered a questionnaire about their history and current health. All were adults, with ages ranging between 19 and 55 years. When compared the data obtained with prevalence rates in Brazilian population, without congenital anomalies, it was identified that these individuals present a high prevalence of chronic diseases (p=0.001), especially psychological disorders (p=0.011). A suggestion of early development of cardiovascular diseases was also identified in TE cases (p=0.009). Progressive deafness and dental loss in teenage years were also reported. New analysis must be performed in order to clarify if such conditions may have been caused or aggravated by thalidomide’s embryonary exposure. To evaluate variants of possible genetic susceptibility to TE, it was selected ten functional polymorphisms in genes that seem to have their expression altered after thalidomide’s exposure (according to experimental studies): three in NOS2 gene (rs2779249, rs3833912 and rs2297518), three in PTGS2 (rs689465, rs689466 and rs20417) and four in VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 and rs3025039). Such polymorphisms were genotyped through conventional PCR or real-time PCR in 38 individuals with TE and 136 Brazilian without congenital anomalies. It was not identified risk or protective alleles or genotypes to TE in the polymorphisms of NOS2, PTGS2 and VEGFA in the individuals evaluated. Additionally, three polymorphisms in NOS3 were also analyzed: two functional variants (rs2070744 and rs1799983) previously related with TE and the polymorphism rs61722009, of variable number of repeats (VNTR). The frequencies of the variant rs2070744 in the individuals with the embryopathy when compared to control group, without congenital anomalies, was statistically different (p=0.022). Besides, it was demonstrated an interaction between the SNP rs2070744 and the VNTR rs61722009 that corroborated the previous results and suggested that the individuals with TE have, in higher frequency, alleles that reduce the NOS3 expression through pre-transcriptional regulation mechanisms. This finding can be of great contribution to the studies of TE etiology. The analysis and obtained results of this study may complement the assays with animal models and thalidomide that are currently being evaluated, and clarify molecular aspects of the teratogenesis of this embryopathy.

SILVA, Marcos Antônio Martins da. Avaliação do efeito da talidomida sobre os danos intestinais e hepáticos induzidos pela indometacina em ratos wistar. 2011. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:49:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT). 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The animals were submitted to blood collection on the fifth day of treatment by puncturing the orbital plexus of the eye, after being anesthetized with ether. The blood was placed in tubes containing anticoagulant, EDTA, sodium citrate and 3.8% in tubes without anticoagulant. The parameters studied were: erythrogram, leukocyte count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen, platelet count, and culture of peritoneal lavage, measurement of MPO and evaluation of liver function (ALT, AST, FA, GGT and glucose). The results of the PT, APTT, antithrombin, platelet counts remained normal in the control group. In animals treated with indomethacin, we observed a significant increase (p <0.001) in fibrinogen levels (637.50 ± 13.19 mg / dL) and this increase reversed by treatment with thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, (381.80 ± 50.79 mg / dL, 389.30 ± 65.13 mg / dL, respectively). Animals that received indomethacin were positive in 100% of the cultures performed for enterobacteria, thus demonstrating the presence of bacteria in the gastrointestinal tract into the peritoneal cavity, probably due to a drug-induced intestinal perforation. The MPO activity in peritoneal fluid of rats given indomethacin (5.0 mg / kg, po, 5d) was significantly higher (1217 ± 341.4 U / mL) compared with the control group (3.33 ± 3, 33 U / mL). Treatment with thalidomide (100 or 200 mg / kg, vo, 5d) significantly reversed this effect (p <0.05), (375.8 ± 149.1 U / mL). As inhibition of 69.2%. The results showed that inflammatory intestinal injury in rats induced by indomethacin was partially reversed by treatment with thalidomide. In addition, the data showed a hepatoprotective effect of thalidomide against indomethacin, by its anti-inflammatory activity that might prevent the increase of fibrinogen and leukocyte recruitment in the liver environment. / O uso clínico de indometacina, embora eficaz na supressão da dor, febre e inflamação, é frequentemente associado a efeitos deletérios sobre o sistema gastrointestinal, hematológico e renal, que limitam o seu uso terapêutico. Este estudo analisou se a talidomida poderia reduzir a letalidade induzida pela indometacina e as alterações hematológicas e bioquímicas no sangue, os danos intestinais, além do efeito da talidomida sobre o epitélio intestinal e o aumento nos níveis de fibrinogênio plasmático induzido pela indometacina em ratos. Os ratos foram tratados com indometacina (5,0 mg/kg), talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, e ampicilina (200,0 mg/kg), via oral, num período de cinco dias. Os animais foram submetidos à coleta de sangue no quinto dia de tratamento, mediante a punção do plexo-orbital do olho. Os parâmetros estudados foram: eritrograma, contagem de leucócitos, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fibrinogênio, contagem de plaquetas, cultura do lavado peritoneal e dosagem de mieloperoxidase (MPO) nesse lavado, avaliação hepática (ALT, AST, FA, GGT) e glicose. Os resultados do TP, TTPA, antitrombina, contagem de plaquetas, mantiveram-se normais em relação ao grupo controle. Nos animais tratados com indometacina, observamos um aumento (p <0,001) nos níveis de fibrinogênio (637,50±13,19 mg/dL) sendo o mesmo revertido pelo tratamento com talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, (381,80 ± 50,79 mg/dL; 389,30± 65,13 mg/dL) respectivamente. Os animais que receberam indometacina apresentaram positividade em 100% das culturas realizadas para enterobactérias, demonstrando assim a presença de bactérias do trato gastrintestinal na cavidade peritoneal. A atividade da MPO no líquido peritoneal dos ratos que receberam indometacina (5,0 mg/kg, v.o, 5d) foi significativamente maior (1217 ± 341,4 U/mL) quando comparada com o grupo-controle (3,33 ± 3,33 U/mL). O tratamento com talidomida (100 e 200 mg / kg, v.o, 5d) reduziu significativamente (p <0,05) este aumento (375,8 ± 149,1 U/ mL), sendo a inibição de 69,2%. Os resultados demonstram que a lesão intestinal inflamatória induzida pela indometacina foi revertida parcialmente pelo tratamento com a talidomida. Além disso, os dados obtidos evidenciam o efeito hepatoprotetor da talidomida contra a indometacina, provavelmente por sua atividade antiinflamatória diminuindo ou minimizando o aumento do fibrinogênio e recrutamento leucocitário no ambiente hepático.

