Le potassium (K+) est impliqué dans la régulation de l’excitabilité cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, la viabilité cellulaire, la neuroprotection et le maintien des fonctions microgliales et oligodendrocytaires. Le dysfonctionnement des canaux potassiques, décrit dans plusieurs maladies neurodégénératives comme la Maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, pourrait être une potentiel cible thérapeutique. Les mécanismes toxiques sous-jacents de ces pathologies neurodégénératives impliquent des oxystérols, dérivés oxydés du cholestérol, et des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal. Le 7-cétocholestérol (7KC), le 24S-hydroxycholestérol (24S-OHC) et l'acide tétracosanoïque (C24: 0), souvent trouvés à des taux élevés au niveau du cerveau et dans le plasma de patients atteints de maladies neurodégénératives (MA, maladie de Nieman-Pick, SEP, maladie de Parkinson, maladie de Huntington et X-ALD conduisent une rupture de l’équilibre Redox qui aboutirait à la neurodégénérescence. Dans ce contexte, il est intéressant de déterminer l’éventuelle connexion entre environnement lipidique et homéostasie potassique. L’étude in vitro a été réalisée sur des olygodendrocytes murins 158N et les cellules microgliale BV-2. Nous avons montré que la lipotoxicité du 7KC, 24S-OHC et C24:0 implique une rétention du K+ faisant intervenir les canaux potassium voltage dépendant (Kv). Ces résultats ont montré que l'inhibition des canaux Kv conduisant à une augmentation la [K+]i contribue à la cytotoxicité du 7KC, 24S-OHC et C24:0. Nous nous sommes focalisés sur le canal Kv3.1b. La retention du K+ induite par les oxystérols (7KC et 24S-OHC) serait sous le contrôle de Kv3.1b. L’étude clinique réalisée sur du plasma de MA a révélé une corrélation négative entre le taux d’acide docosahexaénoïque (DHA) et la concentration de K+. Chez les souris transgéniques J20, modèle de la MA, l’étude de la topographie d’expression de Kv3.1b et d’Abcd3, au niveau de l’hippocampe et du cortex, a montré une baisse de l’expression de ces deux marqueurs. Dans leur ensemble, les résultats obtenus ont établi des relations entre lipotoxicité, métabolisme peroxysomal et altération de l’homéostasie potassique dans la neurodégénérescence et suggèrent une possible modulation de l’expression et de l’activité de kv3.1b dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. / Potassium (K+) is involved in the regulation of cellular excitability, cell cycle regulation, cell viability, neuroprotection and maintenance of microglial and oligodendrocytic functions. Potassium dysfunction, described in several neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease (AD), multiple sclerosis (MS), Parkinson's disease and Huntington's disease, may be a potential therapeutic target. The underlying toxic mechanisms of these neurodegenerative pathologies involve oxysterols, which are oxidized cholesterol derivatives, and fatty acids including those associated with peroxisomal metabolism. 7-ketocholesterol (7KC), 24S-hydroxycholesterol (24S-OHC) and tetracosanoic acid (C24:0), often found at increased levels in the brain and plasma of patients with neurodegenerative diseases (Nieman-Pick disease, MS, Parkinson's disease, Huntington's disease and X-ALD) lead to a breakdown of the redox equilibrium leading to neurodegeneration. In this context, it is interesting to determine the possible connection between the lipid environment and potassium homeostasis The in vitro study was carried out on 158N murine oligodendrocytes and microglial BV-2 cells. We have shown that the lipotoxicity of 7KC, 24S-OHC and C24:0 implies retention of K+ involving the voltage dependent potassium channels (Kv). These results have shown that inhibition of Kv channels lead to an increase in [K +] i contributing to the cytotoxicity of 7KC, 24S-OHC and C24:0. The retention of K+ induced by oxysterols (7KC and 24S-OHC) would be under the control of Kv3.1b. A clinical study, on plasma of patients with Alzheimer’s disease, revealed a negative correlation between docosahexaenoic acid (DHA) and K+ concentration. In the J20 mice, a transgenic model of Alzheimer’s disease, the expression of Kv3.1b and Abcd3 was decreased in the hippocampus and cortex. Overall, the results obtained established relationships between lipotoxicity, peroxisomal metabolism and potassium homeostasis in neurodegeneration and suggest a possible modulation of the expression and activity of kv3.1b in the pathophysiology of neurodegenerative diseases. So, modulation of Kv3.1 could constitute a new therapeuthic approach against some neurodegenerative diseases.

Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d’Alzheimer (MA), l’accumulation de C22:0 et d’acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d’acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l’implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l’équilibre RedOx (surproduction d’espèces radicalaires de l’oxygène, modification de l’activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d’actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l’amyloïdogenèse et la tauopathie. L’amyloïde béta favorise aussi l’accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l’expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d’acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu’elles pourraient constituer un bon modèle pour l’étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L’étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA / In the brain and in the plasma of patients with Alzheimer’s disease (AD), marked accumulation of C22:0 and of very long chain fatty acids (C24:0 ; C26:0) have been reported. Important decreases of docosahexaenoic acid (DHA; C22:6 n-3) have also been described as well as quantitative and qualitative modifications of plasmalogens. Altogether, these lipid modifications suggest an implication of peroxisomal metabolism disorders in the physiopathology of AD. Therefore, the biological activities of C22:0, C24:0 and C26:0 have been studied on human neuronal cells SK-N-BE. On these cells, the lipotoxicity of fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) leads to various cellular modifications: topographical, morphological and functional changes at the mitochondrial level, rupture of RedOx equilibrium (overproduction of reactive oxygen species, modification of the activity of enzymes involved in anti-oxidant defenses: catalase, SOD, GPx), lipid peroxidation, cytoskeleton disorganization (actin microfilaments, tubulin, neurofilaments). These fatty acids also favor amyloidogenesis and tauopathy. At elevated concentrations, these fatty acids trigger a non apoptotic mode of cell death. Moreover, data obtained by immunohistochemistry with antibodies raised against peroxisomal components (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 and catalase) on histological tissue sections of the brain of transgenic mice APP PS1 ΔE9 as well as lipidomic analysis performed on the blood and the brain of these mice suggest that they could constitute interesting model to study the relationships between AD and peroxisomal metabolism. The clinical study performed on the plasma and on the erythrocytes of patients with dementia (AD, vascular dementia, other dementia) revealed an important accumulation of C22:0, C24:0 and C26:0. Hexacosanoic acid (C26:0) might constitute an excellent biomarker of AD. The fatty acid C18:0 and (n-6) fatty acids have also been found at increased concentrations. A strong oxidative stress has also been revealed. Altogether, our data support that the fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) as well as the fatty acid metabolism depending on the peroxisome might contribute to neurodegeneration leading to various types of dementia including AD