A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha Ocidental e comercializada em todo o mundo como um sedativo seguro, porém com o aumento da incidência de crianças nascidas com defeitos congênitos, em especial defeitos de redução de membros (DRM) no início dos anos de 1960 foi estabelecida sua teratogênese. Estima-se que 20-50% de todos os bebês expostos a talidomida nasceram afetados por sua embriopatia, somando cerca de 10 mil crianças ao redor do mundo. A maioria dos indivíduos com embriopatia talidomídica (TE) foi avaliada apenas ao nascimento e não se reconhece qual a história natural desta condição. Além disso, os mecanismos moleculares de sua teratogênese nunca foram totalmente elucidados. Pesquisas em animais experimentais sugerem que tal mecanismo pode estar associado à propriedade anti-angiogênica da talidomida. O objetivo desse trabalho foi realizar uma avaliação exploratória da saúde física e psicológica dos indivíduos com TE, a fim de fornecer um melhor entendimento da etiologia da embriopatia, uma vez que não é sabido se a talidomida pode causar efeitos tardios, tais como o agravamento ou antecipação de algumas doenças. Além disso, uma análise de polimorfismos funcionais de genes da via de angiogênese foi realizada nesses sujeitos buscando esclarecer mecanismos fisiopatológicos desta condição. Através de um questionário clínico aplicado a vinte e oito indivíduos com TE, nascidos entre 1959 e 2010, foram avaliadas as anomalias congênitas dos mesmos. Os defeitos de membros foram as anomalias mais frequentemente identificadas (96%), seguidas anomalias em olhos (25%) e orelhas (14%). Vinte e três desses indivíduos responderam a um questionário sobre seu histórico e saúde atual. Todos eram adultos, com idades entre 19 e 55 anos. Quando comparados os dados obtidos com taxas de prevalência da população brasileira, sem anomalias congênitas, identificou-se que esses indivíduos apresentam uma alta prevalência de doenças crônicas (p=0,001), em especial distúrbios psiquiátricos (p=0,011). Uma sugestão de desenvolvimento precoce de doenças cardiovasculares também foi identificada nos casos de TE (p=0,009). Surdez progressiva e perda dentária na adolescência também foram relatadas. Novas análises devem ser realizadas a fim de buscar esclarecer se tais condições podem ter sido causadas ou agravadas pela exposição embrionária a talidomida. Para a avaliação de variantes de possível susceptibilidade genética a TE, foram selecionados dez polimorfismos funcionais em genes que parecem ter sua expressão alterada após a exposição à talidomida (de acordo com estudos experimentais): três no gene NOS2 (rs2779249, rs3833912 e rs2297518), três em PTGS2 (rs689465, rs689466 e rs20417) e quatro em VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 e rs3025039). Tais polimorfismos foram genotipados através de PCR em tempo real e PCR convencional em 38 indivíduos com TE e 136 brasileiros sem anomalias congênitas. Não foram identificados alelos ou genótipos de proteção ou de risco para TE nos polimorfismos em NOS2, PTGS2 e VEGFA nos indivíduos avaliados. Adicionalmente, três polimorfismos em NOS3 também foram analisados: duas variantes funcionais (rs2070744 e rs1799983) já anteriormente relacionadas com a TE e o polimorfismo rs61722009, de variação de número de repetições (VNTR). A frequência da variante rs2070744 nos indivíduos com a embriopatia quando comparados ao grupo controle, sem anomalias congênitas, foi estatisticamente diferente (p=0,022). Além disso, foi demonstrada uma interação entre o SNP rs2070744 e o VNTR rs61722009 que corroborou os resultados anteriores e sugeriu que os indivíduos com TE possuem, em maior frequência, alelos que reduzem a expressão de NOS3 a partir de mecanismos de regulação pré-transcricional. Esse achado pode ser de grande contribuição para os estudos da etiologia da TE. As análises e resultados obtidos nesse estudo podem contribuir para complementação dos ensaios em modelos experimentais que vem sido realizados com a talidomida, e esclarecer aspectos moleculares da teratogênese dessa embriopatia. / Thalidomide was synthesized in 1954 in Western Germany and marketed around the world as a safe sedative, although with the increased incidence of children born with congenital anomalies, especially limb reduction defects (LRD) in the beginning of the 1960s, its teratogenesis was established. It is estimated that 20-50% of all babies exposed to thalidomide were born affected by its embryopathy, counting 10 thousand children around the world. The majority of individuals with thalidomide embryopathy (TE) were evaluated only at birth and the natural history of this condition is not known. Besided, the molecular mechanisms of its teratogenesis were never completely elucidated. Researches in animal models suggest that such mechanism may be associated to thalidomide’s antiangiogenic property. The objective of this study was to perform an exploratory evaluation of physical and psychological health in individuals with TE, in order to provide a better understanding of the embryopathy’s etiology, once it is not known if thalidomide may cause late effects, such as aggravation or anticipation of some diseases. Besides, an evaluation of functional polymorphisms in genes of angiogenesis pathway was performed in these subjects looking for a comprehension of phisiopathological mechanisms of this condition. Through a clinical questionnaire applied to twenty-eight individuals with TE, born between 1959 and 2010, their congenital anomalies were evaluated. Limb defects were the anomalies most frequently identified (96%), followed by eyes (25%) and ears (14%). Twenty-three of these individuals answered a questionnaire about their history and current health. All were adults, with ages ranging between 19 and 55 years. When compared the data obtained with prevalence rates in Brazilian population, without congenital anomalies, it was identified that these individuals present a high prevalence of chronic diseases (p=0.001), especially psychological disorders (p=0.011). A suggestion of early development of cardiovascular diseases was also identified in TE cases (p=0.009). Progressive deafness and dental loss in teenage years were also reported. New analysis must be performed in order to clarify if such conditions may have been caused or aggravated by thalidomide’s embryonary exposure. To evaluate variants of possible genetic susceptibility to TE, it was selected ten functional polymorphisms in genes that seem to have their expression altered after thalidomide’s exposure (according to experimental studies): three in NOS2 gene (rs2779249, rs3833912 and rs2297518), three in PTGS2 (rs689465, rs689466 and rs20417) and four in VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 and rs3025039). Such polymorphisms were genotyped through conventional PCR or real-time PCR in 38 individuals with TE and 136 Brazilian without congenital anomalies. It was not identified risk or protective alleles or genotypes to TE in the polymorphisms of NOS2, PTGS2 and VEGFA in the individuals evaluated. Additionally, three polymorphisms in NOS3 were also analyzed: two functional variants (rs2070744 and rs1799983) previously related with TE and the polymorphism rs61722009, of variable number of repeats (VNTR). The frequencies of the variant rs2070744 in the individuals with the embryopathy when compared to control group, without congenital anomalies, was statistically different (p=0.022). Besides, it was demonstrated an interaction between the SNP rs2070744 and the VNTR rs61722009 that corroborated the previous results and suggested that the individuals with TE have, in higher frequency, alleles that reduce the NOS3 expression through pre-transcriptional regulation mechanisms. This finding can be of great contribution to the studies of TE etiology. The analysis and obtained results of this study may complement the assays with animal models and thalidomide that are currently being evaluated, and clarify molecular aspects of the teratogenesis of this embryopathy.

A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha Ocidental e comercializada em todo o mundo como um sedativo seguro, porém com o aumento da incidência de crianças nascidas com defeitos congênitos, em especial defeitos de redução de membros (DRM) no início dos anos de 1960 foi estabelecida sua teratogênese. Estima-se que 20-50% de todos os bebês expostos a talidomida nasceram afetados por sua embriopatia, somando cerca de 10 mil crianças ao redor do mundo. A maioria dos indivíduos com embriopatia talidomídica (TE) foi avaliada apenas ao nascimento e não se reconhece qual a história natural desta condição. Além disso, os mecanismos moleculares de sua teratogênese nunca foram totalmente elucidados. Pesquisas em animais experimentais sugerem que tal mecanismo pode estar associado à propriedade anti-angiogênica da talidomida. O objetivo desse trabalho foi realizar uma avaliação exploratória da saúde física e psicológica dos indivíduos com TE, a fim de fornecer um melhor entendimento da etiologia da embriopatia, uma vez que não é sabido se a talidomida pode causar efeitos tardios, tais como o agravamento ou antecipação de algumas doenças. Além disso, uma análise de polimorfismos funcionais de genes da via de angiogênese foi realizada nesses sujeitos buscando esclarecer mecanismos fisiopatológicos desta condição. Através de um questionário clínico aplicado a vinte e oito indivíduos com TE, nascidos entre 1959 e 2010, foram avaliadas as anomalias congênitas dos mesmos. Os defeitos de membros foram as anomalias mais frequentemente identificadas (96%), seguidas anomalias em olhos (25%) e orelhas (14%). Vinte e três desses indivíduos responderam a um questionário sobre seu histórico e saúde atual. Todos eram adultos, com idades entre 19 e 55 anos. Quando comparados os dados obtidos com taxas de prevalência da população brasileira, sem anomalias congênitas, identificou-se que esses indivíduos apresentam uma alta prevalência de doenças crônicas (p=0,001), em especial distúrbios psiquiátricos (p=0,011). Uma sugestão de desenvolvimento precoce de doenças cardiovasculares também foi identificada nos casos de TE (p=0,009). Surdez progressiva e perda dentária na adolescência também foram relatadas. Novas análises devem ser realizadas a fim de buscar esclarecer se tais condições podem ter sido causadas ou agravadas pela exposição embrionária a talidomida. Para a avaliação de variantes de possível susceptibilidade genética a TE, foram selecionados dez polimorfismos funcionais em genes que parecem ter sua expressão alterada após a exposição à talidomida (de acordo com estudos experimentais): três no gene NOS2 (rs2779249, rs3833912 e rs2297518), três em PTGS2 (rs689465, rs689466 e rs20417) e quatro em VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 e rs3025039). Tais polimorfismos foram genotipados através de PCR em tempo real e PCR convencional em 38 indivíduos com TE e 136 brasileiros sem anomalias congênitas. Não foram identificados alelos ou genótipos de proteção ou de risco para TE nos polimorfismos em NOS2, PTGS2 e VEGFA nos indivíduos avaliados. Adicionalmente, três polimorfismos em NOS3 também foram analisados: duas variantes funcionais (rs2070744 e rs1799983) já anteriormente relacionadas com a TE e o polimorfismo rs61722009, de variação de número de repetições (VNTR). A frequência da variante rs2070744 nos indivíduos com a embriopatia quando comparados ao grupo controle, sem anomalias congênitas, foi estatisticamente diferente (p=0,022). Além disso, foi demonstrada uma interação entre o SNP rs2070744 e o VNTR rs61722009 que corroborou os resultados anteriores e sugeriu que os indivíduos com TE possuem, em maior frequência, alelos que reduzem a expressão de NOS3 a partir de mecanismos de regulação pré-transcricional. Esse achado pode ser de grande contribuição para os estudos da etiologia da TE. As análises e resultados obtidos nesse estudo podem contribuir para complementação dos ensaios em modelos experimentais que vem sido realizados com a talidomida, e esclarecer aspectos moleculares da teratogênese dessa embriopatia. / Thalidomide was synthesized in 1954 in Western Germany and marketed around the world as a safe sedative, although with the increased incidence of children born with congenital anomalies, especially limb reduction defects (LRD) in the beginning of the 1960s, its teratogenesis was established. It is estimated that 20-50% of all babies exposed to thalidomide were born affected by its embryopathy, counting 10 thousand children around the world. The majority of individuals with thalidomide embryopathy (TE) were evaluated only at birth and the natural history of this condition is not known. Besided, the molecular mechanisms of its teratogenesis were never completely elucidated. Researches in animal models suggest that such mechanism may be associated to thalidomide’s antiangiogenic property. The objective of this study was to perform an exploratory evaluation of physical and psychological health in individuals with TE, in order to provide a better understanding of the embryopathy’s etiology, once it is not known if thalidomide may cause late effects, such as aggravation or anticipation of some diseases. Besides, an evaluation of functional polymorphisms in genes of angiogenesis pathway was performed in these subjects looking for a comprehension of phisiopathological mechanisms of this condition. Through a clinical questionnaire applied to twenty-eight individuals with TE, born between 1959 and 2010, their congenital anomalies were evaluated. Limb defects were the anomalies most frequently identified (96%), followed by eyes (25%) and ears (14%). Twenty-three of these individuals answered a questionnaire about their history and current health. All were adults, with ages ranging between 19 and 55 years. When compared the data obtained with prevalence rates in Brazilian population, without congenital anomalies, it was identified that these individuals present a high prevalence of chronic diseases (p=0.001), especially psychological disorders (p=0.011). A suggestion of early development of cardiovascular diseases was also identified in TE cases (p=0.009). Progressive deafness and dental loss in teenage years were also reported. New analysis must be performed in order to clarify if such conditions may have been caused or aggravated by thalidomide’s embryonary exposure. To evaluate variants of possible genetic susceptibility to TE, it was selected ten functional polymorphisms in genes that seem to have their expression altered after thalidomide’s exposure (according to experimental studies): three in NOS2 gene (rs2779249, rs3833912 and rs2297518), three in PTGS2 (rs689465, rs689466 and rs20417) and four in VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 and rs3025039). Such polymorphisms were genotyped through conventional PCR or real-time PCR in 38 individuals with TE and 136 Brazilian without congenital anomalies. It was not identified risk or protective alleles or genotypes to TE in the polymorphisms of NOS2, PTGS2 and VEGFA in the individuals evaluated. Additionally, three polymorphisms in NOS3 were also analyzed: two functional variants (rs2070744 and rs1799983) previously related with TE and the polymorphism rs61722009, of variable number of repeats (VNTR). The frequencies of the variant rs2070744 in the individuals with the embryopathy when compared to control group, without congenital anomalies, was statistically different (p=0.022). Besides, it was demonstrated an interaction between the SNP rs2070744 and the VNTR rs61722009 that corroborated the previous results and suggested that the individuals with TE have, in higher frequency, alleles that reduce the NOS3 expression through pre-transcriptional regulation mechanisms. This finding can be of great contribution to the studies of TE etiology. The analysis and obtained results of this study may complement the assays with animal models and thalidomide that are currently being evaluated, and clarify molecular aspects of the teratogenesis of this embryopathy.

A talidomida é um fármaco que foi sintetizado pela primeira vez em 1954. Poucos anos após sua síntese já era amplamente utilizada para uma série de indicações. No início da década de 1960, a alta incidência de bebês nascidos com defeitos de redução de membros foi correlacionada com o uso de talidomida por mulheres grávidas. Em torno de 20-50% dos embriões expostos à talidomida foram afetados e desenvolveram as malformações características da embriopatia por talidomida (TE). Atualmente sabe-se que o background genético dos indivíduos tem um papel importante nessa suscetibilidade, entretanto, os fatores associados à maior suscetibilidade e aqueles relacionados a diferentes fenótipos dentro da TE não são totalmente conhecidos. Algumas síndromes genéticas têm fenótipos muito semelhantes aos visualizados na TE, sendo a TE considerada uma fenocópia destas síndromes. As principais são: Síndrome de Roberts, Síndrome de Duane de raio radial – também chamada Síndrome de Okihiro –, e Síndrome de Holt-Oram, causadas por mutações nos genes ESCO2, SALL4 e TBX5, respectivamente. A análise das bases moleculares e patogênese de síndromes genéticas de fenótipo similar a embriopatias causadas por fármacos (fenocópias) tem ajudado na compreensão de alguns mecanismos teratogênicos. O objetivo desse trabalho foi investigar a contribuição dos três genes acima citados na suscetibilidade à TE e seu papel nas diferentes anomalias congênitas e doenças observadas nos indivíduos afetados. Os éxons e regiões flanqueadoras (UTRs e cerca de 50 pb dos íntrons adjacentes) desses três genes foram sequenciados em 29 indivíduos afetados pela TE e as variantes encontradas foram avaliadas através de preditores funcionais in silico. Quarenta e uma variantes foram identificadas, 11 (27%) no gene ESCO2, 14 (34%) no gene SALL4 e 16 (39%) no gene TBX5. Inserções e deleções estavam presentes apenas no gene ESCO2. Duas das variantes identificadas, uma em ESCO2 e uma em TBX5, não estavam descritas previamente em bancos de dados genômicos. Doze (29%) eram variantes genéticas raras (<0,01). As frequências alélicas e genotípicas das variantes foram determinadas na nossa amostra e comparadas com dados da população européia do Projeto 1000 Genomas. Não foram identificados alelos ou genótipos que conferissem risco ou proteção para a TE. As frequências foram significativamente diferentes entre os dois grupos apenas para uma variante 3'UTR (rs62498042) do gene ESCO2 (p<0,001), entretanto, não há relatos na literatura do papel funcional dessa variante ou de sua associação com aumento da susceptibilidade para alguma doença. A análise in silico que realizamos sugeriu possível alteração de splicing devido à presença dessa variante. Algumas variantes aqui identificadas foram previamente avaliadas em doenças cardiovasculares e malformações cardíacas. Nós comparamos a frequência dessas variantes em indivíduos com TE que apresentavam alguma anomalia cardíaca ou doença cardiovascular e aqueles que não apresentavam tais condições; entretanto, não houve associação entre a presença das variantes e risco aumentado para alguma anomalia cardíaca ou doença cardiovascular. Análises in silico foram realizadas a fim de avaliar o potencial de todas as variantes encontradas para alterações funcionais nas proteínas, alterações no splicing e em sítios de ligação de fatores de transcrição e miRNAs. Muitas variantes foram consideradas como tendo tal potencial, especialmente de afetar o splicing, entretanto, não foi possível estabelecer o papel dessas variantes no decaimento do mRNA desses genes, na formação de isoformas alternativas ou ainda na diminuição da expressão dos genes. Alguns resultados devem ser melhor explorados através de ensaios funcionais para determinar o papel das variantes na atividade das proteínas, no mecanismo molecular de desenvolvimento de anomalias congênitas e na teratogênese da talidomida. / Thalidomide is a drug that was first synthesized in 1954. Following its release on to the market, thalidomide was already widely used for a diverse number of indications. The high incidence of babies being born with limb reduction defects in early 1960s was related with the use of thalidomide by pregnant women. Around 20-50% of the embryos exposed to thalidomide were affected and developed the characteristic malformations of thalidomide embryopathy (TE). Currently is known that the genetic background of the individuals plays an important role in this susceptibility; however, the factors associated with higher susceptibility and those related to different phenotypes are not fully known. Some phenotypes observed in TE are very similar to characteristics seen in some genetic syndromes. Because of that, TE is considered a phenocopy of these syndromes. The main syndromes that TE is phenocopy are: Roberts Syndrome, Duane Radial Ray Syndrome (also known as Okihiro Syndrome) and Holt-Oram Syndrome, caused by mutations in ESCO2, SALL4 and TBX5 genes, respectively. The analysis of the molecular bases of syndromes of similar phenotype to embryopathy cause by drugs (phenocopies) has helped in the understanding of teratogenic mechanisms. The aim of this study was to investigate the contribution of these three genes in TE susceptibility and theirs role in different congenital anomalies and diseases seen in affected individuals. The exons and flanking regions (UTRs and 50pb of adjacents introns) of these genes were sequenced by next generation sequencing in 29 individuals affected by TE and the variants found were evaluated through bioinformatic tools in silico. Forty-one variants were identified, 11 (27%) in ESCO2, 14 (34%) in SALL4 and 16 (39%) in TBX5. Insertions and deletions were present only in ESCO2 gene. Two of the identified variants, one in ESCO2 and on in TBX5, were not previously described in genomic databases. Twelve variants (29%) were rare (<0.01). The allelic and genotypic frequencies of our sample were determined and compared with data from the European population of 1000 Genomes Project. No allele or genotype was related to risk or protection for TE. The frequencies were significantly different between the two groups for only one 3'UTR variant (rs62498042) found in ESCO2 gene (p <0.001). However, there are no reports on literature of the functional role of this variant or its association with increased susceptibility to some disease. In silico analyses here performed suggested splicing changes due this variant presence. Some variants here identified have been previously evaluated in cardiovascular diseases and cardiac malformations. We compared the frequency of these variants in individuals with TE that presented some cardiac anomaly or cardiovascular disease and those that did not present such conditions; however, there was no association between these variants and increased risk for these conditions. In silico analyses were performed in order to evaluate the potential of the variants for functional alterations in proteins, changes in splicing sites, transcription factors binding sites and miRNA interaction sites. Many variants were considered to have such potential, especially of splicing changes; however, it was not possible to establish the role of the variants in decay of these genes mRNA, or in alternative isoforms formation or in the decrease of these genes expression. Some variants should be further investigated. Functional analyses would be useful to investigate the role of the variants in the proteins activities, in the molecular mechanism of congenital anomalies development and in thalidomide teratogenesis.

Resumo não disponível.

RIBEIRO, João Crispim Moraes Lima. Avaliação do efeito do LASSBio-596, um análago da talidomida, na angiogênese inflamatória em córnea de coelho. 2011. 72 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:31:57Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) Previous issue date: 2011 / There is exacerbation of the angiogenic process in various diseases, especially in corneal neovascularization. For the treatment of these diseases, several drugs were studied with antiangiogenic properties. The aim of this study was to evaluate the effect of LASSBio-596, structurally designed as a hybrid of thalidomide, sildenafil and arilsulfonamide, on inflammatory corneal angiogenesis. Eighteen rabbits were submitted to an alkaline cauterization in the right cornea. The animals were randomly allocated in three groups: vehicle, dexamethasone, and LASSBio-596 group. Drugs were administrated by eye drops three times per day for 21 days. Evaluations were performed on days 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 21 post-cauterization. At these time points, digital images of the cornea were captured in a standard fashion. Angiogenic response was measured using software that was developed specifically for this purpose. It calculated the following parameters: neovascularization area (NA), total vascular length (TVL), and blood vessel number (BVN). It was observed that dexamethasone significantly decreased NA, TVL, and BVN during all assessments. From NA it was calculated the angiogenesis rate (AR) in each group. Therefore, dexamethasone completely inhibited the inflammatory corneal angiogenesis with angiogenesis rate (AR) of -0.001 ± 0.006 mm2/day, which was significantly lower (p < 0.001) than that observed after treatment with vehicle (0.078 ± 0.024 mm2/dia) and LASSBio-596 (0.054 ± 0.012 mm2/dia). Although LASSBio-596 reduced angiogenesis in relation to vehicle, according to NA, TVL and BVN values, this difference was not statistically significant. However, it was found that the AR as measured in the LASSBio-596 group was significantly lower (p < 0.05) than that seen in control animals, indicating a potential antiangiogenic effect. We conclude that topical application of LASSBio-596 at 1.0% has a partial inhibitory effect on inflammatory corneal angiogenesis in rabbits. / Observa-se exacerbação do processo angiogênico em diversas doenças, entre elas pode ser citada a neovascularização de córnea. Para o tratamento dessas doenças, são estudados diversos fármacos com propriedades antiangiogênicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do fármaco LASSBIO-596, estruturalmente designado como um híbrido da talidomida, sildenafil e arilsulfonamida, na angiogênese corneana inflamatória. Dezoito coelhos foram submetidos a uma cauterização alcalina pontual na região superior da córnea direita. Os animais foram randomicamente alocados em três grupos: veículo, dexametasona 4,0% e LASSBio-596 1,0%. Os tratamentos foram administrados em forma de colírio três vezes por dia durante 21 dias. Avaliações foram realizadas nos dias 3, 6, 9, 12, 15, 18 e 21 pós-cauterização. Nesses momentos, imagens digitalizadas da córnea foram capturadas de uma forma padronizada. A resposta angiogênica foi mensurada utilizando-se um software que foi desenvolvido especificamente para esta finalidade. Foram calculados os seguintes parâmetros: área de neovascularização (AN), comprimento vascular total (CT) e número de vasos sanguíneos (NV). A partir da AN, calculou-se a taxa de angiogênese (TA) em cada grupo estudado. Observou-se que a dexametasona diminuiu significativamente AN, CT e NV durante todas as avaliações. Portanto, a dexametasona inibiu completamente a angiogênese inflamatória da córnea com uma TA de -0,001 ± 0,006 mm2/dia, que foi significativamente menor (p < 0,001) do que a observada após o tratamento com o veículo (0,078 ± 0,024 mm2/dia) e LASSBio-596 (0,054 ± 0,012 mm2/dia). Apesar de o LASSBio-596 ter reduzido o processo de angiogênese em relação ao veículo, conforme AN, CT e NV, essa diferença não foi estatisticamente significante. No entanto, verificou-se que a TA medida no grupo LASSBio-596 foi significativamente menor (p < 0,05) do que a observada nos animais controle, indicando um potencial efeito antiangiogênico. Concluímos que a aplicação tópica de LASSBio-596 a 1,0% tem um efeito inibitório parcial sobre a angiogênese corneana inflamatória em coelhos.

PONTES, Maria Araci de Andrade. Prescrição e utilização da talidomida em área urbana no Nordeste do Brasil. 2007. 110 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-02T16:06:18Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5) Previous issue date: 2007 / In result of new knowledge on its mechanism of action and pharmacological properties, thalidomide has been used for a number each bigger of professionals, for most diverse clinical conditions. Because of its high teratogenical potential, its safe and rational use requires an accompaniment for rigorous program of pharmacovigilance. The objective of this study was to evaluate the therapeutical prescription and the use of thalidomide in north-eastern urban area of Brazil. The data were gotten from the prescription archives of a Center of Reference for Leprosy of the Health Department and information gotten through the application of half-structuralized questionnaires the 94 users and 20 medical prescritores of thalidomide, during the period of January 2005 to July 2006. The majority of the users (70%) were men, with age between 41 and 65 years (40.7%), the main indication was the Erythema Nodosum Leprosum (70%), and 29.4% of prescriptions were prescribed for dermatologists. Between the interviewed women, more than the half were in fertile age, 85% use contraceptive method, it being the tubal ligation in 47%. Teratogenicity risk is alerted to the patient by 85% of the prescritores. The medicine was considered efficient for 70.9% of the interviewed users and the sleepiness was related as adverse effect for 80% of them. It is concluded that thalidomide is used mainly for the official indications of the Health Department, however is evident the magnifying of its clinical use for numerous conditions off label, with considerable effectiveness and light or moderate adverse effects. Although the prescritores were worried about the contraception during the treatment, when thalidomide is used in women with pregnancy risk; the determination of the ANVISA about prescription and use of thalidomide has not being adequately followed, observing that the users are inadequately informed about the adverse effect of the medicine. It’s urgent the necessity of the regulation of Law 10,651, inside of the new reality of use of thalidomide, in order to its rational and controlled clinical use. / Em decorrência de novos conhecimentos sobre seu mecanismo de ação e propriedades farmacológicas, a talidomida tem sido utilizada por um número cada vez maior de profissionais, para condições clínicas as mais diversas. Devido ao alto potencial teratogênico, seu uso seguro e racional requer um acompanhamento por rigoroso programa de Farmacovigilância. Este estudo teve como objetivo avaliar o percurso terapêutico da prescrição à utilização da talidomida em área urbana no Nordeste do Brasil. Foram utilizados dados dos arquivos de receitas de um Centro de Referencia para Hanseníase do Ministério da Saúde e informações obtidas através da aplicação de questionários semi-estruturados a 94 usuários e 20 médicos prescritores de talidomida, no período de 1º de janeiro de 2005 a 31 de julho de 2006. A maioria dos usuários (70%) era do sexo masculino, com idade entre 41 e 65 anos (40,7%) e a principal indicação foi o Eritema Nodoso Hansênico (70%), sendo 29,4% das receitas prescritas por dermatologistas. Entre as mulheres entrevistadas, mais da metade estava em idade fértil, 85% utilizam método contraceptivo, sendo a laqueadura tubária em 47%. O risco de teratogenicidade é alertado ao paciente por 85% dos prescritores. O medicamento foi considerado eficaz para 70,9% dos usuários entrevistados e a sonolência foi referida como efeito adverso para 80% deles. Conclui-se que a talidomida é utilizada principalmente para as indicações oficiais do Ministério da Saúde, entretanto é evidente a ampliação do seu uso clínico para numerosas condições off label, com eficácia considerável e efeitos adversos leves a moderados. Apesar dos prescritores preocuparem-se com a anticoncepção durante e após o tratamento, quando a talidomida é utilizada em mulheres com risco de gravidez; as determinações da ANVISA quanto à prescrição e ao uso da talidomida não vêm sendo adequadamente seguidas, observando-se que os usuários são pouco informados quanto aos efeitos adversos do medicamento, tornando premente a necessidade da regulamentação da Lei 10.651, dentro da nova realidade de utilização da talidomida, tornando seu uso clínico racional e controlado.

VALE, Mariana Lima. Avaliação da atividade antinociceptiva da talidomida, pentoxifilina e clorpromazina em modelos experimentais. 2003. 196 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2003. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-04T16:00:26Z No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-05T11:31:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-05T11:31:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5) Previous issue date: 2003 / The release of cyclo-oxygenase products and sympathomimetic amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of pro-inflammatory and nociceptive cytokines by resident cells. Recently drugs such as thalidomide (TALD), pentoxifylline (PTX) and chlorpromazine (CLP), despite of other effects, have been associated with immunomodulatory activity in clinical practice mainly for their modulatory properties upon cytokine production. Since those drugs are able to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of TALD, PTX and CLP, to modulate inflammatory pain. TALD (5 – 45mg/kg), PTX (0.5 – 45mg/kg) or CLP (0.1 – 1mg/kgl) was given 30 min before either acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) or iloprost (ILO) administration in the writhing model. TALD, PTX or CLP, at the same doses were injected, i.p., 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the zymosan-induced rat knee joint incapacitation test (JI). Those drugs were also tested upon hyperalgesic effect of carrageenin (Cg), bradykinin (Bk), tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -1 and prostaglandin E2 (PGE2) on mechanical hyperalgesia test (HYP). Doses of those drugs that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. Cytokines levels (TNF, IL-1, IL-10 and IL-4) were determined in the supernatant of a macrophage culture, which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the drugs under test and in the supernatant of articular fluid of rats pre-treated with the drugs and stimulated with Zym (TNF, IL-1 beta, IL-10, IL-6 and CINC-1). Our results showed that TALD, PTX and CLP inhibited the writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 60.3, 89.8 e 89%, and up to 85.6, 82.9 and 63.7% respectively (p<0.001), but not the nociceptive response to ILO. Similar results were observed in the JI induced by Zym: 75, 89 e 99% of inhibition, respectively (p<0.01). TALD inhibited hyperalgesic effect of Cg (78.6%) and Bk (82.4%), but not the hyperalgesic effect of TNF or PGE2. PTX inhibited Cg, TNF or Bk-induced HYP in 73.3, 55.2 and 45.6% of inhibition respectively, but not IL-1 or PGE2 hyperalgesic activity. CLP inhibited a hyperalgesic effect of all stimuli in different levels (68.16, 58.5, 42, 38.8 and 21.1% of inhibition for Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2, respectively). The antinociceptive activity of TALD, PTX and CLP seems to be peripheral, since these drugs presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of these drugs in the Zym-induced writhing in mice. The antinociceptive activities seems to be dependent of the release inhibition of pro-nociceptive cytokines by resident cells since TALD, PTX and CLP inhibited the release of TNF (100, 85 e 54.4%, respectively - p<0.005) and of IL-1 (97%, PTX effect - p<0,01) by mice peritoneal resident cells as well as the production of both TNF (77 e 87.5% by TALD and PTX respectively) and IL-1 (47 e 32.6% by PTX and CLP, respectively) in the articular cavity of ZYM stimulates rats. / Já está estabelecido que a liberação de produtos da ciclooxigenase e aminas simpatomiméticas, medidores finais da hiperalgesia inflamatória é precedido pela geração de uma cascata de citocinas pró-inflamatórias e nociceptivas. Dados anteriores demonstraram que a ativação desta cascata de citocinas é dependente também da presença de células residentes como macrófagos e mastócitos no local da injúria. Talidomida (TALD), pentoxifilina (PTX) e clorpromazina (CLP) são drogas que dentre outras funções são descritas como imunomoduladoras por modularem a produção de algumas citocinas e vem chamando atenção pelas suas propriedades antiinflamatórias na prática clínica e em modelos experimentais. Com base nesses achados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possível atividade antinociceptiva de TALD, PTX e CLP correlacionando à essa atividade imunomodulatória. Para tanto injetou-se por via i.p. talidomida (TALD; 5-45 mg;kg), pentoxifilina (PTX; 0.5 – 45 mgkg) ou clorpromazina (CLP; 0.1 – 1 mgkg) 30 min antes da administração de ácido acético (AAc), zymosan (Zym) ou iloprost (ILO) para o teste de contorções abdominais em camundongos (CA), ou 30 min antes do Zym intrarticular no teste da incapacitação articular (IA) em joelho de rato (teste de nocicepção articular). TALD, PTX e CLP também foram testadas em diferentes doses por via sistêmica (i.p.) ou local (intraplantar) no teste da hiperalgesia (HYP) mecânica induzida por carragenina (Cg), bradicinina (Bk), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) ou prostaglandina E2 (PGE2) e no teste da placa quente (PQ). TALD, PTX ou CLP também foi injetada em camundongos 30 min antes do zymosan e após 15 min foi feita a coleta do fluido peritoneal contendo células residentes onde o mesmo foi posto bem cultura para avaliar a produção de citocinas por essas células. O fluido articular de ratos tratados com TALD, PTX ou CLP e estimulados com Zym intrarticular também foi analisado no mesmo sentido. Nossos resultados demonstram que TALD, PTX e CLP são antinociceptivas tanto no modelo de CA induzidas por zymosan (85.6, 82.9 e 63.7% de inibição, respectivamente, p<0.001) ou AAc (60.3, 89.8 e 89% de inibição, efeito máximo respectivamente, p<0.001), como também a IA induzida por Zym (75, 89 e 99% de inibição, respectivamente, p<0.001), mas não nas CA induzidas por ILO . TALD foi capaz de inibir o efeito hiperalgésico da Cg (78.6%) e Bk (82.4%), mas não o de TNF e PGE2. PTX inibiu a HYP induzida por Cg (73.3%), Bk (55.2%), TNF (45.6%), mas não a por IL-1 ou PGE2. CLP inibiu a HYP induzida por todos os estímulos, mas em graus diferentes (68.16, 58.5, 42, 38.8 e 21.1%de inibição respectivamente para Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2). Estes efeitos antinociceptivos parecem ser de domínio periférico visto que as drogas não modificaram o tempo de reação na PQ e não dependem da liberação de opióides endógenos, pois naloxona não reverteu a atividade antinociceptiva das drogas. Contudo a atividade antinociceptiva parece depender da inibição da liberação de citocinas pró-nociceptivas por células residentes visto que TALD, PTX e CLP inibiram a liberação de TNF (100, 85 e 54.4% de inibição respectivamente p< 0.001) e IL-1 (97% de inibição para PTX) por células peritoneais residentes de camundongos como também a produção de TNF (77 e 87.5%de inibição respectivamente para TALD e PTX) e IL-1 (47 e 32.6% de inibição respectivamente para PTX e CLP) na cavidade articular de ratos estimulados com Zym.